占 華 ，王慧華 ，潘惠玉

(1.桐鄉(xiāng)市第四人民醫(yī)院 全科門診，浙江 嘉興 314500；2.桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 嘉興 314500；3.桐鄉(xiāng)市婦幼保健院 婦產(chǎn)科，浙江 嘉興 314500)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一種妊娠中晚期易發(fā)的妊娠并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為膽酸異常升高及皮膚瘙癢。ICP患者母體在終止妊娠后，臨床病癥會隨之消失，且相關(guān)血清指標也會恢復(fù)正常，但會增加早產(chǎn)、胎兒窘迫、圍產(chǎn)兒死亡、死胎等不良圍產(chǎn)結(jié)局概率。目前為止，尚未有針對ICP高危診斷的特異性較高的檢測指標。有研究表明血清甘膽酸(glycocholic acid hydrate，CG)水平與胎兒并發(fā)癥發(fā)生率呈正相關(guān)，可以用于ICP診斷。孕期促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)會導(dǎo)致機體免疫調(diào)節(jié)失衡引發(fā)ICP，因此也可用于ICP的檢測。本研究觀察ICP孕婦CG、TSH水平的變化，并探討CG、TSH在ICP中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取桐鄉(xiāng)市第四人民醫(yī)院2017年8月—2018年7月就診的ICP孕婦257例，均符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》中ICP診斷標準，單胎妊娠。排除標準：①妊娠前有肝膽病史；②合并有前置胎盤、子癇前期及羊水過少情況；③妊娠前合并全身急、慢性?。虎苋焉锴昂喜乐刈陨砻庖呷毕莶?。將257例ICP患者設(shè)為ICP組，并選取同期進行產(chǎn)檢的健康孕婦60例作為對照組。ICP組孕婦年齡19～42歲，平均(27.59±6.48)歲；孕周19～36周，平均(27.39±7.62)周，其中輕度ICP(10 μmol/L ≤ TBA < 40 μmol/L，且僅發(fā)生皮膚瘙癢)149例，重度ICP(TBA≥40 μmol/L，除皮膚瘙癢外還有其他癥狀)108例。對照組孕婦年齡19～41歲，平均(28.19±8.68)歲；孕周18～36周，平均(27.52±7.21)周。兩組孕婦的年齡、孕周等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 實驗室檢測 對照組孕婦于產(chǎn)檢當(dāng)日清晨采集空腹靜脈血3 mL于分離膠促凝管中，3 000 r/min離心5 min后留取1 mL上清液，保存于4 ℃條件下，12 h內(nèi)完成各項指標檢測。ICP組孕婦均于住院次日清晨采集空腹靜脈血3 mL，處理方法同對照組。

血清CG含量采用膠乳增強免疫比濁法檢測，通過血清CG與CG抗體膠乳顆粒特異性反應(yīng)，結(jié)合成抗原抗體復(fù)合物，形成一定的濁度，改變了反應(yīng)液的透光性能。在抗體足量時，濁度的高低與血清CG含量成正比，通過測定濁度，與CG標準曲線比較，即能得出血清中準確的CG含量。

采用日立7600全自動生化分析儀檢測ALT、AST、TBA水平，TBA含量采用第4代酶循環(huán)法測量；羅氏601全自動化學(xué)發(fā)光分析儀檢測TSH水平。所有指標的測量均使用儀器配套試劑，由專業(yè)熟練的檢驗科醫(yī)師嚴格按照說明書操作步驟進行。

1.3 觀察指標 比較各組孕婦血清中CG、TBA、ALT、AST、TSH水平的差異，記錄各組孕婦的圍產(chǎn)兒結(jié)局情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本檢驗；計數(shù)資料以例或百分比表示，比較采用檢驗；應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線評價血清CG、TSH水平診斷ICP的效能，并計算出Cut off值。<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ICP組和健康對照組孕婦血清指標水平比較 檢測結(jié)果顯示，ICP組CG、TBA、ALT、AST、TSH水平均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05)。見表1。

2.2 不同ICP程度孕婦血清指標水平比較 比較不同ICP程度孕婦血清指標水平，結(jié)果顯示，重度ICP組CG、TBA、ALT、AST、TSH水平均高于輕度ICP組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05)。見表2。

2.3 各組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生情況 ICP孕婦均有早產(chǎn)、胎兒窘迫、圍產(chǎn)兒死亡、死胎情況，對照組中無圍產(chǎn)兒死亡及死胎情況，各組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生情況見表3。

表1 ICP組和健康對照組孕婦血清指標水平比較Table 1 Comparison on levels of serum indexes between ICP group and healthy control

表2 不同ICP程度孕婦血清指標水平比較Table 2 Comparison on levels of serum indexes among pregnant women with different severity of

表3 對照組及不同程度ICP組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生情況比較[n(%)]Table 3 Comparison of adverse outcomes in perinatal infants among control group and different ICP groups[n(%)]

2.4 血清CG、TSH診斷重度ICP的效能分析 ROC分析結(jié)果顯示，CG診斷重度ICP的AUC=0.904，95%CI為0.851～0.929，Cut off值為14.69 mg/L，TSH診斷重度ICP的AUC=0.837，95%CI為0.783～0.890，Cut off值為5.61 mIU/L，CG的AUC高于TSH，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05)。見圖1。

圖1 血清CG、TSH診斷重度ICP的ROC曲線Figure 1 ROC curves of serum CG and TSH in the diagnosis of severe ICP

3 討論

ICP發(fā)病的具體機制尚不明確，肝細胞受損是ICP發(fā)生的重要因素之一。當(dāng)孕婦肝細胞受損時，會引起膽汁酸(BA)代謝障礙，導(dǎo)致TBA水平及CG水平顯著升高。CG是妊娠晚期最主要的一種膽汁成分，由于妊娠期胎盤會合成大量雌、孕激素，肝臟代謝負荷加重，引起肝細胞膜、膽管膜的脂質(zhì)成分發(fā)生顯著變化，再加上肝小葉中央?yún)^(qū)周圍毛細血管內(nèi)膽汁淤積，導(dǎo)致CG代謝紊亂，孕婦發(fā)生ICP，而高水平的CG對母嬰結(jié)局影響非常大。CG是目前公認的診斷及評價ICP最為敏感的指標之一，但由于目前檢測方法缺乏標準致其臨床價值受限，加上干擾因素多、特異性欠佳等因素，故目前國內(nèi)外相關(guān)指南中未將其列入檢測方法并細化判斷標準。與傳統(tǒng)的放射免疫法相比，膠乳增強免疫比濁法檢測的CG結(jié)果穩(wěn)定，準確性高，線性范圍廣，并且對大多數(shù)儀器適用，有利于急診檢測。因此，本研究利用膠乳增強免疫比濁法測量ICP孕婦的CG水平。

TBA作為肝臟分解膽固醇后的產(chǎn)物，絕大部分的BA會經(jīng)過腸壁吸收重返肝臟再利用，從而形成BA的腸肝循環(huán)，雖然有研究指出TBA可作為診斷和檢測ICP的指標，但是也有研究表明TBA用于檢測ICP缺乏循證證據(jù)。孕早期母體甲狀腺激素會進入羊水及卵黃囊液中，從而導(dǎo)致母體甲狀腺素需求升高，但母體合成及分泌不足，會導(dǎo)致TSH水平升高，因此TSH也可以作為一種ICP的輔助檢測指標。

本研究結(jié)果中，ICP孕婦血清中CG、TBA、ALT、AST、TSH水平均高于健康孕婦，可能是因為ICP孕婦肝功能存在不同程度的損傷，ALT及AST等肝功能指標升高，同時膽汁排泄受到了阻礙從而在外周血循環(huán)中堆積，進而引起CG、TBA水平升高，同時甲狀腺素的合成及分泌不足，會促使機體TSH的分泌升高，以加強甲狀腺功能，促進甲狀腺素分泌。同時本研究還發(fā)現(xiàn)CG、TBA、ALT、AST、TSH水平隨著ICP嚴重程度加深而升高，與黃中志的研究結(jié)果一致，表明CG、TBA、ALT、AST、TSH水平與ICP病情嚴重程度關(guān)系密切。

ICP母體預(yù)后良好，主要危害圍產(chǎn)兒。有研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦發(fā)生早產(chǎn)的概率為19.0%～60.0%，發(fā)生胎兒窘迫的概率為22.0%～41.0%，圍產(chǎn)兒死亡的發(fā)生率為11.0%～20.0%，死胎的發(fā)生率為2.0%，可見ICP早期診斷及治療對于降低新生兒不良結(jié)局意義重大。本次研究中，ICP組孕婦圍產(chǎn)兒的早產(chǎn)及胎兒窘迫的發(fā)生率均高于健康對照組，可能是因為ICP導(dǎo)致TBA升高，會刺激前列腺素的釋放，提高子宮肌層對縮宮素的敏感度，從而引起孕婦早產(chǎn)，同時高水平的膽汁酸會讓絨毛間隙變窄，胎盤內(nèi)供血不足，導(dǎo)致絨毛合體滋養(yǎng)層出現(xiàn)退行性改變，胎盤功能減弱，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)急性缺氧，引起胎兒窘迫甚至死亡。本研究結(jié)果還顯示，CG、TSH診斷重度ICP的AUC分別為0.890、0.837，表明CG、TSH對重度ICP的鑒別有一定的臨床價值，可見本次研究所采取的CG測量方式準確性高，能夠區(qū)分CG和其他膽汁酸，干擾因素較少。

綜上所述，ICP孕婦血清CG、TSH均高于正常孕婦，并且CG、TSH在診斷重度ICP有較高的應(yīng)用價值。但本研究樣本量較小，還需要更大樣本量的研究來進一步證實本研究結(jié)果。