體重指數(shù)與新型冠狀病毒肺炎患者死亡率相關性的Meta分析

廖詩沁 蔣運蘭 李潔 彭寒梅 盧宇彤 劉明婷

【摘要】 目的 系統(tǒng)評價不同體重指數(shù)與新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）患者死亡率的相關性。

方法 計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫至2021年2月。由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并對納入文獻進行質量評價，采用Revman 5.4軟件進行數(shù)據(jù)合并。

結果 最終共納入13項研究，包括325 223例COVID-19患者。Meta分析結果顯示：與正常體重指數(shù)患者比較，低體重指數(shù)COVID-19患者的死亡率更高[OR=1.70，95% CI（1.59～1.81），P<0.001]，超重[OR=0.88，95% CI（0.67～1.15），P=0.34]和肥胖[OR=0.87，95% CI（0.63～1.19），P=0.37]的COVID-19患者的死亡率無統(tǒng)計學意義;對校正值的Meta分析顯示肥胖組死亡風險更高[OR=1.33，95% CI（1.10～1.60），P=0.003]。

結論 當前證據(jù)表明，低體重指數(shù)和肥胖COVID-19患者的死亡率較高，超重與COVID-19患者死亡率不相關。未來應開展更多大樣本、高質量的前瞻性研究來補充和驗證上述結論。

【關鍵詞】 體重指數(shù);新型冠狀病毒肺炎;死亡率;Meta分析

中圖分類號：R511??? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.04.003

Correlation between body mass index and mortality of patients with COVID-19： a Meta-analysis

LIAO Shiqin1， JIANG Yunlan2▲， LI Jie1， PENG Hanmei1， LU Yutong1， LIU Mingting1

（1.School of Nursing， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 611137， Sichuan， China; 2. Nursing Department， Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610075， Sichuan， China）

【Abstract】 Objective To systematically review the association of body mass index （BMI） and mortality in patients with corona virus disease 2019 （COVID-19）.

Methods A systematic literature search was conducted using Pubmed， Embase， Web of Science， The Cochrane Library， CNKI， WangFang Data， CBM and VIP Database on computer from the establishment of database until February 2021. Two researchers independently screened literature， extracted data， assessed the quality of included studies and used Revman 5.4 software to merge the data.

Results 13 studies involving 325 223 COVID-19 patients were included. Meta-analysis results showed that： compared to patients with the normal BMI， the mortality of COVID-19 patients with low BMI was higher（OR=1.70， 95% CI[1.59-1.81]， P<0.001）， and the difference of mortality of COVID-19 patients with overweight （OR=0.88， 95% CI[0.67-1.15]，P=0.34） and obesity （OR=0.87， 95% CI[0.63-1.19]， P=0.37） was not statistically significant. Meta-analysis of adjusted values showed that the obese group had a higher risk of death than the normal BMI group（OR=1.33， 95% CI[1.10-1.60]， P=0.003）.

Conclusion Current evidence shows that low BMI and obesity are associated with higher mortality among COVID-19 patients， while overweight is not associated with mortality of them. In the future， more large-sample and high-quality prospective studies should be carried out to supplement and verify the above conclusions.

【Key words】 BMI; COVID-19; mortality; Meta-analysis

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是一種由嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征病毒（SARS-COV-2）感染引起的新型病毒性疾病[1]。近年來，體重指數(shù)（body mess index，BMI）逐漸影響著各年齡段諸多疾病的發(fā)生和結局[2]。研究表明，肥胖與新型冠狀病毒檢測陽性以及發(fā)生嚴重COVID-19疾病的風險增加之間存在密切關系[3～4]。在一項針對233名意大利COVID-19住院患者的前瞻性隊列研究中，肥胖患者的死亡風險比BMI<30 kg/m2的患者高3倍[5]。然而，一項對紐約1150名因COVID-19住院的成人患者的前瞻性隊列研究并未表明肥胖是住院死亡率的獨立風險因素[6]。總之，目前肥胖對于COVID-19患者死亡率的影響仍然存在爭議，且很少有對低體重指數(shù)與COVID-19死亡率相關性的系統(tǒng)評價。本研究對有關BMI和COVID-19死亡結局的相關性研究進行系統(tǒng)評價，以期更好地對BMI這類可控因素進行干預，為預防和控制COVID-19患者不良結局提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機系統(tǒng)檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫中BMI與COVID-19死亡率相關的隊列研究，檢索時間從建庫至2021年2月。中英文數(shù)據(jù)庫均采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，同時對所獲文獻的參考文獻進行搜集以擴大檢索范圍。英文檢索詞為“COVID-19/corona virus disease 19/COVID 19 Pandemic/SARS-CoV-2”“BMI/body mass index/obesity”。中文檢索詞為“新型冠狀病毒肺炎/新冠肺炎/COVID-19”“體質指數(shù)/體重指數(shù)/BMI/肥胖/超重”。以PubMed為例，具體檢索策略如下。#1? COVID-19[MeSH Terms] OR corona virus disease 19[Title/Abstract] OR COVID 19 Pandemic[Title/Abstract] OR SARS-CoV-2[Title/Abstract]。#2? body mass index[MeSH Terms] OR BMI[Title/Abstract] OR obesity[Title/Abstract]。#3? #1 AND #2。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①研究對象：年齡≥18歲，通過聚合酶鏈反應檢測SARS-CoV-2確診為COVID-19的患者;②研究類型：前瞻性或回顧性隊列研究;③研究內容：BMI與COVID-19死亡率之間的關系，BMI依據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）診斷標準，即BMI≥30 kg/m2定義為肥胖[7];④結局指標：報道了各BMI分組的臨床結果，COVID-19研究參與者死亡結局，并提供了可用數(shù)據(jù)來計算各分組優(yōu)勢比（OR）及95%置信區(qū)間（95% CI）。

1.2.2 排除標準

①研究對象包含孕婦，因為其生理狀況和體脂分布與一般人群相比具有特殊性;②無法獲取全文的文獻;③會議摘要、綜述類文獻;④非中英文發(fā)表的文獻;⑤重復報道的文獻;⑥數(shù)據(jù)無法提取或缺失的文獻。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇意見分歧，則通過討論或由第三方參與決定后協(xié)商解決。首先閱讀文題和摘要，根據(jù)納入標準和排除標準剔除明顯不相關文獻后，最后閱讀全文確定合格的文獻。數(shù)據(jù)提取內容包括：第一作者、發(fā)表年份、國家或地區(qū)、研究設計類型、樣本量、平均年齡、BMI分組情況、調整因素等。

1.4 文獻質量評價

由2名研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[8]獨立評價納入的隊列研究的質量，并交叉核對結果，當兩人意見不統(tǒng)一時，則由第三方參與討論并作出決定。評價內容包括3個方面：研究對象的選擇（4分）、組間可比性（2分）和對結局事件的判斷（3分），評分0～3分為低質量研究，4～6分為中等質量研究，7～9分為高質量研究。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用Cochrane協(xié)作網提供的Review Manager 5.4軟件進行統(tǒng)計分析，選取比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）作為評估BMI對死亡風險的效應值。異質性檢驗若P>0.1，I2≤50%表明各研究間異質性小，采用固定效應模型進行Meta分析;若P≤0.1，I2>50%，表明各研究間異質性大，Meta分析采用隨機效應模型并分析異質性來源，通過亞組分析或敏感性分析來處理異質性，無法分析異質性來源時則只使用描述性分析。定量綜合的文獻滿足10篇及以上，采用漏斗圖對發(fā)表偏倚進行評估，檢驗水準：α=0.05。

2 結? 果

2.1 文獻篩選結果

初步檢索共得到文獻3036篇，利用Endnote去除重復文獻得到文獻1688篇。閱讀文題和摘要后，根據(jù)納入與排除標準剔除不符合文獻1615篇，73篇文獻納入復篩。閱讀全文后，最終納入13篇[9～21]文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究基本特征和質量評價

納入的13篇文獻均為英文文獻，包括325 223例COVID-19患者。依據(jù)NOS量表對文獻方法學質量進行評價，有3篇文獻得分為6分，其余10篇均在7分及以上。納入研究的基本特征見表1，質量評價具體見表2。

具體各數(shù)據(jù)庫獲得文獻：PubMed（n=472）、Web of Science（n=424）、EMbase（n=1293）、The Cochrane Library（n=54）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（n=55）、中國知網（n=646）、萬方（n=76）、維普（n=16）

2.3 Meta分析結果

2.3.1 BMI與新型冠狀病毒肺炎患者死亡率的關系

共有7項[9～14，17]研究比較了低體重指數(shù)組與正常體重指數(shù)組COVID-19患者的死亡率。Meta分析結果顯示：與正常體重指數(shù)組患者比較，低體重指數(shù)組COVID-19患者的死亡率更高[OR=1.70，95% CI（1.59～1.81），P<0.001]，見圖2。9項[9～10，12～17，20]研究比較了超重組與正常體重指數(shù)組COVID-19患者的死亡率，隨機效應模型Meta分析顯示差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.88，95% CI（0.67～1.15），P=0.34]，見圖3。13項[9～21]研究比較了肥胖組與對照組COVID-19患者的死亡率，隨機效應模型Meta分析顯示差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.87，95% CI（0.63～1.19），P=0.37]，見圖4。

2.3.2 BMI與新型冠狀病毒肺炎患者死亡率校正值的關系

共有9項[11～13，15～18，20～21]研究對不同水平BMI與COVID-19患者的死亡結局進行了校正。Meta分析結果顯示：COVID-19患者中，低體重指數(shù)組[OR=1.32，95% CI（1.11～1.56），P=0.001]、肥胖組[OR=1.33，95% CI（1.10～1.60），P=0.003]死亡風險更高，差異有統(tǒng)計學意義;超重組相比于正常體重指數(shù)組死亡率之間差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.14，95% CI（0.93～1.39），P=0.20]，見圖5。

2.3.3 異質性分析

在進行BMI與COVID-19患者死亡率的Meta分析時，低體重指數(shù)組與正常體重指數(shù)組之間異質性較小（P=0.44，I2=0）;超重組與正常體重指數(shù)組（P<0.001，I2=95%）以及肥胖組與對照組比較異質性較大（P<0.001，I2=97%），剔除EASTMENT等[13]研究后，兩個比較之間異質性下降，提示該研究可能是異質性的主要來源之一。可能與EASTMENT等[13]研究本身樣本量大，研究的置信區(qū)間窄，占Meta分析權重較大有關。此外，對納入研究的校正值進行Meta綜合，肥胖組異質性顯著降低，提示校正的因素可造成一定的偏倚，這些都是異質性的來源。

2.3.4 敏感性分析

采用逐一剔除文獻研究的方法進行敏感性分析，結果均未發(fā)生明顯改變，提示得到的結果較為可靠。將隨機效應模型翻轉，采用固定效應來分析不同效應模型對合并結果的影響，超重組 [OR=0.58，95% CI（0.57～0.60），P<0.001]以及肥胖組[OR=0.48，95% CI（0.47～0.50），P<0.001]結果發(fā)生了改變，其余組別比較結果沒有發(fā)生改變。在固定效應模型下，剔除EASTMENT等[13]、KIM等[12]、HENDREN等[10]三篇文獻，結果與隨機效應模型下一致，這三項研究都是樣本量較大、權重占比較大，且其本身置信區(qū)間都小于1，對綜合結果影響較大。

2.3.5 發(fā)表偏倚

我們對合并包含10項及以上的研究結果進行發(fā)表偏倚分析，針對肥胖組與對照組比較結果繪制漏斗圖。漏斗圖呈左右基本對稱，表明各研究結果之間存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖6。

3 討? 論

3.1 研究的主要結果

未校正值Meta分析結果顯示：低體重指數(shù)的COVID-19患者死亡率較高，超重和肥胖的COVID-19患者相較于對照組死亡率無統(tǒng)計學上意義，這與CHU等[22]Meta分析結果一致。但是PRANATA等[23]Meta分析則報道肥胖與COVID-19的死亡率和嚴重程度相關，這與本研究結果不一致，可能與患者合并糖尿病、高血壓等基礎疾病相關，而這些共病是COVID-19患者死亡結局的獨立危險因素[18]。本研究還對納入研究不同BMI水平的校正值進行合并，以期在一定程度減少混雜因素對研究結果的影響。校正之后的結果顯示：低體重指數(shù)和肥胖的COVID-19患者死亡率較高，而超重與COVID-19患者死亡率不具有相關性，這與KIM等[24]研究結果一致。肥胖組兩次結果的差異可能與年齡、性別、種族、共病等混雜因素有關，此外，EASTMENT等[13]、KIM等[12]樣本量大，對結果產生較大影響的文獻沒有納入肥胖組校正值合并分析中，都是導致結果差異的原因。因肥胖校正值組的異質性明顯縮小，且可以在一定程度上縮小混雜因素帶來的影響，其研究結果較為穩(wěn)定和可靠，故本研究采納校正值亞組的結論。

3.2 BMI對新型冠狀病毒肺炎患者死亡率的可能影響機制分析

在本研究中，低體重指數(shù)和肥胖與COVID-19的死亡率相關。雖然對于體重不足與COVID-19死亡率的關系報道較少，但一項前瞻性隊列研究[25]提示，體重不足患者比正常體重患者有更高的呼吸系統(tǒng)疾病相關死亡率，這可能與抗病毒抗體應答受損有關。本研究顯示出的COVID-19患者BMI與死亡率之間存在潛在的U型關系，可能與脂肪的保護作用有關。脂肪可以提供能量儲備，幫助病人應對疾病的分解代謝影響[26]。但是同時肥胖時脂肪組織膨脹導致免疫激活，促炎細胞因子如白細胞介素、C反應蛋白和腫瘤壞死因子釋放增加，使患者處于促炎狀態(tài)下，這是嚴重COVID-19的病理機制之一[27～28]。其次，肥胖患者更有可能患有高血壓和糖尿病等共病，這些共病都可與肥胖共同參與疾病的發(fā)展，這可能導致急性疾病期間出現(xiàn)更嚴重的心功能障礙[29]。值得注意的是，目前在肺炎[30]、急性呼吸窘迫綜合征[31]等呼吸系統(tǒng)疾病患者中已有“肥胖生存悖論”的報道，即BMI的增長與患者死亡率呈負相關。然而，在COVID-19的背景下還未證實這一現(xiàn)象，該研究分析在一定程度上為肥胖悖論的存在提供了理論基礎。綜上所述，未來可開展計量研究來確定新型冠狀病毒肺炎患者BMI與死亡率U型關系的最低點，同時觀測是否存在肥胖生存悖論，以進一步明確BMI與COVID-19死亡率之間的聯(lián)系。

3.3 本研究的局限性

（1）本研究納入回顧性研究較多，即使對校正值進行合并，仍然不能完全排除混雜因素的影響;（2）本研究只納入了中、英文文獻，未對其他語種及灰色文獻進行檢索，可能存在選擇偏倚等;（3）各文獻的BMI分組略微有所不同，這也是研究異質性的來源，可能會對結果產生一定影響，且納入文獻均為歐美國家，結果在亞洲非洲國家的外推性不足;（4）納入文獻的隨訪時間都較短，而隨訪時間與觀察性研究的結果密切相關。

本研究結果顯示，低體重指數(shù)和肥胖可以增加新型冠狀病毒肺炎病人的死亡率。然而BMI與新型冠狀病毒肺炎患者死亡率之間的聯(lián)系，仍然需要大規(guī)模研究，特別是前瞻性研究來證實，以進一步確定BMI在COVID-19患者死亡結局中的確切作用。

聲明：本研究不涉及任何利益沖突。

參 考 文 獻

[1] JAYANAMA K，SRICHATRAPIMUK S，THAMMAVARANUCUPT K，et al.The association between body mass index and severity of Coronavirus Disease 2019 （COVID-19）：a cohort study[J].PLoS One，2021，16（2）：e0247023.

[2] HUANG Y，LU Y，HUANG Y M，et al.Obesity in patients with COVID-19：a systematic review and meta-analysis[J].Metabolism，2020，113：154378.

[3] DE LUSIGNAN S，DORWARD J，CORREA A，et al.Risk factors for SARS-CoV-2 among patients in the Oxford Royal College of General Practitioners Research and Surveillance Centre primary care network：a cross-sectional study[J].Lancet Infect Dis，2020，20（9）：1034-1042.

[4] PETRILLI C M，JONES S A，YANG J，et al.Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City：prospective cohort study[J].BMJ，2020，369：m1966.

[5]? GIACOMELLI A，RIDOLFO A L，MILAZZO L，et al.30-day mortality in patients hospitalized with COVID-19 during the first wave of the Italian epidemic：a prospective cohort study[J].Pharmacol Res，2020，158：104931.

[6]? Cummings M J，Baldwin M R，Abrams D，et al.Epidemiology，clinical course，and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City：a prospective cohort study[J].Lancet，2020，395（10239）：1763-1770.

[7]? 石勱，朱燕波.肥胖診斷標準及其臨床應用的研究進展[J].中國食物與營養(yǎng)，2014，20（10）：76-80.

[8]? 曾憲濤，劉慧，陳曦，等.Meta分析系列之四：觀察性研究的質量評價工具[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志，2012，4（4）：297-299.

[9]? AL-SALAMEH A，LANOIX J P，BENNIS Y，et al.The association between body mass index class and coronavirus disease 2019 outcomes[J].Int J Obes （Lond），2021，45（3）：700-705.

[10]? HENDREN N S，DE LEMOS J A，AYERS C，et al.Association of body mass index and age with morbidity and mortality in patients hospitalized with COVID-19：results from the American heart association COVID-19 cardiovascular disease registry[J].Circulation，2021，143（2）：135-144.

[11]? HAJIFATHALIAN K，KUMAR S，NEWBERRY C，et al.Obesity is associated with worse outcomes in COVID-19：analysis of early data from New York City[J].Obesity （Silver Spring），2020，28（9）：1606-1612.

[12]? KIM T S，ROSLIN M，WANG J J，et al.BMI as a risk factor for clinical outcomes in patients hospitalized with COVID-19 in New York[J].Obesity，2021，29（2）：279-284.

[13]? EASTMENT M C，BERRY K，LOCKE E，et al.BMI and outcomes of SARS-CoV-2 among US veterans[J].Obesity，2021，29（5）：900-908.

[14]? ANDERSON M R，GELERIS J，ANDERSON D R，et al.Body mass index and risk for intubation or death in SARS-CoV-2 infection：a retrospective cohort study[J].Ann Intern Med，2020，173（10）：782-790.

[15]? ROTTOLI M，BERNANTE P，BELVEDERE A，et al.How important is obesity as a risk factor for respiratory failure，intensive care admission and death in hospitalised COVID-19 patients？Results from a single Italian centre[J].Eur J Endocrinol，2020，183（4）：389-397.

[16]? NAKESHBANDI M，MAINI R，DANIEL P，et al.The impact of obesity on COVID-19 complications：a retrospective cohort study[J].Int J Obes （Lond），2020，44（9）：1832-1837.

[17]? CZERNICHOW S，BEEKER N，RIVES-LANGE C，et al.Obesity doubles mortality in patients hospitalized for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in Paris hospitals，F(xiàn)rance：a cohort study on 5，795 patients[J].Obesity （Silver Spring），2020，28（12）：2282-2289.

[18]? BISCARINI S，COLANERI M，LUDOVISI S，et al.The obesity paradox：analysis from the SMAtteo COvid-19 REgistry （SMACORE） cohort[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2020，30（11）：1920-1925.

[19]? KLANG E，KASSIM G，SOFFER S，et al.Severe obesity as an independent risk factor for COVID-19 mortality in hospitalized patients younger than 50[J].Obesity （Silver Spring），2020，28（9）：1595-1599.

[20]? PETTIT N N，MACKENZIE E L，RIDGWAY J P，et al.Obesity is associated with increased risk for mortality among hospitalized patients with COVID-19[J].Obesity （Silver Spring），2020，28（10）：1806-1810.

[21]? SINGH S，BILAL M，PAKHCHANIAN H，et al.Impact of obesity on outcomes of patients with coronavirus disease 2019 in the United States：a multicenter electronic health records network study[J].Gastroenterology，2020，159（6）：2221-2225.e6.

[22]? CHU Y N，YANG J X，SHI J R，et al.Obesity is associated with increased severity of disease in COVID-19 pneumonia：a systematic review and meta-analysis[J].Eur J Med Res，2020，25（1）：64.

[23]? PRANATA R，LIM M A，YONAS E，et al.Body mass index and outcome in patients with COVID-19：a dose-response meta-analysis[J].Diabetes Metab，2021，47（2）：101178.

[24]? KIM S Y，YOO D M，MIN C Y，et al.Analysis of mortality and morbidity in COVID-19 patients with obesity using clinical epidemiological data from the Korean center for disease control & prevention[J].Int J Environ Res Public Health，2020，17（24）：9336.

[25]? KIVIMKI M，SHIPLEY M J，BELL J A，et al.Underweight as a risk factor for respiratory death in the Whitehall cohort study：exploring reverse causality using a 45-year follow-up[J].Thorax，2016，71（1）：84-85.

[26]? ZHANG J F，BEGLEY A，JACKSON R，et al.Body mass index and all-cause mortality in heart failure patients with normal and reduced ventricular ejection fraction：a dose-response meta-analysis[J].Clin Res Cardiol，2019，108（2）：119-132.

[27]? MCGONAGLE D，SHARIF K，O'REGAN A，et al.The role of cytokines including interleukin-6 in COVID-19 induced pneumonia and macrophage activation syndrome-like disease[J].Autoimmun Rev，2020，19（6）：102537.

[28]? RYCHTER A M，ZAWADA A，RATAJCZAK A E，et al.Should patients with obesity be more afraid of COVID-19？[J].Obes Rev，2020，21（9）：e13083.

[29]? KALLIGEROS M，SHEHADEH F，MYLONA E K，et al.Association of obesity with disease severity among patients with coronavirus disease 2019[J].Obesity （Silver Spring），2020，28（7）：1200-1204.

[30]? NIE W，ZHANG Y，JEE S H，et al.Obesity survival paradox in pneumonia：a meta-analysis[J].BMC Med，2014，12：61.

[31]? NI Y N，LUO J，YU H，et al.Can body mass index predict clinical outcomes for patients with acute lung injury/acute respiratory distress syndrome？A meta-analysis[J].Crit Care，2017，21（1）：36.

（收稿日期：2021-11-17 修回日期：2022-02-15）

（編輯：潘明志）