張志文 李也鵬

【關(guān)鍵詞】 N6-甲基腺嘌呤;表觀遺傳修飾;非小細(xì)胞肺癌

中圖分類號：R734.2?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.04.012

全球腫瘤流行病學(xué)調(diào)查中，占據(jù)全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤是肺癌，現(xiàn)如今在我國男性惡性腫瘤發(fā)病率最高的是肺癌，在女性中肺癌已經(jīng)是除乳腺癌外發(fā)病率最高的腫瘤[1]，且在多中心研究中發(fā)現(xiàn)肺癌確診時分期越晚，則臨床表現(xiàn)越多。不同TNM分期的非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）生存率差別明顯，分期越晚則生存率越低[2]。既往關(guān)于表觀遺傳學(xué)與非小細(xì)胞肺癌的研究發(fā)現(xiàn)二者關(guān)系密切，表觀遺傳修飾往往通過DNA/RNA甲基化、組蛋白修飾及染色體三維構(gòu)象的改變來干擾正?；虻谋磉_(dá)和功能[3～4]，以影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展及耐藥。其中N6-腺苷酸甲基化（N6-methyladenosine，m6A）是最常見的一類RNA修飾，并且在組織發(fā)育、干細(xì)胞自我更新和分化、腫瘤耐藥等過程中發(fā)揮了重要作用[5]。因此肺癌的早期篩查能夠有效地提高肺癌患者的生存率，則與m6A相關(guān)的研究具有重要意義，其不僅關(guān)系著肺癌的早期診斷，甚至可能開啟微創(chuàng)無創(chuàng)診斷，也關(guān)系著新的靶向藥物的研究，為肺癌用藥做出貢獻(xiàn)[6]。

1 m6A RNA甲基化

過去對于表觀遺傳學(xué)的研究多集中于DNA修飾及組蛋白修飾，然而2012年的一項研究發(fā)現(xiàn)位于腺嘌呤的甲基化修飾，為后續(xù)表觀遺傳修飾的研究揭開了新的篇章[7]。目前，在表觀遺傳修飾中RNA甲基化的探索進(jìn)行得如火如荼，其中作為最多見的一種RNA轉(zhuǎn)錄后修飾，m6A RNA甲基化是真核生物mRNAs中最為豐富的修飾，其主要集中于mRNA的啟動子區(qū)，終止密碼子附近以及RRACHmotif內(nèi)，并受“寫入”“擦除”“讀取”蛋白的調(diào)控，以此影響RNA的穩(wěn)定性、mRNA的翻譯、選項性剪接及聚腺苷酸化[8]。其中“寫入”蛋白-甲基化轉(zhuǎn)移酶主要以復(fù)合物形式發(fā)揮生物學(xué)作用以催化腺苷酸發(fā)生m6A RNA甲基化修飾;反之“擦除”蛋白-去甲基化酶對發(fā)生甲基化修飾的堿基行去甲基化;而“讀取”蛋白-甲基化閱讀蛋白可辨別出現(xiàn)甲基化的堿基，進(jìn)而調(diào)控下游通路，m6A RNA甲基化的修飾過程動態(tài)可逆[6，9]。

2 m6A甲基化相關(guān)蛋白

m6A甲基化過程主要受到三種蛋白的調(diào)控：甲基轉(zhuǎn)移酶（writer）、去甲基化酶（eraser）及甲基結(jié)合蛋白（又稱識別蛋白，reader）。m6A writer是一類可促進(jìn)m6A甲基化形成的酶，其中最早發(fā)現(xiàn)的m6A writer甲基轉(zhuǎn)移酶3（methyltransferase-like3，METTL3）具有促進(jìn)m6A形成的作用，但只能在mRNA內(nèi)不能使rRNA甲基化;而甲基轉(zhuǎn)移酶4（methyltransferase-like4，METTL4）與METTL3為同系蛋白，同樣具有促進(jìn)m6A修飾形成的作用;另外作為m6A writer復(fù)合物的有效成分，甲基轉(zhuǎn)移酶14（methyltransferase-like14，METTL14）可與METTL3反應(yīng)雜合，并且其也是RNA連接蛋白，可提高m6A writer的活性[4]。

目前可知的m6A eraser有脂肪和肥胖相關(guān)蛋白（fat-mass and obesity-associated protein，F(xiàn)TO）、Alk B同源蛋白 5（AlkB homolog 5，ALKBH5）以及一些適配因子，如WT1 蛋白相關(guān)蛋白（Wilms tumor 1-associated protein，WTAP）、RNA 結(jié)合基序蛋白 15（RNA-binding motif protein 15，RBM15）、YTH結(jié)構(gòu)域（YTH domain，YTHs）和核不均一核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonucleoproteins，HNRNPs）等[3，8]。這些m6A eraser通過多種方式結(jié)合RNA上的m6A來影響不同腫瘤的發(fā)生發(fā)展。其中，F(xiàn)TO是首個被發(fā)現(xiàn)的m6A去甲基轉(zhuǎn)移酶，定位于核散斑，主要調(diào)節(jié)3′非翻譯區(qū)的m6A，研究發(fā)現(xiàn)其在細(xì)胞內(nèi)被敲低時，mRNA的m6A水平升高，相反當(dāng)FTO過表達(dá)時，mRNA的m6A水平受到抑制[10]。FTO的探索中證實了m6A甲基化是一種動態(tài)可逆的過程，其不僅與肥胖相關(guān)，其誘導(dǎo)的慢性炎癥還參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后[11～12]。AlkB亞家族中的ALKBH5的去甲基化活性具有卓越效率，并可調(diào)控mRNA的各種生物學(xué)過程，從而達(dá)到調(diào)控細(xì)胞存活、凋亡等多種生理功能。在核散斑體中ALKBH5的沉默會損害其mRNA的加工與輸出[13～15]。

m6A reader可介導(dǎo)m6A的生理行為并調(diào)控RNA功能，其常見蛋白有真核起始因子3C（eukaryotic translation initiation factor 3，eIF3）和YTH蛋白家族蛋白。目前研究較多的為YTH蛋白家族蛋白包括兩種類型YTHDFs和YTHDCs。YTHDFs又分為3種亞型YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3;YTHDCs也分為2種亞型YTHDC1和YTHDC2[6]。當(dāng)同一個轉(zhuǎn)錄樣本未發(fā)生RNA甲基化時，YTH家族蛋白可與m6A優(yōu)先結(jié)合。第一個被發(fā)現(xiàn)以m6A依賴的方式介導(dǎo)RNA衰變的m6A reader為YTHDF2[16]。作為核m6A讀取器的YTHDC1，結(jié)合m6A在377及428位的色氨酸殘基上。YTHDC2最早發(fā)現(xiàn)于HCV病毒基因組復(fù)制中并在人類細(xì)胞中表達(dá)較高，其通過缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）和twist家族BHLH轉(zhuǎn)錄因子1（twist family of basic helix-loop-helix transcription factor 1，TWIST）的翻譯促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移[17～18]。另外，新型m6A閱讀器胰島素樣生長因子2（IGF2）可識別GG（m6A）C序列靶向轉(zhuǎn)錄mRNA，彭偉等人[19]于2020年發(fā)現(xiàn)在NSCLC細(xì)胞中，在胞質(zhì)及胞膜中發(fā)現(xiàn)IGF2BP1大量表達(dá)，且在組織水平肺癌組織與癌旁組織比較IGF2BP1表達(dá)增加。

3 m6A與非小細(xì)胞肺癌

據(jù)報道，多種癌癥中發(fā)現(xiàn)m6A甲基化修飾表達(dá)均升高或降低，在癌癥中其作用也在逐漸被探索發(fā)現(xiàn)。當(dāng)前，在多種腫瘤的生長侵襲過程中m6A甲基化的研究是腫瘤生物學(xué)研究的熱點之一。尤其在NSCLC的生長與侵襲過程中，m6A甲基化起著關(guān)鍵作用。m6A相關(guān)蛋白表達(dá)的異常與NSCLC惡性增殖、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥等相關(guān)。因此，研究m6A修飾在NSCLC中的生物學(xué)功能，明確臨床活檢標(biāo)本m6A調(diào)控蛋白的異常表達(dá)，鑒別m6A修飾的關(guān)鍵因子改變，對分析及了解NSCLC發(fā)病機制具有重要意義，可以為NSCLC的診斷治療及預(yù)后評估提供理論依據(jù)[20]。后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)m6A調(diào)控因子可通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄組靶蛋白或關(guān)鍵信號通路發(fā)揮其病理作用。

3.1 m6A writer與非小細(xì)胞肺癌

1997年，METTL3第一次在Hela細(xì)胞中提取被發(fā)現(xiàn)作為m6A“writers”發(fā)揮作用，其不僅可以促進(jìn)m6A的合成，有兩個SAM結(jié)合位點可與SAM結(jié)合，還作為甲基轉(zhuǎn)移酶的重要亞基。因為METTL3在胞質(zhì)和胞核均表達(dá)，所以m6A修飾可以發(fā)生在這兩個部位。美國哈佛醫(yī)學(xué)院的Richard I Gregory教授和其研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在NSCLC細(xì)胞中METTL3可促進(jìn)促癌基因翻譯，通過在胞質(zhì)中的METTL3與翻譯起始元件ELF3b結(jié)合，提高多聚核糖體的合成，促使促癌基因過表達(dá)翻譯，進(jìn)而促進(jìn)了NSCLC細(xì)胞的生長、增殖和侵襲[21]。2017年，魏文平等[22]在2012～2016年收集50例非小細(xì)胞肺癌標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)較高表達(dá)水平的METTL3生存率更低，中位生存期也較低;反之相反。即METTL3可促進(jìn)NSCLC的進(jìn)展，并增加患者預(yù)后不良的風(fēng)險。DU的團(tuán)隊[23]研究METTL3的SUMO化，發(fā)現(xiàn)其可與METTL14和WTAP發(fā)生作用，抑制甲基轉(zhuǎn)移酶活性，使mRNA中m6A甲基化修飾水平下降。同時在NSCLC細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)當(dāng)METTL3敲除時，可直接影響腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。2018年報道在NSCLC中METTL3可與eIF3h發(fā)生作用，從而增強翻譯，使癌基因轉(zhuǎn)化且形成密集多核糖體，這一發(fā)現(xiàn)可作為NSCLC潛在的治療靶點。DU等人[24]在前人研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，miR-33a可通過靶向METTL3 mRNA抑制NSCLC的增殖。2021年，有研究報道了METTL3的表達(dá)水平對NSCLC患者PD-1抑制劑療效可以作為預(yù)測標(biāo)志物，為NSCLC靶向治療的研究打開了新的大門[25];同年徐朝久等[26]通過收集NSCLC患者癌組織及癌旁組織比較兩組中METTL14含量，發(fā)現(xiàn)METTL14在癌組織中表達(dá)高，尤其TNM分期較晚且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC組織中METTL14表達(dá)更高。

3.2 m6A eraser與非小細(xì)胞肺癌

近年來層出不窮關(guān)于FTO基因表達(dá)與NSCLC的關(guān)系的研究。LI等[10]研究發(fā)現(xiàn)在人NSCLC組織和細(xì)胞系中FTO表達(dá)與m6A含量呈負(fù)相關(guān);當(dāng)敲低FTO表達(dá)后，NSCLC細(xì)胞增殖速度降低;裸鼠實驗同樣發(fā)現(xiàn)FTO低表達(dá)可降低NSCLC細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的增殖侵襲速度。LIU等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在過表達(dá)野生型及突變型FTO基因中，僅有野生型FTO可以促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的生長及侵襲，而突變型由于去甲基化功能的丟失沒有此作用。進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO蛋白可通過降低MZF1 mRNA轉(zhuǎn)錄本m6A水平及提高M(jìn)ZF1 mRNA的穩(wěn)定性，可使MZF1高表達(dá)，從而促進(jìn)NSCLC細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)FTO基因高表達(dá)與肺鱗癌的不良預(yù)后有關(guān)，肺鱗癌組織中FTO基因高表達(dá)患者的總生存期（overall survival，OS）較FTO基因低表達(dá)患者短[11]。而BRENNAN等[27]在一項來自中歐和東歐的7000例人群的研究中發(fā)現(xiàn)rs9939609等位基因A與肺癌患病風(fēng)險降低有關(guān)。丁雨迪[28]通過從人類蛋白質(zhì)圖譜門戶網(wǎng)站公布的數(shù)據(jù)調(diào)查及UALCAN數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO在肺組織中比脂肪組織表達(dá)量更高;在NSCLC中，癌旁組織FTO表達(dá)高于癌組織，且FTO表達(dá)下調(diào)后肺腺癌存活率也顯著降低。肺癌發(fā)病類型中大部分為NSCLC，研究人員通過對TCGA數(shù)據(jù)庫分析后確定FTO可作為NSCLC的預(yù)后影響因素。后續(xù)實驗中敲低FTO基因發(fā)現(xiàn)FTO可通過下調(diào)MZF1 mRNA甲基化修飾的豐度，增強MZF1的穩(wěn)定性，促進(jìn)細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)肺鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生。也有文獻(xiàn)報道，F(xiàn)TO通過調(diào)控USP7 mRNA甲基化修飾豐度促使NSCLC發(fā)生[10]。2020年，孫澤龍[29]收集了97對肺癌患者的癌組織及癌旁組織，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)RNA去甲基化酶ALKBH5在癌組織中低表達(dá)，后續(xù)將ALKBH5與TGFβ1信號通路相聯(lián)系，通過過表達(dá)和瞬時敲低ALKBH5的方法，驗證了ALKBH5可抑制NSCLC的生長、增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。在2020年，CHEN等人[13]研究發(fā)現(xiàn)PVT1作為ALKBH5靶點介導(dǎo)了ALKBH5在骨肉瘤（osteosarcoma，OS）生長中的致癌性，并提示ALKBH5和PVT1可能成為OS治療的新靶點。

3.3 m6A reader與非小細(xì)胞肺癌

現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)m6A reader YTHDF1在NSCLC組織和細(xì)胞株中均高表達(dá)。在NSCLC細(xì)胞株中敲低YTHDF1[30]，可使細(xì)胞周期蛋白CDK 2、CDK4和cyclinD1的翻譯效率降低，阻滯NSCLC細(xì)胞在G0期/G1期，其可明顯抑制NSCLC細(xì)胞的惡性增殖[17]。SHI的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)與低海拔動物相比，西藏地區(qū)的人和哺乳動物的YTHDF1作為高海拔適應(yīng)基因之一在NSCLC中顯著擴增，并且發(fā)現(xiàn)YTHDF1缺失后可調(diào)控CDK2、CDK4及cyclinD1的翻譯效率抑制NSCLC增殖及轉(zhuǎn)移，也可抑制新生肺腺癌（ADC）的進(jìn)展?？偠灾?，缺氧適應(yīng)下YTHDF1在NSCLC發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用[17]。SHENG等[31]發(fā)現(xiàn)YTHDF2在NSCLC組織中表達(dá)過量，后識別結(jié)合磷酸戊糖途徑中的關(guān)鍵酶6-PGD 3UTR的甲基化位點，促進(jìn)其翻譯，加速磷酸戊糖途徑代謝，為NSCLC的增殖提供原材料。2020年，ZHOU等人[18]在研究內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）-細(xì)胞外囊泡（Evs）釋放的miR-376c對NSCLC發(fā)生發(fā)展的抑制作用，同時也發(fā)現(xiàn)了ECs來源的Evs傳遞miR-376c可以導(dǎo)致YTHDF1的低表達(dá)和Wnt/β-catenin通路的阻斷，更進(jìn)一步證實YTHDF1缺失可以抑制NSCLC細(xì)胞增殖和新生肺腺癌的進(jìn)展。

4 總結(jié)

現(xiàn)有研究可以得知，m6A甲基化修飾在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展預(yù)防診斷有著重要的地位。參與m6A甲基化調(diào)控的相關(guān)蛋白通過基因的剪接、出核、降解和翻譯等過程參與不同惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。雖然關(guān)于m6A的研究已經(jīng)越來越完善，但是仍然存在許多未被探索的領(lǐng)域：（1）在哺乳動物或人類的體內(nèi)是否有未經(jīng)發(fā)現(xiàn)的與m6A甲基化修飾相關(guān)的調(diào)控蛋白，這些蛋白如何參與在生命活動及m6A的調(diào)控中;（2）目前發(fā)現(xiàn)的m6A甲基化修飾相關(guān)的調(diào)控蛋白是經(jīng)過何種通路，通過什么方式參與到m6A甲基化修飾的調(diào)控中，且這些蛋白之間是否產(chǎn)生相互作用，如何作用;（3）除已發(fā)現(xiàn)的m6A相關(guān)蛋白在NSCLC中的調(diào)控作用，還有哪些蛋白參與到NSCLC中的調(diào)控中，又分別起到什么作用;（4）關(guān)于這些m6A相關(guān)蛋白在肺癌中的研究已經(jīng)頗有成效，但還未有蛋白相關(guān)藥物對NSCLC療效研究的報道，其次抗癌藥物耐藥也是一個艱難的探索。

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（收稿日期：2021-07-09 修回日期：2021-11-08）

（編輯：潘明志）