劉傳敏 陳海棠

摘要：隨著新冠疫情的爆發(fā)，生物制藥受到越來越多的關(guān)注，生物藥由于本身的特性其清潔工藝開發(fā)和驗(yàn)證方面的研究較化藥復(fù)雜和滯后，正文基于國內(nèi)外清潔驗(yàn)證相關(guān)法規(guī)與指南介紹了基于生命周期理論的清潔工藝開發(fā)、清潔確認(rèn)、持續(xù)清潔確認(rèn)三階段清潔驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：生物制藥;清潔工藝;驗(yàn)證;質(zhì)量管理

【中圖分類號】 S859.79+7 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）10--01

0引言

近年來，生物技術(shù)藥物發(fā)展迅猛，生物制藥已逐漸發(fā)展為重點(diǎn)高新技術(shù)的支柱產(chǎn)業(yè)之一。生物藥設(shè)備、容器的清潔驗(yàn)證作為生物制品質(zhì)量體系中不可或缺的一環(huán)，其重要性愈加凸顯。越來越多的生物制藥企業(yè)也在關(guān)注如何有效開展生物藥的清潔驗(yàn)證?；谒幤飞芷诶碚摰那鍧嶒?yàn)證包括清潔工藝開發(fā)、清潔確認(rèn)、持續(xù)清潔確認(rèn)。

1清潔工藝開發(fā)

清潔工藝開發(fā)可按照“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，進(jìn)行相應(yīng)的分析和研究，應(yīng)制定清潔工藝，盡可能降低工藝殘留物水平，并為此確定合適的清潔劑。通過選擇最合適的清洗劑和清洗參數(shù)來優(yōu)化清洗工藝，在最短的時(shí)間內(nèi)將工藝殘留物降低到風(fēng)險(xiǎn)最低的水平。在實(shí)驗(yàn)室研究和中試研究階段應(yīng)進(jìn)行清潔工藝開發(fā)相關(guān)工作，實(shí)驗(yàn)室研究包括清潔方法開發(fā)、產(chǎn)品理化性質(zhì)分析、設(shè)備結(jié)構(gòu)和材質(zhì)分析、實(shí)驗(yàn)室可清潔性研究等。在中試階段進(jìn)行清潔效果確認(rèn)?；谏锼幰鬃冃缘奶攸c(diǎn)，還需要關(guān)注水解后物質(zhì)的特性和去除方式。若隨后的工藝步驟中可以去除早期清潔過程中所留下的殘留物，可以考慮不對早期的設(shè)備進(jìn)行殘留物清潔驗(yàn)證。

2 清潔確認(rèn)

2.1? 風(fēng)險(xiǎn)評估

應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證前的評估，通過評估新增產(chǎn)品、批量擴(kuò)大、已清潔設(shè)備保存期限、清潔方法、設(shè)備鏈、設(shè)備材質(zhì)發(fā)生變化等情況確定需要是否需要開展清潔驗(yàn)證、進(jìn)行清潔驗(yàn)證的產(chǎn)品、清潔驗(yàn)證的設(shè)備、取樣點(diǎn)和檢測項(xiàng)目、可接受標(biāo)準(zhǔn)、需要開展的分析方法和取樣方法驗(yàn)證等。

2.1.1 清潔驗(yàn)證產(chǎn)品選擇：

清潔程序的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映實(shí)際的設(shè)備使用及清潔情況。對同一或等同設(shè)備單元生產(chǎn)多個(gè)藥品，而清潔程序又相同的設(shè)備定義成一個(gè)產(chǎn)品組，對于這種，就要選擇代表性的藥品來做清潔驗(yàn)證。根據(jù)溶解度、毒性、ADE/PDE值以及粘附力等方面來確定代表性的產(chǎn)品。

2.1.2 檢測項(xiàng)目與限度

目視檢查，目視檢查一般作為擦拭法和沖洗水法的前提，目視檢查一般不能作為單一的可接受標(biāo)準(zhǔn)，只有當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)評估顯示風(fēng)險(xiǎn)較低，且設(shè)備表面100%可以在適當(dāng)?shù)挠^察條件下進(jìn)行檢查時(shí)，僅使用目視檢查進(jìn)行驗(yàn)證才可以接受。目視檢查者應(yīng)進(jìn)行資格確認(rèn)。

活性成分殘留，殘留物限度的確立建立在對所有相關(guān)物質(zhì)的性質(zhì)有足夠了解的基礎(chǔ)上，且所定的限度必須是務(wù)實(shí)、可確認(rèn)的、可達(dá)到的、科學(xué)合理的。殘留物限度的確立需要考慮使用允許日暴露量PDE、10ppm、最低日治療劑量MDD、毒性數(shù)據(jù)LD50原則進(jìn)行計(jì)算，選取最小值作為殘留限度。對于生物制品，可以基于工藝的特點(diǎn)，對上游和下游制定不同的限度標(biāo)準(zhǔn)。一般而言，下游工藝的TOC限度通常會(huì)更嚴(yán)格一些。對于只生產(chǎn)一種產(chǎn)品時(shí)，更高水平的限度是可以接受的?；谏镏破诽匦?，活性成分的限度可以根據(jù)分析方法進(jìn)行轉(zhuǎn)換，如果分析方法是TOC，活性物質(zhì)的限度可以基于TOC在活性成分中的含量（百分比）轉(zhuǎn)換成TOC限度。

2.1.3 取樣點(diǎn)

取樣位置的選擇應(yīng)首先明確哪些部位和產(chǎn)品直接接觸，然后從直接接觸部分選擇較難清洗的部位作為取樣位置，比如形狀不規(guī)則、拐角處等，另外也可根據(jù)清洗人員的經(jīng)驗(yàn)來確定較難清洗的點(diǎn)。對于不和產(chǎn)品直接接觸但某些情況下可能間接接觸的部分在也需要進(jìn)行分析。對于設(shè)備設(shè)計(jì)、操作模式和可清潔性“相同”或“相似”的設(shè)備，可在評估后選擇具有代表性的設(shè)備或通過交叉法選擇清潔驗(yàn)證設(shè)備。

2.1.4 取樣方法

取樣方法包括目檢，沖洗法，擦拭法，在取樣過程中，可采用多種取樣方法相結(jié)合的方式。所有的設(shè)備都要進(jìn)行目檢。擦拭法適用于設(shè)備表面的取樣，沖洗法適用于無法采用擦拭法進(jìn)行取樣的區(qū)域。取樣方法需要進(jìn)行取樣回收率驗(yàn)證。

2.2? 驗(yàn)證文件

驗(yàn)證方案要說明如何開展驗(yàn)證活動(dòng)，并包含明確的可接受標(biāo)準(zhǔn)。清潔驗(yàn)證具體內(nèi)容包括但不限于：概述、職責(zé)、清潔方法、取樣程序、分析方法說明、設(shè)備保留時(shí)間監(jiān)測說明、驗(yàn)證過程中的注意事項(xiàng)、清潔驗(yàn)證前條件確認(rèn)、清潔驗(yàn)證執(zhí)行、異常情況處理、清潔驗(yàn)證報(bào)告、附件、確認(rèn)記錄等。

驗(yàn)證報(bào)告將包括驗(yàn)證結(jié)果總結(jié)和數(shù)據(jù)分析、異常情況處理、總結(jié)與結(jié)論組成。清潔驗(yàn)證分析與評價(jià)中需要對最終檢測結(jié)果詳細(xì)總結(jié)，包括失敗的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，當(dāng)不能包括原始數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)說明原始數(shù)據(jù)的來歷和如何找到原始資料。對清潔數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并根據(jù)數(shù)據(jù)建議出后續(xù)持續(xù)監(jiān)測需要進(jìn)行監(jiān)測的位置和檢測項(xiàng)目、接受標(biāo)準(zhǔn)等。

3 再驗(yàn)證

清潔再驗(yàn)證分為兩種情況。

持續(xù)清潔工藝確認(rèn)：每年對經(jīng)驗(yàn)證合格的清潔方法進(jìn)行周期性的回顧，確保該清潔方法一直處于被驗(yàn)證的狀態(tài)，且符合現(xiàn)行法規(guī)的要求。對清潔方法的回顧內(nèi)容至少包括：清潔操作是否始終按照經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行操作和記錄;是否有新的法規(guī)要求;清潔過程中出現(xiàn)的偏差;周期性的回顧應(yīng)保留書面的回顧記錄。回顧應(yīng)得出明確的結(jié)論，即是否需要重新進(jìn)行清潔方法驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證再驗(yàn)證周期為5年，上述回顧分析如不開展再驗(yàn)證工作，則按照原驗(yàn)證效期執(zhí)行。

改變性驗(yàn)證，在發(fā)生以下情況之一時(shí)，需進(jìn)行再驗(yàn)證：清潔劑濃度或處方、種類發(fā)生變化時(shí);清潔程序或關(guān)鍵清潔參數(shù)有重要修改;清潔設(shè)備有重大變更;增加新產(chǎn)品（更差產(chǎn)品）等其他經(jīng)過評估需要進(jìn)行時(shí)。

4 清潔效果持續(xù)監(jiān)控

清潔驗(yàn)證完成后，應(yīng)該對直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備清潔方法進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控，按照清潔驗(yàn)證中的數(shù)據(jù)分析對風(fēng)險(xiǎn)比較高、或者清潔工藝不穩(wěn)定或檢測結(jié)果偏高的點(diǎn)進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測，可采用PAT技術(shù)。針對非PAT技術(shù)可以采用定期離線取樣快速分析的方法進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控。根據(jù)產(chǎn)品特性及清潔劑類型，選擇合適的分析方法，比如pH、電導(dǎo)率法、TOC等。

5.總結(jié)

綜合以上來看，應(yīng)基于藥品生命周期理論的三階段清潔驗(yàn)證開展清潔相關(guān)工作，并在研發(fā)階段對產(chǎn)品清潔工藝進(jìn)行研究與分析，這些知識的積累將加深對藥品本身的理解，提高藥品全生命周期中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的識別，建立更健全的生物制藥質(zhì)量管控機(jī)制。

參考文獻(xiàn)：

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[3]美國注射劑協(xié)會(huì)（PDA）TR29 清潔驗(yàn)證考慮要點(diǎn)

[4]APIC? 活性藥物成分清潔驗(yàn)證指南，2016年