膽道惡性腫瘤聯(lián)合用藥的治療進展與探索

李茂嵐 楊婧瀟 劉穎斌

通信作者：劉穎斌，主任醫(yī)師，博士生導師，長江學者特聘教授?，F(xiàn)任上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院膽胰外科主任、普外科主任，上海市腫瘤研究所所長，癌基因與相關(guān)基因國家重點實驗室副主任。長期從事膽道惡性腫瘤的臨床與基礎(chǔ)研究，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Nature Genetics、GUT、Journal of Hepatology等國際知名雜志，并獲得華夏醫(yī)學科技一等獎、教育部科技進步一等獎、教育部高校自然科學一等獎、中華醫(yī)學科技二等獎、吳階平—保羅·楊森醫(yī)學藥學獎、藥明康德生命化學研究獎、上海市科學技術(shù)自然一等獎等獎項。并入選國家衛(wèi)生計生突出貢獻中青年專家，國家百千萬人才工程，上海市科技精英，上海市優(yōu)秀學術(shù)帶頭人，上海市領(lǐng)軍人才等人才項目，目前已主持包括國家自然科學基金重點、國際合作、面上項目等10余項。

李茂嵐，副主任醫(yī)師，研究員，博士生導師。就職于上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院膽胰外科。長期從事膽囊癌的臨床與基礎(chǔ)研究，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Nature Genetics、GUT、Journal of Hepatology等國際知名雜志，并獲得上海醫(yī)學青年科技獎（第一完成人）、上海市抗癌科技獎一等獎（第一完成人）、上海市科學技術(shù)自然一等獎（第二完成人）、教育部高校自然科學獎一等獎（第二完成人）、華夏醫(yī)學科技一等獎（第三完成人）等獎項。并入選上海市青年科技英才，上海市曙光計劃，上海市青年科技啟明星，上海市青年優(yōu)秀學術(shù)帶頭人等人才項目，目前已主持包括科技部國家重點研發(fā)計劃項目1項，國家自然科學基金3項。

摘要：膽道惡性腫瘤包括膽管癌與膽囊癌，其惡性程度高，預(yù)后差，且發(fā)病率逐年上升，已嚴重威脅人類的健康。雖然手術(shù)是目前唯一根治方法，但由于膽道惡性腫瘤早期診斷率低，多數(shù)患者就診時已失去手術(shù)機會，與此同時，膽道惡性腫瘤對化療并不敏感，因此，探索新的治療靶點、新的聯(lián)合用藥方案顯得格外重要，目前，已有多種化療、靶向及免疫療法的聯(lián)合治療方案在膽道惡性腫瘤中初顯療效，為晚期膽道惡性腫瘤患者帶來了新的希望。

關(guān)鍵詞：膽道惡性腫瘤 化學療法 免疫治療 靶向治療 聯(lián)合用藥

中圖分類號：R735.8；R730.5文獻標志碼：A文章編號：1006—1533（2022）S2—0051—09

引用本文李茂嵐，楊婧瀟，劉穎斌．膽道惡性腫瘤聯(lián)合用藥的治療進展與探索［J］．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：51—59．The progress of drug combination in the treatment of biliary tract carcinoma

LI Maolan'，YANGJingxiao，LIUYingbin'

（1.Department of Biliary-Pancreatic Surgery，RenjiHospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200127，China;2.Shanghai Cancer Institute，Shanghai 200032，China）

ABSTRACT Biliary tract carcinoma，including cholangiocarcinoma and gallbladder cancer，poses a great threat to human health due to its high degree of malignancy，poor prognosis， and increasing incidence year by year.Although surgery is still the only radical cure therapy，many patients have lost the opportunity of surgery when they visit the hospital because of the low early diagnosis rate of biliary tract malignant tumors. Meanwhile，biliary tract carcinoma is not sensitive to chemotherapy， with poor efficacy and poor prognosis. Therefore，the exploration of new targets and new therapies is essential. A variety of combined chemotherapy，targeted and immunotherapy regimens have shown initial efficacy in biliary malignant tumors， bringing new hope to patients with advanced biliary malignant tumors.

KEY WORDS biliary tract carcinoma;chemotherapy;immunotherapy;targetedtherapy;drug combination

膽道惡性腫瘤（biliary tract carcinoma，BTC）是一類具有高度異質(zhì)性，預(yù)后極差的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，主要包括膽囊癌（gallbladder cancers，GBC）與膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）。目前，BTC的總體發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)不斷上升，根據(jù)美國癌癥協(xié)會的統(tǒng)計，BTC的5年生存率僅有3％[23]。在治療方面，手術(shù)雖是BTC的根治手段，但由于其惡性程度高、容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者就診時即已失去手術(shù)切除的機會4，化療仍然是重要的治療手段。

1999年，Raderer等5首次提出膽囊癌化療的理念，并確認了吉西他濱在膽囊癌化療中的作用。2010年發(fā)表在New England Journal of Medicine上的一項3期隨機對照研究6奠定了GP（吉西他濱＋順鉑）方案作為進展期BTC標準一線治療方案的地位，與吉西他濱單藥治療相比，GP方案治療下的患者總體存活率有顯著提高，中位總生存期（overall survival，OS）分別為11.7個月和8.1個月[風險比（HR）0.64，95％置信區(qū)間（CI）0.52～0.80；P＜0.001]，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）分別為8.0個月和5.0個月（HR 0.63，95％CI 0.51～0.77；P＜0.001）?；诖?，展開了對于BTC化療方案的進一步探索，至2019年，一項GP＋白蛋白紫杉醇化療方案的2期臨床研究”證實，該方案能將進展期BTC患者的中位PFS提升至11.8個月（95％CI 6.0～15.6個月），中位OS提升至19.2個月（95％CI13.2個月至無法估計）。針對BTC中發(fā)病率最高的膽囊癌，也取得了十分可喜的成就：一項2019年發(fā)表的納入243例患者的研究證實了GEMOX方案較GP對膽囊癌的療效更優(yōu)（表1）。劉穎斌教授團隊則對mFOLFIRINOX方案在BTC的治療上開展了一系列探索，通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，相較于GEMOX方案，mFOLFIRINOX方案可有效延長晚期膽囊癌患者PFS（5.8個月vs3.3個月，P＝0.021）和OS（12.8個月vs8.4個月，P＝0.019），并一定程度提高疾病控制率（76.0％vs 47.4％，P＝0.051）[9]；以及有效延長晚期膽管癌患者PFS（9.9個月vs6.4個月，P＝0.040）和OS（15.7vs 12.0個月，P＝0.099），并一定程度提高疾病控制率（77.8％vs 63.5％，P＝0.276）[10]，提示mFOLFIRINOX對晚期BTC有良好的治療效果，或可作為GEMOX的替代方案，但尚待大樣本、前瞻性臨床研究進一步驗證。而總的來說，對于不可切除的BTC患者，化療能夠延長其生存時間，改善預(yù)后，甚至可通過腫瘤降期實現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療。然而，相較于其他消化道惡性腫瘤，BTC患者的化療敏感性依然不高，現(xiàn)有的治療方案療效尚不能達到令人滿意的水平，因此，高敏診療靶點和新療法亟待探索。

隨著二代測序等技術(shù)的發(fā)展、精準醫(yī)療的興起及免疫和靶向治療的日臻成熟，對于不可切除的BTC患者的治療也逐漸從單一走向多元，通過改進作用機制以及逆轉(zhuǎn)原發(fā)和獲得性耐藥來增加和延長單一治療療效的聯(lián)合治療方興未艾。本文將對晚期BTC患者的聯(lián)合治療作一綜述。

1化療聯(lián)合免疫治療

腫瘤免疫治療是近年腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點，主要包括免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）、過繼細胞免疫治療、腫瘤疫苗、溶瘤病毒、促淋巴細胞的細胞因子和抗共刺激分子的抗體等，這些療法旨在改善抗腫瘤免疫反應(yīng)，相較于化療和其他細胞毒性藥物，更少產(chǎn)生脫靶等副作用[12-14]。

目前，在膽道腫瘤中，備受關(guān)注的免疫治療方法主要有ICIs、腫瘤疫苗以及過繼細胞免疫治療。其中，免疫檢查點在腫瘤細胞逃逸過程中發(fā)揮關(guān)鍵角色，從生理的角度而言，免疫檢查點維持適當?shù)拿庖叻磻?yīng)，保護健康組織免受免疫攻擊。目前，研究最多，也最深入的免疫檢查點研究靶點是程序性細胞死亡蛋白1及其配體（programmed cell death protein-1/programmed cell death ligand-1，PD-1／PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4）。T 細胞被激活時會表達PD-1，從而識別異常細胞和癌細胞（15-16]。為了逃避T細胞的識別和消滅，腫瘤細胞表達PD-L1，它與T細胞上的PD-1結(jié)合，使T細胞失去活性15．]。因此，阻斷針對PD-1或PD-L1的單克隆抗體的這種相互作用可以使T細胞介導的腫瘤細胞死亡。另一個免疫檢查點CTLA-4，是一種調(diào)節(jié)T細胞活化程度的共抑制分子。CTLA-4及其配體CD80和CD86之間的相互作用抑制T細胞活性，從而促進腫瘤進展18]。通過阻斷CTLA-4和這些配體之間的相互作用，T細胞保持活性并能夠識別和殺死腫瘤細胞。

我們的前期研究證實BTC腫瘤組織中PD-L1表達增加，隨后在體內(nèi)、外利用阿替利珠單抗（atezolizumab）進行干預(yù)，結(jié)果顯示免疫治療對BTC細胞具有明顯的抑制作用，提示以ICIs進行干預(yù)是針對BTC的潛在的治療方式[9]。然而，2014年的KEYNOTE-028研究顯示，帕博利珠單抗（pembrolizumab）在PD-L1高表達的晚期膽道腫瘤患者中具有一定的抗腫瘤活性，24名PD-L1陽性的晚期膽道腫瘤患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）為17％，在隨后的KEYNOTE-158研究中，104名晚期膽道腫瘤患者ORR為5.8％，其中PD-L1陽性和陰性患者的ORR分別僅為6.6％和2.9％，上述結(jié)果表明，單獨的免疫治療在BTC中的療效并不能使人滿意（20]。因此，作為BTC綜合治療的重要組成部分，免疫治療或許需要與其他諸如化療、靶向治療聯(lián)合應(yīng)用，通過多種機制的協(xié)同作用抑制腫瘤進展，方能達到更好的療效，這也是未來臨床研究的方向。

臨床前研究表明，在化療中加入免疫治療具有累加效應(yīng)?；熆梢云茐拿庖咭种菩约毎幕钚裕缯{(diào)節(jié)性T （regulatory T，Treg）細胞，髓樣抑制細胞（myeloid- derived suppressor cell，MDSC）和腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor associated macrophage，TAM）（21]。不僅如此，化療還可以通過誘導腫瘤細胞凋亡、主要組織相容復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）I類分子表達的上調(diào)和樹突狀細胞成熟來促進免疫應(yīng)答（22）。化療藥物作用于腫瘤細胞，通過自噬釋放ATP，引起高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1，HMGB-1）的升高，使得機體的免疫系統(tǒng)能夠及時發(fā)現(xiàn)“將死”的腫瘤細胞，產(chǎn)生免疫原性的細胞殺傷[23-24]。因此，針對BTC的化療聯(lián)合免疫治療研究具有較好的可行性與應(yīng)用前景。目前，化療聯(lián)合免疫治療已在非小細胞肺癌、胃癌等其他多種惡性腫瘤中，顯示出良好的抗腫瘤活性和安全性[25-26]這些都為晚期BTC的化療聯(lián)合免疫治療提供了一定的理論支撐。

2019年，一項針對晚期BTC的I期臨床試驗〔27]，比較了PD-1抑制劑納武利尤單抗（nivolumab）單藥或聯(lián)合GP的臨床療效，共入組60例患者，其中30例為單藥治療組，納入以吉西他濱為基礎(chǔ)的治療失敗或不能耐受的化療患者，30例聯(lián)合治療組為無化療經(jīng)歷的初治患者，結(jié)果表明，兩組的中位PFS分別為1.4個月和4.2個月，中位OS分別為5.2個月和15.4個月，其中單藥組僅1例（3％）獲得部分緩解（partial response，PR），而聯(lián)合用藥組中則有11例（37％）獲得PR，但均沒有完全緩解（complete response，CR），提示納武利尤單抗聯(lián)合化療相較于納武利尤單抗單藥治療，能夠使晚期BTC患者獲益。同年，Sun等[28]發(fā)表了另一項回顧性臨床研究，同樣證實ICIs聯(lián)合化療能夠明顯提高治療反應(yīng)率及延長晚期BTC患者生存時間，該研究納入了77例患者（PD-1抑制劑＋化療組，n＝38；PD-1抑制劑單藥治療，n＝20；單獨化療，n＝19）。PD-1抑制劑聯(lián)合化療的中位OS為14.9個月，顯著長于PD-1抑制劑單藥治療的4.1個月（HR 0.37，95％CI 0.17～0.80；P＝0.001）和單獨化療的6.0個月（HR 0.63，95％CI 0.42～0.94；P＝0.011）。PD-1抑制劑聯(lián)合化療的中位PFS為5.1個月，顯著長于PD-1抑制劑單藥治療的2.2個月（HR 0.59，95％CI 0.31～1.10；P＝0.014）和單獨化療的2.4個月（HR 0.61，95％CI 0.45～0.83；P＝0.003）。而聯(lián)合組與單獨化療組的3級或4級治療相關(guān)不良事件相似（分別為34.2％和36.8%）。

另一項2020年發(fā)表的臨床研究（29]，納入37例患者，給予卡瑞利珠單抗（camrelizumab）聯(lián)合GEMOX方案治療，中位隨訪時間為11.8個月。中位PFS率為50％（95％CI 33％～65％）。37例患者中有20例（54％）出現(xiàn)OR。中位PFS為6.1個月，中位OS為11.8個月。PD-L1腫瘤細胞陽性比例評分（tumor proportion score，TPS）≥1％患者的ORR為80％，而PD-L1 TPS＜1％患者的ORR 為53.8％。治療反應(yīng)情況與腫瘤突變負荷（tumormutational burden，TMB）、血液TMB、免疫比例評分或免疫細胞均無相關(guān)性（P＞0.05），但PFS與血液TMB有關(guān)，治療后ctDNA陽性的患者PFS更短（HR＝2.83，95%CI 1.27～6.28;P=0.007）。

Liu 30]等在2021年美國臨床腫瘤學會（AmericanSociety of Clinical Oncology，ASCO）會議上報告了特瑞普利單克隆抗體聯(lián)合化療作為晚期膽道腫瘤一線治療的II期臨床研究，該研究入組了55位BTC患者，中位PFS為7.0個月（95％CI 5.5～9.1個月），中位OS為16.0個月（95％CI 12.1至無法達到）。ORR為27.1％，疾病控制率為87.5％，其中PR13例，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）29例。與治療相關(guān)的不良事件（treatment-related adverse events，TRAE）最多的是白細胞減少（92.0％）、貧血（86.0％）和皮疹（52.0％）。6例患者因TRAE停藥。8例發(fā)生嚴重不良事件（severe adverse events，SAE），2例死于膽道梗阻并發(fā)感染。49例患者納入生物標志物分析，結(jié)果顯示：突變基因最多的是TP53（51％）、KRAS（20％）、CDKN2A（18％）和SMAD4（16％）；磷脂酰激醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）信號通路激活的患者PFS明顯縮短（P＝0.026）。提示TMB不能作為免疫治療聯(lián)合化療療效的預(yù)測指標。

迄今為止，以ICIs為代表的免疫治療在多種晚期腫瘤（如非小細胞肺癌、腎癌）的治療中取得了突破性進展。已有研究表明，PD-L1陽性腫瘤對PD-1／PD-L1抗體治療的臨床反應(yīng)率可達36％～100％，而PD-L1陰性腫瘤僅為0～17％（31]。而在膽道惡性腫瘤中，目前已發(fā)現(xiàn)，錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）或微衛(wèi)星不穩(wěn)（microsatellite instability，MSI）高的腫瘤，以及PD-L1評分高的患者，顯示出較好的免疫治療反應(yīng)性，使用現(xiàn)有的化療聯(lián)合免疫方案也展現(xiàn)出了更優(yōu)的療效和更好的預(yù)后（32）。隨著相關(guān)研究的進一步進展，筆者堅信，會有更多的患者從化療聯(lián)合免疫治療中受益，獲得良好的預(yù)后。

2化療聯(lián)合靶向治療

BTC的發(fā)生、發(fā)展過程中存在多條信號通路的異?；蚧蛲蛔?，全外顯子組測序或靶向基因測序組合的大型隊列研究，使我們對于BTC分子特征方面的復(fù)雜性初窺一斑。而相關(guān)靶向藥物的研發(fā)和治療方案的探索也從未停止。

Nakamura等3在一項研究中對260例膽道癌患者進行16個全面的全外顯子組測序，結(jié)果顯示，肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌的中位非沉默體細胞突變數(shù)量分別為39個、35個和64個。體細胞突變數(shù)量在肝內(nèi)膽管癌與膽囊癌（P＝0.0076）和肝外膽管癌與膽囊癌（P＝0.0037）之間有顯著差異，但在肝內(nèi)膽管癌與肝外膽管癌之間沒有顯著差異（P＝0.14），提示BTC基因組是基于解剖起源分離的。此外，作者注意到基因組改變根據(jù)解剖部位聚集，F(xiàn)GFR1和FGFR2改變以及IDH1、IDH2、BAP1和ARID1A突變在肝內(nèi)膽管癌中更常見，蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）融合和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2， HER2，也稱為ERBB2）改變在肝外膽管癌中更常見。EGFR（ERBB1）家族基因（EGFR、HER2和ERBB3）的活化在膽囊癌中最為常見。筆者團隊通過全外顯子測序技術(shù)，在國際上首次構(gòu)建膽囊癌體細胞突變譜，發(fā)現(xiàn)ERBB2／3在膽囊癌中發(fā)生高頻突變（21.8％），且與患者的不良預(yù)后呈顯著正相關(guān)；明確了ErbB信號通路在膽囊癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用，為膽囊癌的分子分型、臨床治療策略、藥物治療方法和預(yù)后判斷提供實驗基礎(chǔ)及理論依據(jù)。

目前在膽道惡性腫瘤中，較有希望的治療靶點包括VEGF、ERBBs、FGFR等，以樂伐替尼（lenvatinib）為代表的靶向藥物在少數(shù)晚期BTC也展現(xiàn)出初步療效及較高的安全性，多種FGFR抑制劑已用于FGFR2基因融合或重排患者的二線治療，治療結(jié)果顯示出較高的臨床緩解率和較佳的生存時間，Pemigatinib已被美國FDA批準并推薦用于攜帶FGFR2基因融合或重排的肝內(nèi)膽管癌的二線治療[35-36]。對于攜帶IDH1突變的患者，作為二線治療方案的艾伏尼布（ivosidenib）在3期ClarIDHy試驗中展現(xiàn)出良好的臨床意義（37]。針對BRAF和MEK（dabrafeniband trametinib）以及HER2（zanidatamab）的早期試驗也顯示了較高的緩解率[36]，相關(guān)研究也正如火如荼地開展著，一些單藥治療取得了不錯的成績。

考慮到在其他一些腫瘤中，靶向某些靶點有助于提高化療敏感性，降低腫瘤耐藥性，改善預(yù)后[38-40]，研究人員也對化療聯(lián)合靶向治療在BTC中的可行性進行了探索。2015年發(fā)表的一項臨床研究，比較了凡德他尼（vandetanib）單藥、凡德他尼聯(lián)合吉西他濱和吉西他濱單藥的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組的ORR優(yōu)于單藥治療組4而在其他數(shù)項靶向聯(lián)合化療的臨床試驗（表3）中（42-44]聯(lián)合治療組雖在中位PFS和／或中位OS上有所提升，但與化療組或單用靶向藥物組之間的差異并無統(tǒng)計學意義。

或許是受到病例數(shù)不足、相關(guān)靶點尚不完全明確等因素的限制，截至目前，BTC化療聯(lián)合靶向治療方案的探索尚未能取得令人滿意的結(jié)果，但筆者認為，目前其總體趨勢向好，相關(guān)研究也正如雨后春筍般涌現(xiàn)，而隨著新技術(shù)的應(yīng)用和新成果的發(fā)表，未來必然能夠出現(xiàn)更加有效的藥物與治療方案。

3靶向聯(lián)合免疫治療

靶向治療能夠直接或間接地增強腫瘤特異性抗原的表達和并刺激固有免疫反應(yīng)，通過靶向治療，或許能夠激發(fā)新的抗腫瘤免疫，強化原有的宿主免疫反應(yīng)。其次，一些以細胞自主方式降低腫瘤活力的靶向療法也可能參與調(diào)節(jié)T細胞和其他免疫細胞的功能，并與其他基于免疫的療法（如ICIs）聯(lián)合，以增加療效，延長生存時間，改善預(yù)后。而通過靶向相應(yīng)代謝物、生長因子、細胞因子等調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，也可起到與免疫治療的協(xié)同作用的效果[49]。

筆者團隊前期發(fā)現(xiàn)ERBB2／3熱點突變明顯促進膽囊癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移；并通過PI3k／Akt信號通路上調(diào)PD-L1表達，從而促進了膽囊癌免疫逃和腫瘤的進展；針對ERBB2／3突變的靶向治療（sapitinib）和針對PD-L1的免疫治療（atezolizumab）在體內(nèi)、外明顯抑制膽囊癌細胞的增殖，聯(lián)合治療效果更為明顯。這項研究為膽囊癌靶向治療聯(lián)合免疫治療提供理論依據(jù)]。接下來，筆者團隊目前正在開展針對膽囊癌ERBB2／3基因突變患者的靶向聯(lián)合免疫治療的多中心臨床研究，有望改善膽囊癌的不良預(yù)后。

Lin等[50]報告了一項靶向治療（lenvatinib）聯(lián)合pembrolizumab在晚期BTC患者中的研究結(jié)果，該研究入組了32例化療后病情進展的晚期BTC患者，ORR為25％，疾病控制率（disease control rate，DCR）為78.1％，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為40.5％。中位 PFS為4.9個月（95％CI4.7～5.2個月），中位OS為11.0個月（95％CI 9.6～12.3個月）。其中，34.4％患者PD-L1表達陽性，進一步分析發(fā)現(xiàn)與PD-L1表達陰性的患者相比，PD-L1表達陽性的患者具有更高的ORR（36.4％vs19％）和CBR（72.7％vs 23.8％）。

2020年ESMO會議上Lwin等51報告了一項lenvatinib聯(lián)合pembrolizumab在晚期實體瘤的II期臨床試驗，其中包含31例晚期BTC患者，這些患者的ORR為10％，DCR達68％。這提示PD-1單克隆抗體聯(lián)合lenvatinib可能是晚期BTC患者一個非常有潛力的治療選擇。

姜小清教授團隊[52-53]2021年報道了一項納入了92例應(yīng)用一線及以上免疫治療的晚期BTC患者的臨床研究，分PD-1單抗單藥組、PD-1單抗聯(lián)合化療組、PD-1單抗聯(lián)合靶向治療組，中位隨訪7.8個月，中位PFS為4.0個月，中位OS為10.0個月。進一步亞組分析提示，單藥組、聯(lián)合化療組、聯(lián)合靶向治療組的中位PFS分別為2.5、3.2及5.0個月，中位OS分別為7.5、10.0及11.0個月，其中聯(lián)合靶向治療組較單藥組顯著延長了中位PFS （P＝0.007）和中位OS（P＝0.005）。

2021年Zhao等（54]發(fā)表了一篇在膽囊癌患者中聯(lián)用抗PD-1單抗和lenvatinib的報道。該研究納入31例膽囊癌患者，中位隨訪8個月，其中23例死亡，中位PFS為5.0個月（95％CI 4.1～8.0個月），中位OS為11.3個月（95％CI 7.5～20.9個月）?？傮w而言，ORR為32.3％，DCR為83.9％，CBR為41.9％。

上述這些結(jié)果提示免疫聯(lián)合靶向治療在BTC中具有潛在的應(yīng)用價值，是晚期BTC治療的重要研究方向。

4其他聯(lián)合治療方案

Xie等55在2019年的一項研究中，將曲美木單抗（tremelimumab，抗CTLA-4抑制劑）與微波消融聯(lián)用于難治性BTC患者，在16例可評價療效的患者中，2例（12.5％）患者獲得了PR（持續(xù)時間分別為8.0和18.1個月），5例（31.3％）患者病情穩(wěn)定。中位PFS和中位OS分別為3.4個月（95％CI 2.5～5.2個月）和6.0個月（95％CI3.8～8.8個月）。

雙靶向藥物聯(lián)合使用也取得了一定的療效，2020年發(fā)表在Lancet Oncology上的一項II期研究[36]顯示， BRAF抑制劑達拉非尼（dabrafenib）聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼（trametinib）治療BRAF-V600E突變的晚期BTC 患者，有效率可達47％，OS達14個月。這一出色的結(jié)果也令該方案被《2021CSCO膽道惡性腫瘤診療指南》推薦為二線治療方案（II級推薦）。2021年發(fā)表在該雜志上的另一項研究[56]，針對ERBB2陽性的轉(zhuǎn)移性BTC，聯(lián)用帕妥珠單抗（pertuzumab）和曲妥珠單抗（trastuzumab）后，39例患者中有9例獲得了PR（ORR 23％，95％CI11％～39％]），而不良反應(yīng)發(fā)生率較低，顯示出良好的耐受性。

另外，在2020年CSCO年會上，復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉、周儉教授團隊報告了其獨創(chuàng)的“三聯(lián)四藥”方案，即PD-1單抗JS001、多激酶抑制劑lenvatinib聯(lián)合 GEMOX化療用于治療進展期不可切除肝內(nèi)膽管癌患者，效果顯著，ORR達80％。這一研究對BTC的多藥聯(lián)用治療有一定的指導與借鑒意義[57]。

因此，筆者認為，在患者能夠耐受的前提下，可合理地多藥聯(lián)用，通過發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，從而延長患者生存時間，有效改善預(yù)后。

5結(jié)語

綜上所述，BTC異質(zhì)性高，侵襲性強，根治切除率低，預(yù)后差。隨著分子生物學、免疫學及基因工程及二代測序技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外關(guān)于多種腫瘤的免疫、靶向治療及聯(lián)合治療已取得很大突破，但由于病例數(shù)的限制，目前研究對象群體多無法對不同的BTC（肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌）進行區(qū)分，而各類膽道腫瘤生物學特性不同，因此，研究的說服力仍顯不足。同時，BTC的治療仍面臨ORR低及耐藥等治療瓶頸問題，還未完全取得突破性進展，只在少數(shù)晚期BTC患者中見到療效。

隨著精準醫(yī)學時代的到來，通過基因或分子檢測等手段，利用不同療法的協(xié)同作用機制，探索化療、免疫和靶向治療的聯(lián)合治療在各類晚期膽道腫瘤中的聯(lián)合應(yīng)用及優(yōu)化方式將必然是未來的研究重點及熱點。未來膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的治療需要多學科的聯(lián)合治療，這是治療膽道惡性腫瘤的發(fā)展方向，也將為膽道惡性腫瘤患者帶來新的希望和更多的臨床獲益。相信隨著新技術(shù)與新藥物的不斷發(fā)展，以及對各類膽道腫瘤生物學特性認識的不斷加深，多中心、大規(guī)模聯(lián)合臨床研究的不斷開展，新的突破可能就在不遠的將來。

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（收稿日期：2022-09-06）