軟組織腫瘤病理診斷中新的免疫組織化學(xué)抗體臨床運(yùn)用的研究進(jìn)展

許紅艷 聞祥紅 戴月紅

【摘要】近年來(lái)，新類(lèi)型的軟組織腫瘤不斷地被報(bào)道，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)在軟組織以及骨腫瘤的分類(lèi)中增加了許多新的類(lèi)型，而且對(duì)其中的一些類(lèi)型進(jìn)行了重新的分類(lèi)。軟組織腫瘤的危害性較大，嚴(yán)重的危害了患者的生命健康。本文綜述軟組織腫瘤病理診斷中新的免疫組織化學(xué)抗體的臨床應(yīng)用，有助于臨床以及病理醫(yī)師作出正確的病理診斷以及鑒別診斷。

【關(guān)鍵詞】軟組織腫瘤；免疫組織化學(xué)抗體；病理診斷

【中圖分類(lèi)號(hào)】R73. R364.7.【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A.【文章編號(hào)】2096-5249（2022）21-0165-03

目前，在全世界范圍內(nèi)，腫瘤的新發(fā)病例多集中發(fā)生在非洲、南美洲、亞洲等多個(gè)發(fā)展中國(guó)家之中。軟組織腫瘤是在臨床上比較常見(jiàn)的一種腫瘤疾病，其危害性比較大，嚴(yán)重的威脅著患者們的生命健康[1]。已經(jīng)有相關(guān)的報(bào)道表明，我國(guó)在2015年的新發(fā)惡性腫瘤患者大約在392.9萬(wàn)例。每十萬(wàn)個(gè)患者之中就有285.83個(gè)患者發(fā)病，有106.72患者會(huì)病死。軟組織腫瘤的特點(diǎn)是發(fā)病率比較高、患者的病死率高、而且預(yù)后比較差。如果能夠在患病早期就發(fā)現(xiàn)，能夠及時(shí)的對(duì)患者進(jìn)行救治是延長(zhǎng)軟組織腫瘤患者生命周期以及改善預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)[2]。但是傳統(tǒng)的超聲以及CT等影像學(xué)的方法雖然能夠幫助醫(yī)生鑒別腫瘤的性質(zhì)，但是其比較容易發(fā)生漏診以及誤診的情況[3]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，免疫組織化學(xué)已經(jīng)成為了比較常規(guī)的開(kāi)展病理輔助診斷的技術(shù)。隨著自動(dòng)劃免疫組織的化學(xué)染色儀器的普及以及抗體種類(lèi)的不斷更新和增加，免疫組織化學(xué)抗體已經(jīng)為腫瘤的精確病理診斷提供了重要的貢獻(xiàn)。本文綜述了近幾年來(lái)在軟組織腫瘤病理診斷中發(fā)揮了重要作用的免疫組織化學(xué)抗體，現(xiàn)將其應(yīng)用以及進(jìn)展介紹如下。

1 軟組織腫瘤基因表達(dá)譜異常的相關(guān)抗體

1.1 ETV4

ETV4是 ETS轉(zhuǎn)錄因子家族的成員之一。其能夠在許多不同的上皮來(lái)源的惡性腫瘤中得到表達(dá)[4]。在患者產(chǎn)生的軟組織腫瘤中，圓形細(xì)胞肉瘤是由CIC 經(jīng)過(guò)重排的，它能夠可上調(diào) ETV4的表達(dá)。 CIC重排肉瘤中大約有90% 左右都能夠表達(dá) ETV4，而少數(shù)的沒(méi)有分類(lèi)的圓形細(xì)胞肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、尤因肉瘤、促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤、腺泡狀橫紋肌肉瘤、黑色素瘤也都能夠?qū)TV4相應(yīng)的表達(dá)[5]。

1.2 黏蛋白（MUC）4

黏蛋白是一種高分子的量跨膜糖蛋白，黏蛋白會(huì)在人類(lèi)的上皮細(xì)胞表面中表達(dá)，能夠?qū)?rùn)滑上皮以及對(duì)上皮產(chǎn)生的外源性損傷保護(hù)的特點(diǎn)發(fā)揮[6-7]。MUC4已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，其在間葉性腫瘤主要在低度惡性纖維黏液樣肉瘤以及硬化性上皮樣纖維肉瘤中得到表達(dá)。有研究報(bào)道，MUC4也能夠在血管瘤樣纖維組織的細(xì)胞瘤中、腦膜瘤中具有FET-CREB融合的顱內(nèi)間葉性腫瘤中、具有能夠?qū)GA-NUTM1融合的肉瘤中得到表達(dá)。而且，MUC4能夠在81%的具有 將PAX3/7-FOXO1融合能力的腺泡狀橫紋肌肉瘤中以及個(gè)別具有硬化性的橫紋肌肉瘤中得到表達(dá)[8-9]。

1.3 TLE1

TLE1是Groucho/TLE/Grg家族的成員，它的功能主要是轉(zhuǎn)錄共抑制的因子。TLE1能夠在正常細(xì)胞以及基底角化細(xì)胞、神經(jīng)束膜細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及間皮細(xì)胞等得到表達(dá)[10]。TLE1一般是用于滑膜肉瘤的診斷，而且其診斷的靈敏度比較高。但是已有研究報(bào)道，TLE1的特異度并不是很高。TLE1能夠在多種軟組織的腫瘤中，比如說(shuō)神經(jīng)纖維瘤、惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤、惡性橫紋肌樣瘤、腎臟透明細(xì)胞肉瘤等得到不同程度的表達(dá)[11]。而其在皮脂腺腺瘤、皮質(zhì)腺癌、皮質(zhì)腺瘤、皮膚鱗癌、惡性間皮瘤、非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤急性淋巴母細(xì)胞白血病中也能夠得到表達(dá)。這表明了TLE1能夠在許多腫瘤的發(fā)生以及發(fā)展的過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。

1.4 NKX2.2

NKX2.2抗體參與了同源盒轉(zhuǎn)錄因子中的少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化以及成熟，在其中發(fā)揮了重要的作用。此抗體能夠可用于膠質(zhì)瘤的早期診斷。其主要是診斷尤因肉瘤的一個(gè)指標(biāo)，此抗體的靈敏度以及特異度比較高，分別達(dá)到了100%和85%[12]。有研究報(bào)道，NKX2.2抗體能夠在12%的經(jīng)典型的霍奇金淋巴瘤以及在結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞中為主的型霍奇金淋巴瘤中得到了表達(dá)。

1.5 NKX3.1

NKX3.1抗體是前列腺之中的抑癌基因，此抗體將在大約60%～70%的高級(jí)別的患者的前列腺癌中會(huì)有表達(dá)缺失。但是現(xiàn)在有研究證明此抗體會(huì)在患者的前列腺癌中呈現(xiàn)出高表達(dá)的跡象，而且其會(huì)在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中的靈敏度與特異性比較高，靈敏度能夠達(dá)到 98.6%，而特異度已經(jīng)達(dá)到了 99.7%。其明顯的高于經(jīng)典的前列腺癌標(biāo)記前列腺特異性抗原（PSA）以及前列腺酸性磷酸酶（PAP）[13]。在患者產(chǎn)生的軟組織腫瘤中，NKX3.1抗體能夠與間葉性的軟骨肉瘤中存在的HEY1-NCOA2基因融合達(dá)到大約100%的融合，其中還有一部分的軟組織肉瘤具有與EWSR1-NFATC2以及 FUS-NFATC2基因融合的作用，而且這些能夠融合的基因會(huì)導(dǎo)致患者下游的調(diào)控基因 NKX3.1過(guò)量的表達(dá)[14]。所以，檢測(cè)NKX3.1抗體的表達(dá)能夠有利于軟組織腫瘤的病理診斷以及鑒別診斷。

2 軟組織腫瘤中基因異常相關(guān)抗體

2.1 MDM2以及CDK4

非典型脂肪瘤樣腫瘤或者能夠高分化的脂肪肉瘤以及去分化的脂肪肉瘤中由于染色體12 q13-15的擴(kuò)增，間接的導(dǎo)致了MDM2（100%）以及 CDK4（90%）的擴(kuò)增。但是，MDM2的特異度不是很高，巨噬細(xì)胞也能夠?qū)⒃摽贵w表達(dá)[15]。而CDK4的靈敏度卻比較低。與此同時(shí)，低級(jí)別的骨肉瘤以及動(dòng)脈的內(nèi)膜肉瘤之中也都存在著CDK4基因以及MDM2基因的擴(kuò)增，這兩種肉瘤經(jīng)過(guò)免疫組織化學(xué)也都能夠表達(dá) MDM2以及CDK4抗體。但是此類(lèi)抗體需要將臨床、病理組織學(xué)等相結(jié)合來(lái)進(jìn)行診斷[16]。

2.2 PRKAR1A

該基因?qū)儆谝职┗颉Ｔ谂R床上次基因一般多伴有 Carney綜合征。在第4版的WHO病癥分類(lèi)中，此類(lèi)型的腫瘤被命名為色素性的神經(jīng)鞘瘤，一般其屬于良性腫瘤。PRKAR1A蛋白一般會(huì)在大部分的惡性色素性神經(jīng)鞘腫瘤中都會(huì)產(chǎn)生表達(dá)缺失，但是惡性的黑色素瘤中沒(méi)有看見(jiàn)該蛋白的表達(dá)缺失，所以可以用于鑒別[17]。與 Carney綜合征所有相關(guān)聯(lián)的軟組織腫瘤中，包括心房黏液瘤以及表淺血管黏液腫瘤也都可以回出現(xiàn)PRKAR1A的表達(dá)缺失。

2.3 SDHB

琥珀酸脫氫酶在線粒體的內(nèi)膜之中，在三羧酸循環(huán)中發(fā)揮著重要的作用。SDH產(chǎn)生的GIST缺乏了CKIT或者是PDGFRA的突變，但是腫瘤細(xì)胞之中能夠表達(dá)CD117以及DOG1，而SDHB抗體的表達(dá)會(huì)常缺失[18]。此外，SDHB的表達(dá)缺失經(jīng)常在SDHB缺陷型的腎細(xì)胞癌中產(chǎn)生表達(dá)。

2.4 SMARCB1（INI1）、SMARCA2（BRM）以及SMARCA4（BRG1）

這幾種抗體都屬于染色質(zhì)重塑的復(fù)合體家族成員，這些基因的突變或者缺失都會(huì)導(dǎo)致基因失活，經(jīng)過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)相應(yīng)的蛋白都會(huì)表達(dá)丟失。而且這些蛋白的表達(dá)缺失都會(huì)在不同的腫瘤中單獨(dú)或者伴隨出現(xiàn)。

3 其他抗體在軟組織腫瘤中的新應(yīng)用

3.1 間變性淋巴瘤激酶（ALK）

此基因能夠編碼 ALK蛋白。比較多種類(lèi)型的腫瘤包括都能夠呈現(xiàn)出ALK蛋白的陽(yáng)性。而且大約有50%～60%的炎性肌纖維母細(xì)胞性的腫瘤都能夠與其融合。經(jīng)過(guò)免疫組織的化學(xué)檢測(cè)，ALK蛋白能夠在細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞膜或者細(xì)胞核等不同部位產(chǎn)生的陽(yáng)性信號(hào)[19]。此抗體能夠在部分的上皮樣纖維組織產(chǎn)生的細(xì)胞瘤、膀胱的假肉瘤性肌纖維母細(xì)胞、非神經(jīng)性的顆粒細(xì)胞瘤、胃腸道的平滑肌瘤、腺泡狀的橫紋肌肉瘤、梭形細(xì)胞的橫紋肌肉瘤以及神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤中都存在著ALK的融合基因，也都能夠?qū)?ALK蛋白得到表達(dá)[20]。在臨床上，例如肺腺癌、炎性肌纖維產(chǎn)生的母細(xì)胞性腫瘤或者上皮樣炎性產(chǎn)生的肌纖維母細(xì)胞肉瘤等能夠采用ALK陽(yáng)性的腫瘤都會(huì)使用靶向藥物克唑替尼對(duì)其進(jìn)行治療，能夠達(dá)到腫瘤客觀緩解。

3.2 ERG

此抗體可以作為血管內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)記，但是ERG抗體能夠在前列腺癌、部分的尤因肉瘤以及EWSR1-SMAD3所融合的纖維母細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤中得到常表達(dá)。在部分的腦膜瘤、惡性橫紋肌樣瘤、上皮樣肉瘤以及骨髓之外的髓系肉瘤等種也能夠看到ERG的陽(yáng)性表達(dá)。

3.3 SATB2

SATB2能夠在結(jié)直腸癌中得到表達(dá)。在軟組織產(chǎn)生的腫瘤中，此抗體主要是用于低級(jí)別的骨肉瘤的輔助診斷。SATB2抗體還能夠在磷酸鹽尿性的間葉性腫瘤、子宮內(nèi)膜產(chǎn)生的間質(zhì)肉瘤、子宮中未分化的肉瘤、子宮平滑肌肉瘤等得到一定的表達(dá)。

4 討論

軟組織腫瘤是在臨床上高發(fā)的一種腫瘤病癥，其主要起源于患者的間葉組織，其位于軟組織的內(nèi)部，主要包括了脂肪、骨膜以及肌肉等位置，軟組織腫瘤在各年齡段都能夠發(fā)病，嚴(yán)重的威脅了患者的身心健康。而免疫組織化學(xué)染色技術(shù)作為常用的一種診斷技術(shù)，肯定會(huì)在以后發(fā)揮重要的病理診斷以及鑒別診斷作用。同時(shí)我們需要不斷地更新這些新抗體的應(yīng)用以及進(jìn)展，這樣可以提高病理的診斷水平，為臨床治療的治療提供一定的意義。

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