周姍　謝靜　姚冰　陳佳　劉思佳　梁旋

〔摘要〕 目的 探討瀉青丸對多發(fā)性抽動(dòng)癥（Tourette syndrome， TS）模型大鼠行為學(xué)及黑質(zhì)-紋狀體多巴胺（dopamine， DA）通路的干預(yù)作用及TS“肝風(fēng)”可能的微觀實(shí)質(zhì)。方法 從50只大鼠中隨機(jī)抽取40只，均采用亞氨基二丙腈造模。造模成功后，將模型大鼠隨機(jī)分為模型組、硫必利組、瀉青丸高劑量組、瀉青丸低劑量組，未造模處理的大鼠作為空白組，每組10只。硫必利組予以鹽酸硫必利片混懸液30 mg/kg灌胃，空白組、模型組予以蒸餾水灌胃。瀉青丸低、高劑量組分別予以0.45、0.90 g/mL瀉青丸煎劑灌胃。各組均連續(xù)灌胃14 d。于造模7 d和灌胃7、14 d，記錄大鼠體質(zhì)量、行為（包括刻板行為及運(yùn)動(dòng)行為）評分。灌胃14 d后，脫頸處死，斷頭取腦，采用ELISA法檢測紋狀體中DA、高香草酸（homovanillic acid， HVA）含量。結(jié)果 造模7 d和灌胃7、14 d，模型組運(yùn)動(dòng)和刻板行為評分均明顯高于空白組（P<0.05）。灌胃14 d，瀉青丸低、高劑量組運(yùn)動(dòng)和刻板行為評分均明顯低于模型組（P<0.01），且瀉青丸低、高劑量組運(yùn)動(dòng)和刻板行為評分均明顯低于硫必利組（P<0.05）。造模7 d、灌胃14 d，模型組體質(zhì)量均明顯小于空白組（P<0.05）。灌胃14 d，瀉青丸低、高劑量組體質(zhì)量均明顯大于模型組及硫必利組（P<0.05，P<0.01）。模型組DA、HVA含量均明顯高于空白組（P<0.05，P<0.01）。硫必利組、瀉青丸低劑量組、瀉青丸高劑量組DA、HVA含量均明顯低于模型組（P<0.01）。結(jié)論 瀉青丸能夠明顯改善TS模型大鼠刻板行為及異常運(yùn)動(dòng)行為，調(diào)節(jié)大鼠黑質(zhì)-紋狀體DA通路中DA、HVA的代謝。DA的代謝紊亂可能是TS肝風(fēng)失衡的內(nèi)在微觀實(shí)質(zhì)。

〔關(guān)鍵詞〕 多發(fā)性抽動(dòng)癥;瀉青丸;亞氨基二丙腈;單胺類神經(jīng)遞質(zhì);肝風(fēng)

〔中圖分類號〕R272.3? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.05.012

Study on the occurrence and development mechanism of "liver wind" in multiple tic syndrome and the intervention effect of Xieqing Pill based on substantia-nigra striatum dopamine pathway

ZHOU Shan XIE Jing YAO Bing CHEN Jia LIU Sijia LIANG Xuan

（1. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China;

2. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Objective To investigate the effect of Xieqing Pill on the behavior and substantia-nigra striatum dopamine （DA） pathway in Tourette syndrome （TS） model rats and the possible microsubstance of TS "liver wind". Methods 40 rats were randomly selected from 50 rats and were modeled with iminodipropyl nitrile. After modeling， the model rats were randomly divided into model group， tiapride group， Xieqing Pill high-dose group and Xieqing Pill low-dose group， the rats without modeling treatment were used as blank group， with 10 rats in each group. Tiapride group was given tiapride hydrochloride tablet suspension 30 mg/kg intragastric administration， and blank group and model group were given distilled water intragastric administration. Xieqing Pill high-dose group and Xieqing Pill low-dose group were given 0.45 and 0.90 g/mL， respectively. All groups were given continuous gavage for 14 days. Body weight and behavioral scores （including stereotyped behavior and motor behavior） of rats were recorded at 7 d of modeling， 7 d of intragastric administration and 14 d of intragastric administration. All groups were given continuous gavage for 14 days. Body weight and behavior （including stereotyped behavior and motor behavior） scores of rats were recorded at 7 d after modeling， 7 d and 14 d after intragastric administration. After 14 days of intragastric administration， the rats were killed by neck removal， and the brains were cut off. The content levels of DA and homovanillic acid （HVA） in striatum were determined by ELISA. Results The scores of motor and stereotyped behavior in model group were significantly higher than those in blank group at 7 d after modeling， 7 d and 14 d after intragastric administration （P<0.05）. After 14 days of intragastric administration， the scores of motor and stereotyped behavior in Xieqing Pill low-dose group and Xieqing Pill high-dose group were significantly lower than those in model group （P<0.01）， and the scores of motor and stereotyped behavior in Xieqing Pill low-dose group and Xieqing Pill high-dose group were significantly lower than those in tiapride group （P<0.05）. The body weight of model group was significantly lower than that of blank group at 7 d after modeling and 14 d after intragastric administration （P<0.05）. After 14 days of intragastric administration， the body weight of Xieqing Pill low-dose group and Xieqing Pill high-dose group was significantly higher than that of model group and tiapride group （P<0.05， P<0.01）. DA and HVA content levels in model group were significantly higher than those in blank group （P<0.05， P<0.01）. The content levels of DA and HVA in tiapride group， Xieqing Pill low-dose group and Xieqing Pill high-dose group were significantly lower than those in model group （P<0.01）. Conclusion Xieqing Pill can improve the stereotyped behavior and abnormal motor behavior of TS model rats， regulate the metabolism of DA and HVA in substantia-nigra striatum DA pathway. The metabolic disorder of DA may be the internal micro essence of the imbalance of liver wind in TS.0D79B62C-9DB2-4857-A4C1-F7BF93609B3A

〔Keywords〕 multiple tic syndrome; Xieqing Pill; iminodipropyl nitrile; monoamine neurotransmitters; liver wind

多發(fā)性抽動(dòng)癥（Tourette syndrome， TS）又稱為抽動(dòng)穢語綜合征，是臨床常見的精神心理行為疾病。其以慢性頻繁發(fā)作的不自主的運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和（或）發(fā)聲抽動(dòng)為特征，臨床癥狀多種多樣，缺少特異性，病情反復(fù)難愈，是抽動(dòng)障礙分型中病情較復(fù)雜、病情嚴(yán)重的一種分型[1]。該病反復(fù)發(fā)作對于患兒的學(xué)習(xí)、社交、日常生活、心理健康都會(huì)造成嚴(yán)重的影響，并且對家庭物質(zhì)及精神壓力、社會(huì)管理均有諸多不利影響[2-3]。目前，本病的發(fā)病機(jī)制尚未明確[4]，“神經(jīng)遞質(zhì)失衡”，特別是以多巴胺（dopamine， DA）為主的功能紊亂導(dǎo)致TS發(fā)病得到眾多學(xué)者認(rèn)可。DA是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，高香草酸（homovanillic acid， HVA）是DA的代謝產(chǎn)物，是反映DA活性的主要指標(biāo)。DA具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，其與多種生理活動(dòng)尤其是運(yùn)動(dòng)、情感、應(yīng)激行為等關(guān)系密切。DA的代謝失常被認(rèn)為是TS發(fā)病的基礎(chǔ)。目前，認(rèn)為合成DA的腦區(qū)及其纖維投射組成4條通路，其中黑質(zhì)-紋狀體通路是一個(gè)被認(rèn)為參與控制運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)行為活動(dòng)的基本結(jié)構(gòu)。DA能纖維的主要富集區(qū)在黑質(zhì)-紋狀體部，DA由黑質(zhì)神經(jīng)元合成釋放，釋放的DA可與紋狀體中DA受體相結(jié)合，產(chǎn)生興奮作用，導(dǎo)致抽動(dòng)發(fā)生[5-6]。

中醫(yī)學(xué)通過辨證施治，可以明顯減輕患兒抽動(dòng)癥狀，不良反應(yīng)較少，改善癥狀后不易復(fù)發(fā)，與西藥相比具有獨(dú)到的優(yōu)勢[7]。《小兒藥證直訣·卷下》載：“瀉青丸……治肝熱搐搦，脈洪實(shí)。當(dāng)歸、龍腦、川芎、山梔子仁、川大黃、羌活、防風(fēng)……等分為末，煉蜜和丸，雞頭大。每服半丸或一丸，煎竹葉湯同沙糖溫水化下?！睘樘骄繛a青丸治療TS的作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制，以亞氨基二丙腈（iminodipropionitrile， IDPN）誘導(dǎo)的TS模型大鼠為研究對象，探討瀉青丸對TS大鼠行為學(xué)及黑質(zhì)-紋狀體DA通路的影響。

1 材料

1.1? 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

幼年（3周齡）SPF級SD大鼠50只，雌雄各半，體質(zhì)量（60±10） g，由湖南中醫(yī)藥大學(xué)中心實(shí)驗(yàn)室提供，實(shí)驗(yàn)大鼠購買于湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，許可證號：SCXK（湘）2019-004、SYXK（湘）2020-0010。將50只實(shí)驗(yàn)大鼠分籠飼養(yǎng)于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院SPF級實(shí)驗(yàn)室，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理審批號：ZYFY20200825，飼養(yǎng)溫度為23～26 ℃，濕度為50%～60%，日照時(shí)間從8∶00至18∶00，嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)室要求，每2 d更換1次墊料，厚度3～5 cm，保持清潔干燥。

1.2? 主要儀器

超低溫冷凍儲(chǔ)存箱（海爾集團(tuán)電器有限公司，型號：DW-86L338A）;電熱恒溫水浴鍋（天津泰斯特儀器有限公司，型號：DK-98-I）;臺式高速冷凍離心機(jī)（湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開發(fā)有限公司，型號：H1650R）;全自動(dòng)酶標(biāo)洗板機(jī)（深圳市匯松科技發(fā)展有限公司，型號：PW-812）;多功能酶標(biāo)分析儀（深圳市匯松科技發(fā)展有限公司，型號：MB-530）;電熱恒溫培養(yǎng)箱（北京市永光明醫(yī)療儀器有限公司，型號：DHP-500）。

1.3? 主要試劑

HVA試劑盒（武漢華美試劑公司，批號：CSB-EQ027785RA）;DA試劑盒（武漢華美試劑公司，批號：CSB-E08660r）;IDPN（湖南海星生物科技有限公司，批號：1829733）。

1.4? 主要藥物

瀉青丸組成：當(dāng)歸、川芎、龍膽、梔子、大黃、羌活、防風(fēng)、淡竹葉、沙糖各5 g（處方為3～8歲兒童臨床用藥劑量），同一批次中藥飲片均購自湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房;鹽酸硫必利片（江蘇恩華醫(yī)藥業(yè)股份有限公司，0.1 g/片，批號：LY210507）。

2 方法

2.1? 藥物配制

2.1.1? 中藥制備方法? 生藥用10倍蒸餾水浸泡0.5 h后加蒸餾水分次煎煮，共2次，第1次0.5 h，第2次1∶8比例加入蒸餾水3600 mL煎煮0.5 h，合并2次濾液，過濾后的藥液共4500 mL，將煎煮好的藥液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，調(diào)試好儀器，加速蒸發(fā)后獲得藥液約800 mL，將藥液放置水浴鍋恒溫加熱，濃縮至400 mL，4 ℃冰箱保存待用。按照人與大鼠體表面積比值計(jì)算大鼠給藥劑量，用蒸餾水配制成低、高劑量的瀉青丸藥液，生藥濃度為分別為0.45、0.90 g/mL。配制后立即置于4 ℃冰箱中保存，備用。

2.1.2? 西藥制備? 將鹽酸硫必利片碾碎成藥粉，加入適量蒸餾水后使用超聲波清洗機(jī)進(jìn)行快速溶解，按照人與大鼠體表面積比值計(jì)算大鼠給藥劑量，配制成3.194 mg/mL的混懸液。配制后立即置于4 ℃冰箱中保存，備用。

2.2? 動(dòng)物分組和藥物干預(yù)

2.2.1? 動(dòng)物分組及造模? 50只大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)4 d后稱質(zhì)量，隨機(jī)取40只，根據(jù)車立純、柯鐘靈等[8-9]采用IDPN造模，據(jù)李亞群等[10]的報(bào)道，本課題選用所用IDPN藥物劑量為300 mg/kg，配制成30 mg/mL的IDPN溶液，每天1次，連續(xù)腹腔注射7 d。余下10只為空白組，使用腹腔注射的方法注射等體積生理鹽水，每天1次，連續(xù)腹腔注射7 d。參照文獻(xiàn)[10-11]的判定方法，全部大鼠都出現(xiàn)刻板行為及運(yùn)動(dòng)行為表明造模成功，再隨機(jī)分為模型組、硫必利組、瀉青丸低劑量組、瀉青丸高劑量組，每組10只。

2.2.2? 藥物干預(yù)? 自造模成功之日起進(jìn)行?？瞻捉M：等體積蒸餾水每天1次灌胃連續(xù)2周。模型組：等體積蒸餾水每天1次灌胃連續(xù)2周。硫必利組：鹽酸硫必利片混懸液每次30 mg/kg，每天1次，連續(xù)灌胃2周。瀉青丸低劑量組：瀉青丸藥液每次1 mL/100 g，每天1次，連續(xù)灌胃2周。瀉青丸高劑量組：瀉青丸藥液每次1 mL/100 g，每天1次，連續(xù)灌胃2周。0D79B62C-9DB2-4857-A4C1-F7BF93609B3A

2.3? 觀察指標(biāo)

2.3.1? 行為評分? 參照文獻(xiàn)[11]的判定方法，于造模7 d和灌胃7、14 d，將大鼠放入實(shí)驗(yàn)觀察籠內(nèi)適應(yīng)5 min后，進(jìn)行雙盲觀察1 h，記錄大鼠行為，包括刻板行為及運(yùn)動(dòng)行為。（1）刻板行為：無刻板行為計(jì)0分;有旋轉(zhuǎn)行為計(jì)1分;頭和頸部的上下運(yùn)動(dòng)過多計(jì)2分;頭和頸部的上下運(yùn)動(dòng)過多加旋轉(zhuǎn)行為計(jì)3分;頭向側(cè)擺合并頭和頸部的上下運(yùn)動(dòng)過多計(jì)4分。（2）運(yùn)動(dòng)型為：安靜或正常活動(dòng)計(jì)0分;過度興奮計(jì)1分;探究行為增加，不連續(xù)吸鼻計(jì)2分;不停跑動(dòng)計(jì)3分;不停跑動(dòng)伴有驚跳計(jì)4分。

2.3.2? 體質(zhì)量? 于造模7 d和灌胃7、14 d，測量大鼠體質(zhì)量，并記錄。

2.3.3? 紋狀體中DA及HVA含量? 在末次給藥24 h后用脫椎法處死所有大鼠，在冷凍臺上快速斷頭取腦組織，剝離紋狀體并將其放入離心管內(nèi)，將離心管放置于-80 ℃冰箱保存待測。在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室采用ELISA法檢測大鼠紋狀體中DA及HVA含量，主要步驟：（1）將試劑在室溫（18～25 ℃）下平衡40 min，按說明書配制試劑，備用。（2）分空白孔、標(biāo)準(zhǔn)孔和待測樣本孔，空白孔不加任何溶液，其余每孔分別加標(biāo)準(zhǔn)品或待測樣本50 μL，立即加入抗體工作液50 μL（空白孔不加），混勻后覆上板貼，置37 ℃溫育40 min。棄去孔內(nèi)液體后甩干、洗板。每孔酶結(jié)合物工作液100 μL（空白孔不加）再進(jìn)行溫育、甩干、洗板等步驟。最后按照順序每孔加底物溶液避光顯色20 min后再加終止液50 μL，終止反應(yīng)后用酶標(biāo)儀在450 nm波長依序測量各孔的光密度值。

2.4? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及處理。計(jì)量資料以“x±s”表示，若同時(shí)滿足正態(tài)性分布及方差齊性，則采用單因素方差分析;若方差齊，則采用t檢驗(yàn);若數(shù)據(jù)不滿足正態(tài)性分布或方差不齊，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的H檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1? 各組大鼠運(yùn)動(dòng)行為評分比較

造模7 d和灌胃7、14 d，模型組運(yùn)動(dòng)行為評分均明顯高于空白組（P<0.05）。造模7 d、灌胃7 d，模型組、硫必利組、瀉青丸低高劑量、瀉青丸高劑量組間運(yùn)動(dòng)行為評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。灌胃14 d，硫必利組運(yùn)動(dòng)行為評分與模型組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;瀉青丸低、高劑量組運(yùn)動(dòng)行為評分均明顯低于模型組（P<0.01）;瀉青丸低、高劑量組運(yùn)動(dòng)行為評分均明顯低于硫必利組（P<0.05）;瀉青丸低劑量組運(yùn)動(dòng)行為評分與瀉青丸高劑量組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表1。

3.2? 各組大鼠刻板行為評分比較

造模7 d和灌胃7、14 d，模型組刻板行為評分均明顯高于空白組（P<0.05）。造模7 d、灌胃7 d，模型組、硫必利組、瀉青丸低劑量組、瀉青丸高劑量組間刻板行為評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。灌胃14 d，硫必利組刻板行為評分與模型組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;瀉青丸低、高劑量組刻板行為評分均明顯低于模型組（P<0.01）;瀉青丸低、高劑量組刻板行為評分均明顯低于硫必利組（P<0.05）;瀉青丸低劑量組刻板行為評分與瀉青丸高劑量組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表2。

3.3? 各組大鼠體質(zhì)量比較

造模7 d、灌胃14 d，模型組體質(zhì)量均明顯小于空白組（P<0.05）。造模7 d、灌胃7 d，模型組、硫必利組、瀉青丸低劑量組、瀉青丸高劑量組間體質(zhì)量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。灌胃14 d，瀉青丸低、高劑量組體質(zhì)量均明顯大于模型組（P<0.01）;瀉青丸低、高劑量組體質(zhì)量均明顯大于硫必利組（P<0.05）。詳見表3。

3.4? 各組大鼠紋狀體中DA和HVA含量比較

模型組DA、HVA含量均明顯高于空白組（P<0.05，P<0.01）。硫必利組、瀉青丸低高劑量、瀉青丸高劑量組DA、HVA含量均明顯低于模型組（P<0.01）。硫必利組、瀉青丸低高劑量、瀉青丸高劑量組間DA、HVA含量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表4。

4 討論

除了行為學(xué)的改變，實(shí)驗(yàn)中大鼠造模后體質(zhì)量有明顯減輕的一個(gè)過程，但是實(shí)驗(yàn)過程中無大鼠死亡。IDPN造模后大鼠從易激惹逐漸變?yōu)榘察o、活動(dòng)減少，毛色變黯淡，尾巴及耳朵顏色由粉紅轉(zhuǎn)為紫紅，顏色轉(zhuǎn)暗?？贪逍袨榕c異常運(yùn)動(dòng)行為改變越明顯，上述表現(xiàn)越典型。另外，藥物干預(yù)后大鼠并未出現(xiàn)大鼠腹瀉的情況，但糞便顏色由淺轉(zhuǎn)深，瀉青丸低、高劑量組較明顯。瀉青丸原方為丸劑，本研究采用煎劑，大黃劑量為5 g，且經(jīng)熬煮、濃縮，煎煮時(shí)間較長。研究表明，大黃久煎、制用、小量時(shí)瀉下作用較緩和[12-13]，故本研究大鼠大便無明顯改變，未出現(xiàn)腹瀉的情況可能與大黃的用量、煎服法及配伍有關(guān)。本研究結(jié)果表明，瀉青丸低、高劑量組大鼠體質(zhì)量增長較明顯，瀉青丸可以柔肝、瀉肝，肝木不乘土，則脾土健運(yùn)，飲食正常。

研究證實(shí)，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如DA、去甲腎上腺素（norepinephrine， NE）與TS相關(guān)，而DA系統(tǒng)對TS的發(fā)生尤為重要[14-15]。腦內(nèi)DA能神經(jīng)元及其纖維的分布有以下4條通路：（1）新邊緣系統(tǒng)DA通路;（2）結(jié)節(jié)漏斗DA通路;（3）黑質(zhì)-紋狀體DA通路，其中黑質(zhì)-紋狀體DA通路可易化大腦皮質(zhì)，產(chǎn)生興奮作用，且DA能纖維的主要富集區(qū)在黑質(zhì)-紋狀體部;（4）中腦-皮質(zhì)DA通路[16]。大腦皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)及下丘腦等結(jié)構(gòu)與情緒關(guān)系密切。神經(jīng)遞質(zhì)中DA、NE、5-羥色胺、谷氨酸及乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)與情緒的關(guān)系密切[17-18]。TS肝風(fēng)證候表現(xiàn)主要為搖頭、仰頸、扭肩等。本研究結(jié)果表明，灌胃14 d，瀉青丸低、高劑量組運(yùn)動(dòng)和刻板行為評分均明顯低于模型組（P<0.01）;瀉青丸低、高劑量組體質(zhì)量均明顯大于模型組（P<0.01）。瀉青丸低、高劑量組DA、HVA含量均明顯低于模型組（P<0.01）;瀉青丸可以通過調(diào)節(jié)黑質(zhì)-紋狀體DA通路中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝來改善TS模型大鼠異常運(yùn)動(dòng)行為及刻板行為。瀉青丸這一瀉肝經(jīng)典方劑可以通過肝的疏泄作用于黑質(zhì)-紋狀體DA通路以調(diào)控DA及其代謝物HVA來暢達(dá)腦內(nèi)氣機(jī)，從而平息肝風(fēng)。神經(jīng)遞質(zhì)按功能區(qū)分有抑制性神經(jīng)遞質(zhì)及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)兩種，DA與情緒、感覺、認(rèn)知認(rèn)為及運(yùn)動(dòng)行為關(guān)系密切[19]。DA受體分為興奮性的D1和抑制性的D2[20]。這與中醫(yī)學(xué)陰陽的概念類似，依據(jù)中醫(yī)學(xué)陰陽理論，動(dòng)者、亢奮者屬于陽，靜者、抑制者屬于陰。綜上，DA的代謝紊亂可能是TS肝風(fēng)陰陽失衡的內(nèi)在微觀實(shí)質(zhì)。0D79B62C-9DB2-4857-A4C1-F7BF93609B3A

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（本文編輯? 黎志清）0D79B62C-9DB2-4857-A4C1-F7BF93609B3A