王新寧 周志軒 蘇改秀 楊 宙 李勝男 康 閩 侯 俊 遲 穎 張 丹 李建國

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA) 是兒童時期最常見的風濕性疾病，也是兒童致殘的主要疾病之一，發(fā)生于16歲以下兒童，以慢性關(guān)節(jié)炎為特征，可累及全身多系統(tǒng)[1]。葡萄膜炎為JIA最常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，多表現(xiàn)為慢性葡萄膜炎，少有眼痛、畏光、流淚等癥狀，隱匿發(fā)作，常于眼科檢查時發(fā)現(xiàn)，治療不及時可致視力嚴重受損，甚至失明[2,3]。目前對JIA相關(guān)葡萄膜炎的報道甚少，本文回顧性分析首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院(我院)近年來收治的JIA合并葡萄膜炎患兒的臨床特征及轉(zhuǎn)歸，以提高臨床對此病的認識和關(guān)注。

1 方法

1.1 納入標準 我院2018年3月至2020年5月收治的JIA合并葡萄膜炎、年齡<18歲的連續(xù)病例。

1.2 診療常規(guī) JIA診斷參照2001年國際風濕病學會聯(lián)盟(ILAR)分類標準，分型和治療參照2011年美國風濕病協(xié)會關(guān)于JIA的治療建議[4]。JIA葡萄膜炎診療常規(guī)參照《美國風濕病/關(guān)節(jié)炎基金會青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎葡萄膜炎篩查、監(jiān)測和治療指南》[5]。

我院JIA患兒在初次就診時均請眼科醫(yī)師會診，根據(jù)視力、眼底、眼壓及裂隙燈等眼科檢查確定是否合并葡萄膜炎，初診時無葡萄膜炎者，每3個月進行1次眼科檢查[5]。葡萄膜炎的臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥包括：視力下降、眼紅、眼痛、畏光、角膜帶狀變性、虹膜后粘連、繼發(fā)性白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼、視神經(jīng)炎、前房積膿等。葡萄膜炎的治療包括局部用藥(散瞳劑、糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、抗生素)和全身用藥(生物制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑)。確診合并葡萄膜炎者定期隨訪。

1.3 資料截取 起病年齡、性別；起病情況；JIA分型及治療；眼部表現(xiàn)和并發(fā)癥情況，視力，角膜后壁沉積物、丁達爾現(xiàn)象；實驗室檢查，包括血WBC計數(shù)、CRP、ESR、ANA、類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸抗體、HLA-B27等(均取診斷葡萄膜炎時最近的1次檢測值)，治療及結(jié)局。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間我院共收治278例JIA患兒，合并葡萄膜炎15例(5.4%)。表1顯示，15例中，男4例、女11例；JIA起病年齡均<8歲，其中12例起病年齡≤6歲；少關(guān)節(jié)型13例(86.7%)，多關(guān)節(jié)型1例，附著點炎癥相關(guān)性1例；2例以視物不清起病，13例(86.7%)以關(guān)節(jié)炎起病。

15例類風濕因子均陰性，ANA陽性14例，血WBC輕度升高 5例，CRP升高5例，ESR增快4例，抗環(huán)瓜氨酸抗體陽性3例，HLA-B27陽性2例。

2.2 眼部表現(xiàn) 表1顯示，12例初診時即發(fā)現(xiàn)眼部病變，3例于病程1～2.5年時發(fā)現(xiàn)眼部病變；15例均為前葡萄膜炎；8例為雙眼病變(例1病初為單眼病變，4年后進展為雙眼病變)，7例為單眼病變；7例出現(xiàn)視力下降；5例無并發(fā)癥；12例可見角膜后壁沉積物，5例可見丁達爾現(xiàn)象。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸

2.3.1 全身用藥 12例應(yīng)用生物制劑治療。10例病初應(yīng)用英夫利昔單抗(6 mg·kg-1，例11因經(jīng)濟原因3 mg·kg-1)，第0、2、6周各1次，后每隔8周1次，其中3例后期改為阿達木單抗(例12因英夫利昔單抗過敏，例5和14因眼部病變較前加重)。例13應(yīng)用阿達木單抗(每次20 mg，每2周1次)。例1病初應(yīng)用依那西普，后因效果欠佳更換為英夫利昔單抗。

抗風濕藥物：3例應(yīng)用來氟米特，13例應(yīng)用甲氨蝶呤，例6應(yīng)用柳氮磺胺吡啶和嗎替麥考酚酯。

3例口服糖皮質(zhì)激素，其中例2病初聯(lián)合應(yīng)用甲氨蝶呤，例3和5因局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素效果不佳由眼科醫(yī)生建議改為口服。

2.3.2 局部用藥 13例局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(醋酸潑尼松滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液)，11例應(yīng)用散瞳劑(復(fù)方托比卡胺)，11例應(yīng)用非甾體抗炎藥(普拉洛芬、雙氯芬酸鈉滴眼液)，3例應(yīng)用抗生素治療(左氧氟沙星滴眼液，妥布霉素地塞米松滴眼液)。

2.4 隨訪 截止2021年5月隨訪14～41個月。15例治療后關(guān)節(jié)癥狀均有不同程度好轉(zhuǎn)。眼部病變：7例恢復(fù)正常，1例好轉(zhuǎn)，5例較前無明顯變化，2例遷延反復(fù)。7例治療后葡萄膜炎恢復(fù)正常的患兒，CRP均正常，治療前無并發(fā)癥(5例)或僅合并輕度并發(fā)癥(膜局部渾濁或白斑，2例)，3例行視力檢查者均正常，提示這些患兒炎癥反應(yīng)較輕，治療時間均較短(1～4周)。7例經(jīng)過治療后葡萄膜炎無變化或反復(fù)的患兒(例1～4、6、9、11)病程均>2年，且局部糖皮質(zhì)激素不易減停。

3 討論

JIA合并的葡萄膜炎占兒童葡萄膜炎的15%～67%[6,7]。根據(jù)受累部位，葡萄膜炎可分為前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、后葡萄膜炎及全葡萄膜炎，JIA合并葡萄膜炎為主要發(fā)生于前葡萄膜(虹膜睫狀體)的非肉芽腫性慢性炎癥性疾病，系由機體對視網(wǎng)膜自身抗原的免疫耐受功能喪失所致[8]，如得不到及時規(guī)范治療，易合并多種眼部并發(fā)癥，導(dǎo)致嚴重視力損傷甚至致盲，亟需引起兒童風濕科及眼科醫(yī)生的關(guān)注。

既往報道，JIA患兒中5.6%～22.4%并發(fā)葡萄膜炎，在少關(guān)節(jié)型JIA患兒中為10%～30%[9,10]。 本文報道的15例JIA合并葡萄膜炎患兒，占同期JIA患兒的5.4%(15/278), 其中繼發(fā)于少關(guān)節(jié)型JIA患兒13例。Saurenmann等[11]發(fā)現(xiàn)，無論何種JIA亞型，確診時年齡≤6歲、ANA陽性、女孩發(fā)生葡萄膜炎的風險更高。JIA伴葡萄膜炎患兒中ANA陽性率約為40%，少關(guān)節(jié)型JIA伴葡萄膜炎的女孩中ANA陽性率為63%～100%[1,12]。本文15例合并葡萄膜炎的JIA患兒中女孩11例(73%)，13例(86.7%)少關(guān)節(jié)型JIA患兒ANA均為陽性，15例均為8歲前起病，12例(80%)于6歲前發(fā)病，與文獻報道一致。

Paroli等[13]報道，JIA相關(guān)葡萄膜炎中約80%為雙側(cè)病變。本文雙側(cè)病變患兒占比(8例，53.3%)低于文獻報道，可能一方面與樣本量小有關(guān)，另一方面與納入患兒的病程尚短有關(guān)。急性葡萄膜炎通常臨床表現(xiàn)明顯，典型癥狀包括眼痛、眼紅、畏光、視力變化和頭痛。JIA患兒中，慢性前葡萄膜炎更常見，可以完全無癥狀[14]。加之，JIA發(fā)病年齡越小，發(fā)生葡萄膜炎的風險越高，葡萄膜炎癥狀越隱匿，患兒多難以表述視覺、視力變化。本文中13例患兒無眼部癥狀，均為眼科檢查時發(fā)現(xiàn)病變；3例病初無眼部受累的JIA患兒均為2歲內(nèi)起病，1例在初治6個月時復(fù)查眼科發(fā)現(xiàn)病變。由此可見， JIA患兒定期行視覺和眼底檢查對早期發(fā)現(xiàn)和治療眼部病變至關(guān)重要，尤其是對于病初無眼部癥狀的患兒及停藥患兒，特別是有葡萄膜炎高危因素者。德國兒童葡萄膜炎研究學組[15]建議根據(jù)發(fā)病年齡、病程、JIA亞型等進行不同時間間隔的定期眼科檢查。

Angeles-Han等[16]的研究顯示，JIA相關(guān)葡萄膜炎發(fā)病時間越長，并發(fā)癥發(fā)生率越高，常見并發(fā)癥包括角膜帶狀變性、虹膜后粘連、白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼、低眼壓和黃斑水腫等。本文10例患兒出現(xiàn)眼部并發(fā)癥，包括虹膜粘連、繼發(fā)性白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼、前房積膿、角膜帶狀變性、角膜點狀渾濁，其臨床特點為發(fā)病年齡小、病史較長，2例發(fā)病年齡<2.5歲，9例病程>2年，積極治療后仍出現(xiàn)了不同程度眼科并發(fā)癥，葡萄膜炎治療效果均不理想，且局部糖皮質(zhì)激素減停困難，易遷延反復(fù)，提示病程越長，越容易出現(xiàn)并發(fā)癥，且難達到理想治療效果。本文15例中4例發(fā)現(xiàn)葡萄膜炎同期炎性指標CRP和ESR輕度升高，余患兒均正常。提示JIA患兒葡萄膜炎與疾病活動度可能不完全平行。

本文12例患兒隨訪時間11～41個月，關(guān)節(jié)癥狀及影像學均好轉(zhuǎn)，7例眼部病變恢復(fù)正常。有學者[17]建議，1種TNF單抗治療無效時可換為另1種單抗，推薦順序為阿達木單抗、英夫利昔單抗、戈利木單抗。本文3例應(yīng)用英夫利昔單抗的患兒后期改為阿達木單抗，他們在應(yīng)用英夫利昔單抗治療后關(guān)節(jié)癥狀均好轉(zhuǎn)，但1例因英夫利昔單抗過敏、2例因眼部病變加重而更換為阿達木單抗，后復(fù)查眼部病變較前好轉(zhuǎn)。由此可見，部分患兒關(guān)節(jié)病變明顯好轉(zhuǎn)情況下，葡萄膜炎仍有進展，提示眼部病變與關(guān)節(jié)癥狀并不完全平行。