解 玥，張 弨

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730)

碘海醇為三碘苯環(huán)衍生物，是臨床上常用的X線對比劑，其屬于非離子型次高滲類對比劑，可用于腔道造影、介入和CT增強檢查。隨著造影技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用場景的擴展，對比劑的用藥安全越來越成為臨床關(guān)注的問題[1-3]。研究結(jié)果表明，碘對比劑的藥品不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生率為0.34%～2.49%，重度ADR發(fā)生率為0.01%～0.02%[4]。本研究將國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)中北京地區(qū)收集到的碘海醇所致ADR報告進行回顧性分析，對碘海醇致ADR的上報情況進行總結(jié)，對其ADR特點進行歸納分析，旨在為臨床醫(yī)務(wù)人員更好地把握該藥特性、合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)北京地區(qū)數(shù)據(jù)庫，以“碘海醇”為檢索詞，檢索2016—2020年收集到的ADR報告。對碘海醇的ADR報告進行整理，篩選因果關(guān)系評價結(jié)果為“可能”及以上的報告。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，對可能與碘海醇有關(guān)的ADR報告表進行整理，使用Excel軟件處理數(shù)據(jù)，將患者的一般情況、用藥情況、ADR發(fā)生情況、ADR的轉(zhuǎn)歸以及ADR上報情況等信息進行分類統(tǒng)計，并分析臨床使用過程中可能存在的用藥風險。根據(jù)世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)術(shù)語集(WHO-ART，2015版)的分類標準，分別對已知的ADR和新的ADR累及器官和(或)系統(tǒng)進行統(tǒng)計分析[5-6]。

2 結(jié)果

2.1 ADR報告篩選及整體情況

2016—2020年碘海醇的因果關(guān)系評價結(jié)果為“可能”及以上的ADR報告有803例。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中的相關(guān)定義以及ADR報告表中的信息，判斷是否屬于ADR，并對ADR類型進行重新判定。根據(jù)情況，剔除4例報告，具體原因包括描述缺乏判斷要素(1例)、重復(fù)病例(3例)，最終納入799例ADR報告進行分析。2016—2020年碘海醇致ADR報告分布見表1。

表1 2016—2020年碘海醇致ADR報告分布Tab 1 Distribution of reports of ADR induced by iohexol from 2016 to 2020

2.2 ADR報告表填報質(zhì)量

799例ADR報告中，對于各基本項的描述為不詳?shù)那闆r：年齡不詳占0.50%(4例)，體重不詳占10.76%(86例)，原患疾病不詳占2.25%(18例)，既往ADR/藥品不良事件不詳占46.31%(370例)，家族ADR/藥品不良事件不詳占61.20%(489例)。

2.3 患者的性別與年齡分布

799例ADR報告中，記錄性別的有797例，其中男性患者占49.44%(395例)，女性患者占50.31%(402例)，性別不詳2例，患者性別占比均衡；詳細記錄年齡的有795例，年齡段為5～91歲，年齡不詳4例，平均年齡為(54.72±14.55)歲，其中>50～70歲年齡段患者最多，與我國臨床使用碘對比劑檢查的高峰年齡段相符合[7]，見表2。

表2 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布Tab 2 Gender and age distribution in patients with ADR

2.4 患者既往ADR史分布

既往有ADR史的患者44例，其中本次用藥發(fā)生嚴重ADR的有2例(占4.55%)；無ADR史的患者385例，其中本次用藥發(fā)生嚴重ADR的有12例(占3.12%)；ADR史不詳?shù)幕颊?70例，其中本次用藥發(fā)生嚴重ADR的有15例(占4.05%)。

2.5 患者既往過敏史分布

既往有過敏史的患者37例，其中2例患者同時對2種過敏源過敏；無過敏史的患者51例；過敏史不詳?shù)幕颊?11例。發(fā)生ADR患者的過敏源分布見表3。

表3 發(fā)生ADR患者的過敏源分布Tab 3 Distribution of allergens in patients with ADR

2.6 藥品劑型、使用劑量及療程

所有患者均依照藥品說明書，根據(jù)檢查種類、年齡、體重、心輸出量、全身情況及使用技術(shù)確定給藥劑量、給藥途徑，采用單次給藥的方案。

2.7 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)

799例ADR共累及器官和(或)系統(tǒng)15種，每例患者發(fā)生ADR累及器官和(或)系統(tǒng)數(shù)量為1～7種，其中519例患者的ADR表現(xiàn)為單系統(tǒng)-器官損害，其余280例患者表現(xiàn)為2～7種的多系統(tǒng)-器官損害，平均累及器官和(或)系統(tǒng)數(shù)量為(1.57±0.97)種，見表4。ADR的臨床表現(xiàn)以皮膚及其附件損害、全身整體損害和胃腸道損害多見，見表5。

表4 碘海醇致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)的數(shù)量分布Tab 4 Quantitative distribution of ADR-involved organs and (or) systems induced by iohexol

表5 碘海醇致ADR累及的器官和(或)系統(tǒng)Tab 5 Organs and (or) systems involved in ADR induced by iohexol

2.8 ADR的臨床表現(xiàn)

799例ADR報告的臨床表現(xiàn)共1 741例次，其中已知的ADR臨床表現(xiàn)1 364例次，新的ADR臨床表現(xiàn)377例次，見表6—7。

表6 碘海醇已知ADR的臨床表現(xiàn)Tab 6 Clinical manifestations of known ADR induced by iohexol

2.9 ADR的轉(zhuǎn)歸

799例ADR的轉(zhuǎn)歸方面，治愈252例(占31.54%)，好轉(zhuǎn)522例(占65.33%)，未好轉(zhuǎn)5例(占0.63%)，有后遺癥2例(占0.25%)，死亡1例(占0.13%)，不詳17例(占2.13%)；對原患疾病的影響方面，病程延長11例(占1.38%)，病情加重2例(占0.25%)。(1)1例死亡病例：患者使用碘海醇行左心房+肺靜脈增強CT掃描，檢查后出現(xiàn)過敏、急性呼吸衰竭和血管迷走神經(jīng)興奮，臨床判斷直接死亡原因為過敏性休克。(2)2例后遺癥病例：1例患者使用碘海醇行肺計算機體層血管成像檢查，用藥后出現(xiàn)急性腎衰竭，對癥治療后病情平穩(wěn)，肌酐清除率穩(wěn)定在20.13 mL/(min·1.73 m2)(以Cockcroft-Gault公式計算)；1例患者行肝區(qū)CT增強掃描，檢查過程中出現(xiàn)重度休克癥狀，予以對癥治療，后生命體征平穩(wěn)，患者遺留右下肢肌力Ⅱ級，臨床考慮為因休克致灌注不足造成的腦損傷后遺癥。(3)5例未好轉(zhuǎn)病例：分別為高血壓2例、咳嗽1例、肺栓塞1例和呃逆1例。(4)11例病程延長病例：分別為休克2例，過敏性休克2例，急性腎衰竭2例，急性哮喘2例，面部水腫合并低血壓、心動過緩合并面部水腫1例，過敏1例，重癥多形性紅斑1例。

表7 碘海醇新的ADR的臨床表現(xiàn)Tab 7 Clinical manifestations of Newly-discovered ADR induced by iohexol

2.10 ADR的嚴重程度

799例ADR中，一般的ADR 770例；嚴重的ADR 29例，其中導(dǎo)致死亡1例，導(dǎo)致嚴重后遺癥 2例，危及生命12例，導(dǎo)致住院或住院時間延長12例，危及生命且導(dǎo)致住院或住院時間延長2例，見表8。

表8 碘海醇致ADR的嚴重程度分布Tab 8 Distribution of severity of ADR induced by iohexol

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡的關(guān)系

本研究中發(fā)現(xiàn)，自發(fā)上報的疑似碘海醇致ADR報告中，男女患者比例為1∶ 1.02，性別比例分布均衡；嚴重的ADR報告中，男女患者比例為1∶ 1.23，可見女性發(fā)生嚴重ADR的例數(shù)多于男性，與Kalaiselvan等[8]的研究結(jié)果一致。Palkowitsch等[4]的研究結(jié)果表明，女性為急性嚴重ADR的危險因素，其認為可能與有過敏史人群中女性占比高有關(guān)，或與環(huán)境污染物中的雌激素樣物質(zhì)與生理性雌激素產(chǎn)生協(xié)同作用，增強過敏反應(yīng)有關(guān)。發(fā)生ADR患者的年齡段主要集中于>50～70歲，占全部ADR報告的55.32%；嚴重的ADR報告中，>50～70歲患者占68.97%，提示嚴重ADR的發(fā)生可能與高齡相關(guān)。研究結(jié)果表明，可能與老齡人群心肺疾病患病率高，且存在聯(lián)合用藥情況有關(guān)[9-10]。

3.2 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

研究結(jié)果顯示，碘海醇的常見ADR為皮疹、惡心和乏力，少見過敏反應(yīng)[8]。本研究中發(fā)現(xiàn)，碘海醇致ADR的臨床表現(xiàn)共1 741例次，主要為皮膚及其附件損害、全身整體損害、胃腸損害和呼吸系統(tǒng)損害。其中，皮膚及其附件損害例次數(shù)占比最高，為44.40%(773例次)，多為輕度的ADR，主要表現(xiàn)為瘙癢、皮疹和蕁麻疹等，臨床多予以口服或靜脈補液、加用H1受體阻斷劑或糖皮質(zhì)激素以及對癥藥物外敷治療，多數(shù)患者可好轉(zhuǎn)。

根據(jù)藥品說明書判斷，碘海醇新的ADR的臨床表現(xiàn)共377例次，涉及14個器官和(或)系統(tǒng)，主要為全身整體損害、呼吸系統(tǒng)損害和心血管系統(tǒng)損害。其中，全身整體損害主要表現(xiàn)為局部和全身性水腫；呼吸系統(tǒng)損害表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)和氣道阻力變化；心血管系統(tǒng)損害表現(xiàn)為心動過速和循環(huán)障礙。收集到1例新的、嚴重的ADR，該患者表現(xiàn)出全身、皮膚和黏膜受累，臨床診斷為重癥多形性紅斑，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。未見國內(nèi)有關(guān)使用碘海醇后出現(xiàn)重癥多形性紅斑的報道，但該ADR可見于其他非離子型碘對比劑的藥品說明書。

3.3 ADR與既往ADR史、過敏史的關(guān)系

既往有ADR史或過敏史者為使用碘海醇發(fā)生ADR的高危人群[2,11-12]。本研究中，已知既往有ADR史的患者44例(占5.51%)，有過敏史的患者37例(占4.63%)。有4例患者既往有碘對比劑ADR史，其中1例患者既往出現(xiàn)過碘對比劑相關(guān)過敏性休克，本次靜脈用藥后出現(xiàn)嘔吐、呼吸困難；3例患者既往使用碘對比劑出現(xiàn)過輕度皮膚損害，本次用藥后，其中2例患者出現(xiàn)了輕度皮膚受累，1例患者出現(xiàn)休克。上述4例患者均在隱瞞既往碘對比劑ADR史的情況下進行了檢查，提示臨床在檢查前應(yīng)對患者進行用藥前評估，詳細了解患者既往ADR史、過敏史，對于既往存在含碘對比劑嚴重ADR史的患者，應(yīng)避免使用碘海醇。

3.4 ADR與皮試的關(guān)系

本研究中發(fā)現(xiàn)，有25例患者檢查前碘海醇皮試陽性，并因此未進行對比劑檢查。有15例患者在皮試陰性的情況下，使用碘海醇檢查后出現(xiàn)了多系統(tǒng)受累的ADR，包括皮膚及其附件、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、胃腸道、全身整體、血管和神經(jīng)系統(tǒng)等的損害。對于上述15例患者，皮試反應(yīng)并沒有預(yù)測出該群體對碘海醇的過敏反應(yīng)。Trautmann等[13]的研究結(jié)果表明，皮試對速發(fā)和遲發(fā)型過敏反應(yīng)的敏感度高，可用于碘對比劑使用前的藥物過敏預(yù)測，與本研究結(jié)果不一致。碘對比劑使用相關(guān)專家共識指出，預(yù)試驗對于非離子型含碘對比劑致過敏反應(yīng)預(yù)測的準確性極低，且預(yù)試驗本身也可能導(dǎo)致嚴重的過敏反應(yīng)，因此不建議進行預(yù)試驗[2,14]。

3.5 ADR與心理因素的關(guān)系

研究結(jié)果表明，焦慮與ADR相關(guān)，并且焦慮會增加患者的ADR發(fā)生風險[15]。本研究中，5例患者在檢查前表現(xiàn)出明顯的焦慮、恐懼和緊張性顫抖，檢查過程中出現(xiàn)心悸、惡心、嘔吐、呼吸急促和不能配合檢查的情況。Li等[16]的研究結(jié)果顯示，上述ADR由血管迷走神經(jīng)興奮導(dǎo)致，且與心理因素相關(guān)。因此，在進行造影檢查前，應(yīng)與患者進行充分溝通，安撫患者的焦慮情緒，在病情允許的情況下，待患者情緒穩(wěn)定后，再開始檢查。

綜上所述，本研究對納入的799例碘海醇致ADR報告進行分析，大多數(shù)ADR為輕度，重度的ADR較少；適當預(yù)防或治療后，約97%的患者ADR癥狀緩解，2例患者出現(xiàn)嚴重后遺癥，1例患者死亡。醫(yī)師應(yīng)在造影檢查前仔細詢問患者的既往史、過敏史，以排除絕對禁忌證，并評估用藥的風險/獲益[17]。檢查前后需對患者進行水化，以降低對比劑腎病的發(fā)生風險[18-19]?；颊邫z查后需在觀察區(qū)休息30 min，如出現(xiàn)不適應(yīng)，應(yīng)予以對癥處理[20]。

盡管不能通過自發(fā)報告數(shù)據(jù)直接推斷ADR發(fā)生率，但自發(fā)報告基于真實世界的數(shù)據(jù)，可填補藥品上市前臨床研究的局限性，有助于ADR循證證據(jù)的收集及藥品說明書的修訂，以指導(dǎo)碘海醇的臨床合理應(yīng)用。