季春梅，周建成

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210029)

替格瑞洛是一種新型P2Y12受體拮抗劑，于2010年在歐洲率先上市，隨后于2011年7月在美國上市，2012年11月正式在我國上市，進(jìn)入我國市場[1]。與臨床廣泛應(yīng)用的同類P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷相比，替格瑞洛為非前體藥物，其不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，能夠快速抑制腺苷二磷酸(ADP)介導(dǎo)的血小板聚集[2-3]。目前，替格瑞洛已被多部國內(nèi)外指南推薦為急性冠脈綜合征的一線用藥[4-5]。該藥的臨床應(yīng)用日漸廣泛，但其上市時(shí)間還比較短，安全資料缺乏，因此，關(guān)注其相關(guān)不良反應(yīng)顯得尤為重要。替格瑞洛的藥品說明書中列舉了臨床研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，但藥品在真實(shí)世界的不良反應(yīng)分布及發(fā)生率情況仍需進(jìn)一步研究。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)為一個(gè)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)，含有FDA收集的所有藥品相關(guān)不良事件信息，能在一定程度上反映藥品安全性，為監(jiān)測藥品不良反應(yīng)的重要數(shù)據(jù)來源[6-7]。本研究借助FAERS數(shù)據(jù)庫，分析替格瑞洛的藥品不良事件信號，對替格瑞洛的安全性進(jìn)行評價(jià)，以期為臨床安全使用替格瑞洛提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫(https://www.fda.gov/)中的相關(guān)不良事件報(bào)告。鑒于替格瑞洛于2011年正式被美國FDA批準(zhǔn)上市，本研究提取了2011年第1季度至2021年第2季度(2011年1月至2021年6月)關(guān)于替格瑞洛不良事件報(bào)告的ASCII數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。ASCII數(shù)據(jù)主要包含7個(gè)文件：個(gè)人信息記錄(DEMO)、不良事件記錄(REAC)、藥物使用記錄(DRUG)、治療結(jié)果記錄(OUTC)、報(bào)告來源(RPSR)、治療時(shí)間(THER)和診斷(INDI)。本研究選用其中的DEMO、REAC、DRUG和RPSR數(shù)據(jù)進(jìn)行后續(xù)研究。以“Ticagrelor”及“Brilinta”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，共收集到87 871例報(bào)告，從中篩選出以替格瑞洛為首要懷疑的記錄，最終納入34 611條記錄。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘

目前，藥品不良事件信號檢測常用方法為比例失衡法，主要包括報(bào)告比值比法(reportingodds ratio，ROR)、比例報(bào)告比值比法(proportional ADR reporting ratio，PRR)、貝葉斯可信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法和英國藥品和保健產(chǎn)品管理局的綜合標(biāo)準(zhǔn)法等[8-9]。本研究在比例失衡法四格表的基礎(chǔ)上(見表1)，采用ROR和PRR 2種檢測指標(biāo)[10-11]。兩者計(jì)算公式如下：

表1 比例失衡法四格表Tab 1 Two-by-two contingency table

公式(1)

公式(2)

運(yùn)用ROR及PRR計(jì)算目標(biāo)藥品不良事件與數(shù)據(jù)庫中其他藥物對應(yīng)的藥品不良事件發(fā)生頻率，若目標(biāo)藥品不良事件發(fā)生頻次和信號強(qiáng)度大于閾值，則提示生成1個(gè)信號。一般當(dāng)數(shù)據(jù)滿足以下標(biāo)準(zhǔn)則提示生成1個(gè)信號，即藥品與不良事件之間存在潛在關(guān)聯(lián)。具體檢測標(biāo)準(zhǔn)為：ROR法中，報(bào)告數(shù)(a)≥3，且ROR值的95%CI下限>1；PRR法中，報(bào)告數(shù)(a)≥3，PRR值>2，χ2≥4。

1.3 國際醫(yī)學(xué)用語詞典(MedDRA)標(biāo)準(zhǔn)化

FAERS數(shù)據(jù)庫為自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，因此其關(guān)于不良事件的描述缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本研究選用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)的MedDRA對報(bào)告中的不良事件名稱按照系統(tǒng)、器官分類(system organ class，SOC)和首選術(shù)語(preferred terms，PT)進(jìn)行規(guī)范性編碼，使不良事件術(shù)語統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化[12]。

2 結(jié)果

2.1 替格瑞洛相關(guān)不良事件報(bào)告病例的基本特征

數(shù)據(jù)處理結(jié)果顯示，2011年1月至2021年6月美國FAERS數(shù)據(jù)庫中報(bào)告不良事件共42 381 679例，其中以替格瑞洛為首要懷疑藥品的記錄有34 611條，共篩選出10 881例患者，其中男性患者6 241例(占57.36%)，女性患者3 986例(占36.63%)，654例患者性別未知；患者年齡集中于≥18歲，其中>65歲的患者有2 986例(占27.44%)，18～65歲的患者有2 458例(占22.59%)，但49.87%的患者年齡信息缺失；美國報(bào)告的不良事件例數(shù)最多，共7 288例(占66.98%)，見表2。

表2 2011年1月至2021年6月美國FAERS數(shù)據(jù)庫中替格瑞洛相關(guān)不良事件報(bào)告的基本信息Tab 2 Basic information on ticagrelor-related adverse event reports in the FAERS database from Jan. 2011 to Jun. 2021

2.2 替格瑞洛相關(guān)不良事件的信號檢測情況

采用ROR及PRR法，對替格瑞洛為首要懷疑的PT逐一進(jìn)行信號檢測，剔除如超說明書用藥、產(chǎn)品問題、產(chǎn)品漏用、使用問題以及器械相關(guān)并發(fā)癥等與藥物不相關(guān)的不良事件。最終共檢測到與替格瑞洛相關(guān)的藥品不良事件信號317個(gè)，涉及13 930例次不良事件報(bào)告，基于SOC對上述陽性信號分類，共涉及20個(gè)SOC。其中，信號數(shù)排序居前5位的SOC為心臟器官疾病，胃腸道疾病，血管與淋巴類疾病，各類檢查，呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾病。另外，累計(jì)不良事件報(bào)告例次數(shù)較多的為心臟器官疾病，呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病，全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，血管與淋巴類疾病，各類檢查等，見表3。

表3 替格瑞洛不良事件信號檢測結(jié)果為陽性的SOCTab 3 SOC with positive adverse event signal for ticagrelor

基于PT的替格瑞洛相關(guān)不良事件報(bào)告例次數(shù)及信號強(qiáng)度排序居前20位的信號見表4。結(jié)果顯示，替格瑞洛相關(guān)不良事件分布較多的為呼吸困難、挫傷和出血等；其中，感覺異常、血壓升高、記憶受損、心房顫動(dòng)、糖尿病、聽覺減退和應(yīng)激等為藥品說明書中未提及的新信號。信號強(qiáng)度排序靠前的主要信號為血小板功能檢查異常、室性停博和室性心律等；藥品說明書中未提及的新信號主要有室性心律、胃腸血管發(fā)育異常、窒息感和血膽固醇降低。

表4 替格瑞洛相關(guān)不良事件報(bào)告例次數(shù)及信號強(qiáng)度排序居前20位的信號Tab 4 Top 20 signals ranked by frequency and signal intensity of ticagrelor-related adverse events

3 討論

3.1 藥品說明書中已收錄的不良事件信號

相關(guān)研究結(jié)果提示，替格瑞洛常見的不良反應(yīng)主要涉及呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等，其中最常見的不良反應(yīng)為呼吸困難和出血[13-14]。本研究對不良事件頻次排序居前20位的信號進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)藥品說明書中提到的常見不良反應(yīng)大部分包含在所列的信號之內(nèi)，分析結(jié)果與藥品說明書較為一致。這些不良反應(yīng)大多比較輕微，停藥或加以干預(yù)即可控制。替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難最為常見，多為一過性，絕大多數(shù)患者無需停藥。但仍有少部分患者會(huì)出現(xiàn)重度呼吸困難，此時(shí)需要停藥并給于相關(guān)支持治療[1,15]。替格瑞洛導(dǎo)致呼吸困難的機(jī)制尚不明確，可能與其抑制細(xì)胞再攝取腺苷，使腺苷堆積，抑制神經(jīng)元細(xì)胞的P2Y12受體導(dǎo)致環(huán)腺苷酸堆積或使迷走神經(jīng)肺C纖維高度敏感有關(guān)[16-17]。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，藥品說明書中提示的痛風(fēng)、高尿酸血癥和血肌酐升高等在臨床研究中常見的不良反應(yīng)，真實(shí)世界中報(bào)告例次數(shù)較少，且未檢測到信號。這可能與實(shí)際臨床應(yīng)用過程中，未及時(shí)監(jiān)測尿酸、肌酐等指標(biāo)有關(guān)，提示臨床用藥過程中需注意加強(qiáng)對相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測，以便能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)不良反應(yīng)。

3.2 新的不良事件信號

對ROR、PRR信號頻次和強(qiáng)度分別排序居前20位的不良事件信號進(jìn)行分析，共發(fā)現(xiàn)了11個(gè)未在藥品說明書中出現(xiàn)的不良反應(yīng)信號：感覺異常、血壓升高、記憶受損、心房顫動(dòng)、糖尿病、聽覺減退、應(yīng)激、室性心律、胃腸血管發(fā)育異常、窒息感和血膽固醇降低。其中，血壓升高、心房顫動(dòng)、糖尿病、血膽固醇降低和室性心律等可通過定期完善相關(guān)檢查及時(shí)發(fā)現(xiàn)；感覺異常、記憶受損、聽覺減退和應(yīng)激等與患者主觀感覺密切相關(guān)，臨床用藥時(shí)應(yīng)叮囑患者注意觀察，如出現(xiàn)類似情況，及時(shí)復(fù)診評估；窒息感可能與呼吸困難存在相關(guān)性，臨床用藥時(shí)需要加以關(guān)注；其他新的不良事件信號需要重點(diǎn)關(guān)注。

3.3 嚴(yán)重的不良事件信號

藥品說明書提示替格瑞洛偶見顱內(nèi)出血，但本研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛導(dǎo)致顱內(nèi)出血的例次數(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)中居首位，居替格瑞洛相關(guān)不良事件報(bào)告例數(shù)排序前20位。研究結(jié)果顯示，與其他常規(guī)抗血小板藥(阿司匹林、氯吡格雷)相比，使用替格瑞洛治療的患者顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[18-19]。近期一項(xiàng)納入15個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究的Meta分析結(jié)果顯示，對于所有冠心病患者，與阿司匹林、氯吡格雷治療相比，基于替格瑞洛的抗栓方案的大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加了40%，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加了45%[20]。提示臨床應(yīng)用替格瑞洛時(shí)，需評估患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。

2016年9月，替格瑞洛的藥品說明書新增警告：本藥可導(dǎo)致心室停博，上市后有緩慢性心律失常(包括房室傳導(dǎo)阻滯)的報(bào)道。2020年，加拿大衛(wèi)生部評估認(rèn)為，替格瑞洛與心動(dòng)過緩(二度、三度房室傳導(dǎo)阻滯)的風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)性。本研究中發(fā)現(xiàn)，ROR信號強(qiáng)度排序居前20位的不良事件中，心律失常相關(guān)不良事件占據(jù)5位，提示替格瑞洛在實(shí)際臨床應(yīng)用中易發(fā)生心律失常相關(guān)不良反應(yīng)。對于基礎(chǔ)心率慢、合用β受體阻斷劑及其他影響房室傳導(dǎo)藥物的患者，需要注意監(jiān)測心電圖變化。2020年，替格瑞洛的藥品說明書在不良反應(yīng)中新增了中樞性睡眠呼吸暫停(潮式呼吸)。本研究中發(fā)現(xiàn)，中樞性睡眠呼吸暫停(潮式呼吸)與替格瑞洛的相關(guān)性較大(ROR=32.79，95%CI=12.13～88.58)。因此，臨床用藥時(shí)需要注意這一少見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3.4 本研究的局限性

本研究存在一些局限性：(1)FAERS是一個(gè)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，其收集的不良事件包含所有上市后與藥品使用有關(guān)聯(lián)的不良事件，包括由于患者自身疾病導(dǎo)致的不良事件，這對分析結(jié)果會(huì)造成一定的影響。本研究中發(fā)現(xiàn)，按照SOC分類，心臟器官疾病報(bào)告例次數(shù)居首位，其中以急性冠脈綜合征、心絞痛、冠狀動(dòng)脈閉塞和胸痛報(bào)告例次數(shù)較多，上述不良事件多數(shù)可能為患者自身疾病導(dǎo)致，而非藥物的不良反應(yīng)。因此，為了提高研究的準(zhǔn)確性，進(jìn)行信號分析時(shí)未將冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)的信號納入。(2)本研究中，替格瑞洛相關(guān)不良事件的主要上報(bào)國家為美國(占66.98%)，來自我國的報(bào)告例數(shù)僅占2.89%，不同人群中可能存在種族差異。(3)通過ROR和PRR方法檢測出來的不良事件信號，只具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義，其與藥品的因果關(guān)系還需進(jìn)一步研究確認(rèn)。

綜上所述，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘與分析，探討了替格瑞洛在真實(shí)世界應(yīng)用的相關(guān)不良事件。臨床使用替格瑞洛時(shí)，除了需要關(guān)注呼吸困難、出血和挫傷等常見不良反應(yīng)外，還建議定期監(jiān)測血肌酐、尿酸等新的信號指標(biāo)。另一方面，要警惕能造成嚴(yán)重后果的不良事件，如顱內(nèi)出血、心動(dòng)過緩和潮式呼吸等，確保臨床用藥安全。