史陶然 薄艷霞 陳淑婷 李鳳云

摘要：吳茱萸堿（EVO）是吳茱萸中主要的生物活性成分之一，被認為是潛在的候選抗癌藥物。EVO通過抑制細胞增殖、侵襲和轉移，同時誘導多種類型的癌細胞的凋亡，從而發(fā)揮抗癌作用。然而，EVO易受代謝影響，并可能抑制代謝酶的活性，如細胞色素P450。由于其生物利用度低，并且可能因代謝而產生毒性，故EVO很難應用于臨床癌癥治療。目前，新型藥物載體被用來遞送EVO，以提高其生物利用度并減輕副作用。本文總結了EVO的抗癌作用，同時討論了EVO的藥代動力學行為、特點和有效的給藥系統(tǒng)。

關鍵詞：吳茱萸堿;癌癥治療;藥代動力學;生物利用度

【中圖分類號】 R282 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）13--01

吳茱萸堿（Evodiamine， EVO）是一種具有喹唑啉骨架的生物堿，是從吳茱萸中分離出來的主要生物活性成分之一。據(jù)報道吳茱萸堿具有多種藥理特性，包括治療癌癥、自身免疫和炎癥疾病的能力。EVO是一類新型的多靶點化合物，可用于治療不同類型的癌癥。然而，由于吸收有限，EVO的生物利用度很低，阻礙了其在臨床上的應用。此外，與多柔比星、厄洛替尼、舒尼替尼和索拉非尼等幾種可誘發(fā)心臟毒性的抗癌藥物類似的是，EVO可在體外和體內誘發(fā)心血管副作用。除了心臟毒性外，EVO還具有肝毒性問題。據(jù)報道，吳茱萸富含生物堿的提取物可能會導致小鼠肝損傷，EVO介導的肝毒性是通過增強天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸轉氨酶、乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶的活性來誘導的。

藥物代謝在難溶性天然藥物的生物利用度和藥理活性中起著至關重要的作用，這將對其毒性和副作用產生重大影響。先前的研究表明，EVO的毒性可能與其體內代謝機制和藥代動力學有關[1]。EVO容易受到代謝的影響，P450酶介導的脫氫反應可能通過形成親電中間產物而產生毒性，然后產生谷胱甘肽（GSH）結合代謝物，從而產生比EVO本身更強的細胞毒性作用。此外，10-羥基吳茱萸二胺和11-羥基吳茱萸二胺是EVO的兩種主要有毒代謝物。因此，除了通過調節(jié)EVO的代謝和藥代動力學來減輕其毒性外，還需要確定合適的EVO給藥系統(tǒng)，以提高其生物利用度和生物活性。

1.抗癌活性

越來越多的證據(jù)表明，EVO可以在體外和體內發(fā)揮抗癌作用，來自不同器官的多種類型的癌細胞系的生理特性被EVO抑制。EVO的抗腫瘤作用主要在結腸癌、肺癌、肝細胞癌和黑色素瘤中有報道，表明EVO可能在這些腫瘤的治療中發(fā)揮更有利的作用。EVO可以發(fā)揮一系列不同的生理機制，包括抑制增殖、誘導凋亡、減少遷移/侵襲和抑制轉移。據(jù)報道，EVO位置N-14上的烷基和位置C-13b上的氫構型介導其抗腫瘤作用[2]。

2.藥代動力學特征

EVO高度溶于丙酮，但幾乎不溶于乙醚或稀釋酒精，不溶于水、苯或氯仿，溶解度和吸收不良意味著EVO的生物利用度較低。據(jù)報道，EVO大鼠口服給藥后3.38小時達到最大血漿濃度。EVO主要分布在肝臟、腎臟、心臟和肺部，其中63%的口服EVO被消除。靜脈注射EVO后的藥物協(xié)同動力學過程以二室模型為特征，這是一種雙相現(xiàn)象，即快速分布階段，然后是緩慢的消除階段。

Komatsu等人[3]證實EVO可以在大鼠體內轉化為代謝物。EVO很容易受到代謝的影響，形成羥基化代謝產物，與EVO介導的代謝產物相比，羥基化代謝產物具有較強的細胞毒性。因此，EVO的代謝生物活性可能與其藥理學效應和毒性密切相關。芳香族、脂肪族羥基化、N-脫甲基、氧化、脫氫、葡萄糖醛酸化和GSH結合參與EVO的代謝途徑，EVO第14位的甲基可能有助于其代謝特性。體內實驗表明，大鼠口服EVO后0.16小時內，EVO代謝產物10-羥基吳茱萸二胺和18-羥基吳茱萸二胺迅速從EVO轉化而來，并進一步與葡萄糖醛酸結合形成10-羥基吳茱萸二胺-葡萄糖醛酸和18-羥基吳茱萸二胺-葡萄糖醛酸。

3.提高口服生物利用度的途徑

低溶解度天然藥物的代謝部分取決于藥物-藥物相互作用和給藥系統(tǒng)，適當?shù)乃幬镙斔拖到y(tǒng)有助于增加低溶解度天然藥物的吸收，提高生物利用度，延長停留時間，并將副作用降至最低。

采用固體分散技術可提高EVO的溶解速率和溶解度。與物理硬膠囊中EVO富集樣品相比，硬膠囊中EVO的固體分散體具有更高的吸收率。磷脂具有通過形成非共價鍵合的藥物-磷脂復合物來提高低水溶性藥物的口服生物利用度和生物功效的潛力。Tan等人[4]設計了一種新型EVO磷脂復合物（EPLC），其生物利用度高于游離EVO。與游離EVO相比，EPLC的相對生物利用度顯著提高至218.82%。含有EVO磷脂納米復合物（NEEPN）的新型油包水納米乳液被認為是口服EVO的良好載體，因為其在大鼠體內具有良好的動力學特性。通過增加胃腸道吸收，EVO的口服生物利用度顯著提高至630.35%，與游離EVO相比，NEEPN在結腸中的有效滲透性增加了8.64倍。

4.總結

本文討論了EVO抗癌作用的研究進展，強調了使用新型載藥載體促進EVO吸收和提高低溶解度藥物生物利用度的藥代動力學和實用性。希望所有這些將有助于推進EVO的臨床應用。

參考文獻：

[1] Nam E Y， Kim S A， Kim H， et al. Journal of ethnopharmacology， 2016， 194： 733-739.

[2] Park E， Lee M Y， Seo C S， et al. Nutrients， 2018， 10（4）： 523.

[3] Wei W T， Chen H， Wang Z H， et al. International journal of biological sciences， 2012， 8（1）： 1.

[4] Ogasawara M， Suzuki H. Biological and Pharmaceutical Bulletin， 2004， 27（4）： 578-582.

基金項目：國家自然科學基金青年項目（編號：21907076）。