MSI檢測(cè)在子宮內(nèi)膜癌病人免疫治療中的應(yīng)用研究

李子皎

【摘要】目的：探究MSI檢測(cè)在子宮內(nèi)膜癌病人免疫治療的應(yīng)用價(jià)值。方法：選取50例原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌樣本，使用多重?zé)晒釶CR毛細(xì)管電泳法檢測(cè)微衛(wèi)星狀態(tài)，對(duì)病人進(jìn)行免疫治療，計(jì)算病人的客觀反應(yīng)率（ORR）和疾病控制率（DCR）。結(jié)果：MSI檢測(cè)表明MSI-H的病人使用免疫治療后ORR和DCR顯著高于MSI-L/MSS的病人，差異具有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05），MSI-H的病人經(jīng)過治療后沒有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，生活質(zhì)量較好，安全耐受性高。 結(jié)論：MSI檢測(cè)的狀態(tài)可以作為子宮內(nèi)膜癌病人免疫治療的潛在分子生物標(biāo)志物。

【關(guān)鍵詞】MSI;子宮內(nèi)膜癌;免疫治療

【中圖分類號(hào)】R711.32 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2026-5328（2022）04--01

子宮內(nèi)膜癌（Endometrial cancer，EC）是癌細(xì)胞出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜部位的腫瘤，對(duì)于女性的身體健康有著較大的危害，根據(jù)惡性腫瘤統(tǒng)計(jì)表明子宮內(nèi)膜癌是全球女性排名第六的腫瘤[1]。隨著時(shí)代的發(fā)展，EC患病年齡越來越低，而患病人數(shù)卻逐年上漲。對(duì)于EC的早發(fā)現(xiàn)，早診斷與及時(shí)治療特別重要。微衛(wèi)星不穩(wěn)定（Microsatellite instability，MSI）在EC中發(fā)生率較高，DNA 錯(cuò)配修復(fù)（MMR）、基因突變及表觀遺傳沉默綜合作用的結(jié)果是MSI出現(xiàn)的原因，出現(xiàn)MSI導(dǎo)致細(xì)胞基因調(diào)控被擾亂進(jìn)而成為腫瘤細(xì)胞。MSI一般分為三種狀態(tài)：分別是高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H），低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS）[2]。本文通過檢測(cè)病人組織的MSI狀態(tài)來確定MSI在子宮內(nèi)膜癌病人免疫治療中作用。

1 材料與方法

1.1樣本收集

收集2021年3月至2022年2月手術(shù)切除的子宮內(nèi)膜癌標(biāo)本50例，患者的年齡范圍是28～83歲，平均年齡為56.8±16.4歲。根據(jù)病理類型劃分：子宮內(nèi)膜樣癌25例，透明細(xì)胞癌15例，漿液性癌6例，子宮內(nèi)膜混合型腺癌4例。此次研究所有病例都是原發(fā)性腫瘤，手術(shù)前都沒有進(jìn)行治療，而且排除非腫瘤性死亡病例。本次研究獲得病人和家屬的知情同意。

1.2多重?zé)晒釶CR毛細(xì)管電泳檢測(cè)微衛(wèi)星穩(wěn)定狀況

取用5張白片放置在乙醇中浸泡5分鐘，用水沖洗后晾干，使用刀片刮下組織至EP管內(nèi)，提取DNA，檢測(cè)6個(gè)單核核苷酸重復(fù)標(biāo)記物（BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、NR-27、 Mono-27），2個(gè)五核苷酸重復(fù)標(biāo)記物（Penta C與Peta D）和性別位點(diǎn)（Amel），PCR擴(kuò)增反應(yīng)后，在一代測(cè)序儀進(jìn)行毛細(xì)管電泳檢測(cè)，分析數(shù)據(jù)。

1.3結(jié)果判定

大于等于2個(gè)單核苷酸位點(diǎn)的片段大小發(fā)生改變?yōu)槲⑿l(wèi)星高度不穩(wěn)定（ microsatellite instablehigh，MSI-H），1個(gè)單核苷酸位點(diǎn)的片段大小發(fā)生改變?yōu)槲⑿l(wèi)星低度不穩(wěn)定（ microsatellite instable-low，MSI-L），沒有單核苷酸位點(diǎn)的片段大小發(fā)生改變?yōu)镸SS。

1.4免疫治療

對(duì)選取的病人采用帕博利珠單抗進(jìn)行免疫治療，治療方案240 mg，1次/3周，治療周期5次，觀察記錄病人的癥狀，每次治療后進(jìn)行檢查，觀察時(shí)間超過6個(gè)月，參照實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)（ RECIST） 對(duì)患者近期療效進(jìn)行評(píng)估，可以分為：完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進(jìn)展（PD），計(jì)算客觀緩解率（ORR）與疾病控制率（DCR），計(jì)算方式ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%;DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以n/百分?jǐn)?shù)（%）表示，使用χ2 檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1MSI檢測(cè)狀態(tài)分析

通過對(duì)50例樣本進(jìn)行檢測(cè)，MSI-H有10例（20%），MSI-L有15例（30%），MSS有25例（50%）。

2.2免疫治療效果分析

對(duì)病人進(jìn)行治療后，MSI不同狀態(tài)的ORR和DCR差異較大，MSI-H的病人使用免疫治療后ORR和DCR顯著高于MSI-L/MSS的病人，差異具有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05），MSI-H的病人經(jīng)過治療后沒有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，生活質(zhì)量較好，安全耐受性高。具體數(shù)據(jù)詳見表1。

3 討論

隨著社會(huì)的快速發(fā)展，人們對(duì)于身體健康越來越重視，每年的體檢必不可少，通過體檢能提早發(fā)現(xiàn)疾病。對(duì)于女性來說子宮內(nèi)膜癌是常見惡性腫瘤之一，且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，對(duì)于早期病人采取手術(shù)治療效果較好，對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)患者，需要新的治療方式來提高治愈率。近年來隨著基因檢測(cè)的廣泛應(yīng)用，越來越多的病理科使用分子診斷進(jìn)行腫瘤的篩查與診斷，為臨床的治療提供依據(jù)。1993年最早發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)存在MSI現(xiàn)象。隨著研究的進(jìn)行，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療EC患者，開啟免疫治療時(shí)代。隨后國(guó)內(nèi)也相繼獲批很多款用于免疫治療的單抗藥物。有研究表明使用PD-1單抗治療MSI-H的EC患者的ORR比MSI-L/MSS要好[3]，吳穎虹等人研究發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌中患有林奇綜合征的患者M(jìn)SI-H狀態(tài)出現(xiàn)概率高[4]，馬彬彬等人研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者臨床特征與MSI 密切相關(guān)，MSI 具有生物相關(guān)性和潛在實(shí)用性，與預(yù)后相關(guān)[5]。本研究檢測(cè)100例EC患者的樣本，MSI-H的EC患者比例為20%，使用免疫治療后的ORR為60%，DCR為90%，結(jié)果表明對(duì)于MSI-H的EC患者使用免疫治療效果很好，提示MSI檢測(cè)的狀態(tài)能夠作為免疫治療的一個(gè)生物標(biāo)志物。

綜上所述，對(duì)于EC病人應(yīng)該進(jìn)行MSI狀態(tài)檢測(cè)，根據(jù)MSI狀態(tài)進(jìn)行后續(xù)治療方案的選擇，國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南（NCCN，ESMO，CSCO）都有推薦MSI檢測(cè)作為EC患者林奇綜合征篩查項(xiàng)目，基于之前的研究和本次研究的結(jié)果，MSI-H可以作為子宮內(nèi)膜癌病人免疫治療的潛在生物標(biāo)志物。

參考文獻(xiàn)：

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