包春艷

【摘要】隨著精準醫(yī)學(xué)和檢測技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的病人獲得疾病治療的獲益。隨著基因檢測技術(shù)的革新，一代，二代，三代測序技術(shù)的不斷發(fā)展，在臨床的應(yīng)用越來越多，從早期的篩查，到診斷檢測，再到用藥指導(dǎo)，預(yù)后評估各個方面都有重要的作用與意義。隨著國內(nèi)腫瘤靶向藥的發(fā)展和NGS 技術(shù)的成熟，基因檢測對于多種腫瘤用藥具有明確的指導(dǎo)意義?；蛟\斷大部分都是放在病理科進行檢測，本文闡述病理科基因檢測對于臨床用藥指導(dǎo)與意義，旨在為后續(xù)藥物的研發(fā)提供新的思路與科學(xué)依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】基因檢測;臨床用藥;研究

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328（2022）04--01

隨著醫(yī)學(xué)和檢測技術(shù)的發(fā)展，腫瘤病人的生存率在不斷提升，生存質(zhì)量也得到提高，隨著精準治療和精準醫(yī)學(xué)的大力推廣，國家積極倡導(dǎo)廣大人民的大健康事業(yè)，呼吁將疾病的治療提前，做到疾病早篩，每年體檢，極大的提高疾病的治愈率。腫瘤的發(fā)生是個復(fù)雜的過程，但是與基因突變有關(guān)，常見的腫瘤驅(qū)動基因有EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK 等[1]，這些基因?qū)τ诩毎姆只?、增殖、凋亡、遷移有著重要的調(diào)控作用，當這些基因發(fā)生突變會造成信號通路的持續(xù)激活，進而發(fā)生腫瘤及快速進展。隨著驅(qū)動基因被不斷的發(fā)現(xiàn)，很多針對驅(qū)動基因的藥物也被研發(fā)出來，能夠靶向治療特定基因突變的疾病，例如表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），棘皮動物微管相關(guān)樣蛋白-4-間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因抑制劑（TKI）等[2]。根據(jù)基因檢測的結(jié)果能夠很好的確定患者對于藥物的敏感性，為醫(yī)生的治療提供有效的依據(jù)。在病理科常見的腫瘤基因檢測的方法有免疫組織化學(xué)（IHC）、熒光原位雜交（FISH）、熒光聚合酶鏈反應(yīng)法（PCR）和 sanger 測序法等[3]，隨著二代測序技術(shù)的廣泛使用，多個基因檢測的panel不斷推出，從幾十到幾百的基因的檢測方案都有，這為臨床用藥提高較好的依據(jù)。本文闡述基因檢測在臨床治療的作用，旨在為后續(xù)藥物的研發(fā)提供新的思路與科學(xué)依據(jù)。

1. 什么是基因檢測

基因檢測主要是腫瘤樣本的染色體、DNA、RNA等進行的檢測，目的是發(fā)現(xiàn)DNA堿基的錯誤改變，包括常見的突變、擴增、融合等，最常用的當然是腫瘤組織標本（手術(shù)切除的標本、氣管鏡標本、穿刺活檢標本、胸腹水制成的蠟塊等）。對于部分患者無法獲取組織標本，也可以用液體活檢標本進行部分替代，包括腫瘤游離DNA、循環(huán)腫瘤細胞等，常用的檢測方法有PCR法、一代、二代、三代測序法。

不同腫瘤檢測的基因不同，對于肺癌要檢測的基因為EGFR（表皮生長因子受體），KRAS（鼠類肉瘤病毒癌基因），ALK（間變性淋巴瘤激酶），ROS1（ROS原癌基因1），MET（MET基因受體酪氨酸激酶），HER2（人表皮生長因子受體2），BRAF（鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1），RET（RET原癌基因），NTRK（神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶），PD-L1（程序性死亡配體1），TMB （腫瘤突變負荷）等[4];對于結(jié)直腸癌要檢測的基因為KRAS，BRAF，NRAS及微衛(wèi)星不穩(wěn)定基因檢測（MSI），乳腺癌要檢測基因為BRCA1或BRCA2，HER2，肝癌要檢測的基因為Her2、EGFR、PDL 1、TMB、CDKN2A等[4]。

2. 基因檢測的意義

基因檢測能夠為靶向治療提供依據(jù)，比如EGFR突變藥物的使用，基因檢測的首要意義，就在于明確人體內(nèi)是否存在真正有效的突變靶點，從而評判能否接受針對的靶向治療;此外還能為免疫治療提供依據(jù)，比如PD-L1的表達情況，MSI的狀態(tài)，可以采用不同的免疫治療方案;為耐藥提供合理解釋及潛在解決方法，一代靶向藥（吉非替尼、厄羅替尼、艾克替尼）用藥進展后，有一半的幾率會檢出exon20 T790M突變，在這部分患者中，換藥為第三代靶向藥-奧希替尼能有效克服耐藥，延長生存時間。通過基因檢測是否存在exon20 T790M突變。為化療方案的選擇提供相關(guān)信息，基因檢測可以同時檢出這些和化療敏感性相關(guān)的靶基因，并進一步評估應(yīng)該選取何種化療方案，可能效果更好、副作用更少;為預(yù)后預(yù)測提供參考，通過基因檢測確定某些基因的狀態(tài)能夠為腫瘤患者的生存時間提供預(yù)測，比如MSI-H的胃癌患者的預(yù)后比MSS的要好。腫瘤的出現(xiàn)本質(zhì)上就是基因突變產(chǎn)生的結(jié)果，從本質(zhì)上進行檢測能夠精準的治療。

3. 基因檢測對于用藥的指導(dǎo)

隨著驅(qū)動基因被發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)的靶向藥物也隨之而出，表1匯總對于不同基因突變對應(yīng)的藥物，根據(jù)病理基因檢測結(jié)果給出相應(yīng)的用藥指導(dǎo)。

4. 總結(jié)

隨著基因檢測技術(shù)的不斷普及，越來越多的患者享受到基因檢測帶來的治療獲益，通過對癌細胞的基因狀態(tài)的檢測，判斷是否存在基因突變，再判斷突變類型，能夠靶向的精確治療。通過基因檢測，找到驅(qū)動基因，利用現(xiàn)有上市的小分子化合物、單克隆抗體、多肽等物質(zhì)特異性對腫瘤細胞的生物行為進行外在干預(yù)，進而阻止腫瘤進展，延長病人的生存時間。精準治療的目標是針對性殺傷腫瘤細胞，不會傷害正常細胞與癌旁組織，這是治療腫瘤的最佳狀態(tài)。一個好的完整的精確治療不只是在mRECIST的標準上來判斷，還要關(guān)注患者的免疫指標、疾病分期，患者生活質(zhì)量，以期或者最大程度的個體化精準治療。希望以后有越來越多的腫瘤驅(qū)動基因通過基因檢測被發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)的藥物能夠快速獲批上市，給腫瘤患者帶來更好的療效。

參考文獻：

[1] 蔡一峰，劉麗媚，何天生. 基因檢測選擇靶向治療對肝癌預(yù)后及療效評估的臨床價值[J]. 中國老年學(xué)雜志，2021，12（41）：5517-5519.

[2] 朱振華，褚行琦.阿帕替尼治療老年晚期肝癌的臨床效果及安全性[J].中華老年多器官疾病雜志，2020，19（5）：360-363.

[3] 李富，曾健. 基因檢測在乳腺癌綜合治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及進展[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2021，38（2）：408-410.

[4] BRASó-MARISTANY F， GRIGUOLO G， PASCUAL T， et al. Phenotypic changes of HER2- positive breast cancer during and after dual HER2 blockade[J]. Nature Communications，2020， 11：385.

[5] 朱靜，潘志文，陳勇毅，等. 熒光PCR 法檢測結(jié)直腸癌組織及外周血KRAS 基因突變率[J]. 浙江醫(yī)學(xué)，2020，42（21）：2273-2276.

[6] 毛凱晟，閻海.精準醫(yī)學(xué)與膀胱癌的個體化診療[J].中國腫瘤生物治療雜志，2018，25（1）：17-22.