童露瑤 雷理儀 陳軍 黃薇羚 張美

電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院健康管理中心（成都610072）

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是全球女性第7大常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病率居于女性生殖道惡性腫瘤的第3 位，更是婦科惡性腫瘤第1 位死亡原因［1］。在全球范圍包括中國(guó)在內(nèi)，女性卵巢癌的發(fā)病率和死亡率均呈明顯上升趨勢(shì)［2］。代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）是一組合并多種代謝異常為主要特征的臨床癥狀群，包括中心型肥胖、高血糖、高血壓、甘油三酯升高和高密度脂蛋白降低等［3-4］。目前，對(duì)于卵巢癌的發(fā)病機(jī)制、患病原因尚未達(dá)成共識(shí)，但已有研究表明［5-7］，MetS與多種女性惡性腫瘤包括乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。有報(bào)道顯示［8-9］，代謝紊亂可能是卵巢癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，同時(shí)又與其預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。也有研究顯示［10-11］，卵巢癌發(fā)病、侵襲和轉(zhuǎn)移可能與脂肪因子、肥胖、高血糖等MetS 組分有關(guān)。MetS 和卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)近年來(lái)受到了社會(huì)的廣泛關(guān)注［12-13］，MetS 與卵巢癌發(fā)病的關(guān)系目前尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，且關(guān)于兩者關(guān)系的相關(guān)研究較少，而關(guān)于中國(guó)女性MetS 與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)更鮮有報(bào)道，因此，本研究基于體檢人群隊(duì)列數(shù)據(jù)，前瞻性探討MetS 及其組分與女性卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，為探討卵巢癌相關(guān)危險(xiǎn)因素及制定預(yù)防策略提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究采用單中心前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，以2014年1月至2016年12月在四川省人民醫(yī)院健康管理中心進(jìn)行團(tuán)隊(duì)健康體檢的在職及離退休女性單位職工311 750 例作為研究對(duì)象，并進(jìn)行年度隨訪。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）女性、年齡≥18 周歲；（2）知情并同意其體檢數(shù)據(jù)用于研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）基線體檢數(shù)據(jù)顯示已經(jīng)確認(rèn)卵巢癌；（2）缺乏MetS 及其組分基線數(shù)據(jù)或基線數(shù)據(jù)不完整。本研究經(jīng)過(guò)四川省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，全部體檢對(duì)象均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集 采用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的調(diào)查問(wèn)卷，由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的體檢中心?？谱o(hù)士采用統(tǒng)一的指導(dǎo)語(yǔ)進(jìn)行面對(duì)面調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容包括：（1）一般人口學(xué)資料，性別、年齡、文化程度、婚姻狀況、職業(yè)、工作狀態(tài)、經(jīng)濟(jì)收入狀況等；（2）生活方式：煙草暴露、飲酒、體育鍛煉、精神壓力情況等；（3）既往疾病史：精神疾病、心腦血管疾病、惡性腫瘤等患病情況。

1.2.2 體格檢查 主要包括身高、體質(zhì)量、血壓測(cè)量。統(tǒng)一采用HNH-318（生產(chǎn)廠家：深圳市雙佳電子有限公司）體質(zhì)量秤，測(cè)量體檢者的身高、體質(zhì)量，并計(jì)算出體質(zhì)量指數(shù)（BMI）；統(tǒng)一采用歐姆龍HPB-9020 型水銀血壓計(jì)（生產(chǎn)廠家：歐姆龍有限公司）對(duì)體檢者的收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）進(jìn)行測(cè)量，要求受試者靜息狀態(tài)5 min 進(jìn)行測(cè)量，并間隔5 min 后再次測(cè)量，計(jì)算2 次測(cè)量的平均值作為血壓的最終值。

1.2.3 生化檢查 主要包括血糖和血脂?？崭? ～12 h 后，于次日清晨8：00 ～9：00 采集靜脈血10 mL，統(tǒng)一使用C16000 型全自動(dòng)生化分析儀（生產(chǎn)廠家：美國(guó)雅培公司），采用酶促比色試驗(yàn)檢測(cè)甘油三酯（triglyceride，TG）、采用均質(zhì)酶比色試驗(yàn)檢測(cè)高密度脂蛋白膽固醇（High density liptein cholesterol，HDL-C），采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）。

1.2.4 結(jié)局信息隨訪 完成基線資料收集后，全部研究對(duì)象參與到與基線健康體檢內(nèi)容相同的年度隨訪中，對(duì)研究結(jié)局事件進(jìn)行隨訪，進(jìn)入隊(duì)列的時(shí)間為首次參加體檢的時(shí)間，退出隊(duì)列時(shí)間為惡性腫瘤確診的時(shí)間或至隨訪截止時(shí)間（2020年12月31日）。在年度健康體檢基礎(chǔ)上，通過(guò)四川省醫(yī)療保險(xiǎn)系統(tǒng)、四川省人民醫(yī)院出院信息管理系統(tǒng)對(duì)結(jié)局事件進(jìn)行主動(dòng)隨訪，減少漏診率。對(duì)隨訪過(guò)程中所有發(fā)現(xiàn)的卵巢癌新發(fā)病例的相關(guān)信息進(jìn)行收集。

1.3 MetS 診斷 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)代謝綜合征研究協(xié)作組制定的《中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)關(guān)于代謝綜合征的建議》［14］滿足以下4 項(xiàng)組分任意滿足3 項(xiàng)或全滿足診斷為MetS。（1）超重和（或）肥胖：BMI ≥25.0 kg/m2；（2）高血糖：空腹血糖（FPG）≥6.1 mmol/L，和（或）餐后2 h血糖（2 hPG）≥7.8 mmol/L，和（或）已經(jīng)確診2 型糖尿病并進(jìn)行治療者；（3）高血壓：收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）血壓≥140/90 mmHg，和（或）已經(jīng)確診高血壓并進(jìn)行治療者；（4）血脂紊亂：空腹血甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L，和（或）女性空腹血HDL-C ＜1.0 mmol/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對(duì)連續(xù)性計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，對(duì)符合正態(tài)分布資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；以MetS 及其組分作為自變量（X），以是否發(fā)生卵巢癌作為因變量（Y），并納入年齡、吸煙、飲酒、體育鍛煉等指標(biāo)作為協(xié)變量，構(gòu)建Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，分析體檢人群MetS 及其組分與卵巢癌發(fā)病的關(guān)系；根據(jù)不同年齡、受教育程度、吸煙、飲酒等分層后進(jìn)行亞組分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般基線特征 311 750 例研究對(duì)象中，累積隨訪1 714 937 人年，中位隨訪時(shí)間6.21年，隨訪期間新發(fā)卵巢癌病例350 例，總體發(fā)病密度為20.41/10 萬(wàn)人年。MetS 組分在卵巢癌和非卵巢癌患者間比較發(fā)現(xiàn)：女性卵巢癌患者體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、收縮壓、舒張壓、三酰甘油水平高于非卵巢癌患者，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平則低于非卵巢癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；一般資料的組間比較僅發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者的平均年齡高于非卵巢癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 311 750例女性體檢人群MetS組分及一般資料的基線特征比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of MetS components and general data of 311 750 female physical examination population ±s

表1 311 750例女性體檢人群MetS組分及一般資料的基線特征比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of MetS components and general data of 311 750 female physical examination population ±s

注：*獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；#四格表χ2檢驗(yàn)

變量MetS 組分體質(zhì)量指數(shù)*（kg/m2）空腹血糖*（mmol/L）收縮壓*（mmHg）舒張壓*（mmHg）三酰甘油*（mmol/L）高密度脂蛋白膽固醇*（mmol/L）一般資料年齡*（歲）婚姻狀況#［例（%）］未婚已婚/同居離異/喪偶受教育程度#［例（%）］中學(xué)及以下大專本科及以上吸煙#［例（%）］吸煙/被動(dòng)吸煙已戒煙不吸煙飲酒#［例（%）］飲酒已戒酒不飲酒體育鍛煉#［例（%）］不參加偶爾參加經(jīng)常參加精神壓力#［例（%）］壓力非常大壓力比較大有一點(diǎn)壓力沒(méi)有壓力卵巢癌（n=350）24.66±3.43 5.51±1.99 126.95±20.45 81.55±11.18 1.62±1.33 1.47±0.49 51.89±10.07 32（9.1）302（86.3）16（4.6）64（18.3）159（45.4）127（36.3）7（2.0）1（0.3）342（97.7）26（7.4）2（0.6）322（92.0）55（15.7）218（62.3）77（22.0）43（12.3）137（39.1）156（44.6）14（4.0）非卵巢癌（n=311 400）23.64±3.45 5.31±1.64 122.43±20.15 80.26±11.14 1.46±1.34 1.56±0.48 48.76±11.91 27715（8.9）268 427（86.2）15 258（4.9）59 789（19.2）145 424（46.7）106 187（34.1）4 360（1.4）311（0.1）306 729（98.5）21 175（6.8）2 803（0.9）287 422（92.3）42 039（13.5）191 200（61.4）78 161（25.1）37 679（12.1）121 446（39.0）139 819（44.9）12 456（4.0）合計(jì)（n=311 750）23.64±3.34 5.31±1.65 122.47±20.07 80.27±11.15 1.46±1.37 1.56±0.46 48.76±11.89 27 747（8.9）268 729（86.2）15 274（4.9）59 853（19.2）145 583（46.7）106 314（34.1）4 367（1.4）312（0.1）307 071（98.5）21 201（6.8）2805（0.9）287 744（92.3）42 094（13.5）191 418（61.4）78 238（25.1）37 722（12.1）121 583（39.0）139 975（44.9）12 470（4.0）t/χ2值5.528 2.208 4.194 2.165 2.233-3.506 4.915 0.100 0.763 2.126 0.626 2.653 0.020 P 值＜0.001 0.023＜0.001 0.030 0.026＜0.001＜0.001 0.951 0.683 0.345 0.731 0.265 0.999

2.2 MetS 及其組分異常與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的多因素Cox 回歸分析 以發(fā)生卵巢癌作為因變量（發(fā)生：Y= 1，未發(fā)生：Y= 0），以基線是否MetS及其組分是否異常作為自變量，納入單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為協(xié)變量校正混雜因素后，MetS 患者相對(duì)于非MetS 患者卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高［aRR（95%CI）：1.436（1.048 ～1.969）］；MetS異常組分中，超重和（或）肥胖者相對(duì)于BMI 正常者卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高［aRR（95%CI）：1.220（1.025 ～1.453）］，血脂紊亂者相對(duì)于血脂正常者卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高［aRR（95%CI）：1.305（1.077 ～1.581）］。見(jiàn)表2。

表2 MetS 及其組分異常與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Tab.2 Multivariate Cox proportional hazards regression model analysis of MetS and its component abnormalities and ovarian cancer risk

2.3 MetS 與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型的分層分析 以非MetS 組體檢者作為參照，以年齡和生活方式（包括吸煙、飲酒、體育鍛煉、精神壓力）作為分層因素，分層分析結(jié)果顯示：低齡（≤50 歲）［RR（95%CI）：3.219（1.900 ～5.453），P＜0.001］，吸煙/被動(dòng)吸煙［RR（95%CI）：2.155（1.202～3.865），P=0.010］、不吸煙/已戒煙［RR（95%CI）：1.800（1.038 ～3.123），P=0.036］，飲酒［RR（95%CI）：1.984（1.178 ～3.341），P=0.013］、不飲酒/已戒酒［RR（95%CI）：1.933（1.059～3.528），P=0.034］，不參加體育鍛煉［RR（95%CI）：2.745（1.391 ～5.420），P= 0.001］，精神壓力非常大/比較大［RR（95%CI）：1.770（1.018 ～3.076），P=0.018］分組中，MetS 患者的卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。見(jiàn)表3。

表3 MetS 與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型的分層分析Tab.3 Hierarchical analysis of Cox proportional hazards regression model between MetS and ovarian cancer risk

3 討 論

近些年來(lái)，隨著我國(guó)人口老齡化、生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變等原因，我國(guó)前卵巢癌的發(fā)病率正呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)［15］，與此同時(shí)，隨著居民生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變等原因，MetS 的發(fā)病率也在逐年上升［16］。有流行病學(xué)研究顯示［17］，MetS 及其組分異常與包括卵巢癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤相關(guān)。本研究基于超30 萬(wàn)女性的前瞻性健康體檢隊(duì)列，探索MetS 及其組分與女性卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，大數(shù)據(jù)、前瞻性隊(duì)列研究，可以為探討卵巢癌相關(guān)危險(xiǎn)因素及制定預(yù)防策略提供數(shù)據(jù)支撐和科學(xué)依據(jù)。

本研究通過(guò)單因素及多因素Cox 回歸分析探索MetS 及其組分與女性卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示：MetS 患者相對(duì)于非MetS 患者卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高；MetS 異常組分中，超重和（或）肥胖者相對(duì)于BMI 正常者卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高，血脂紊亂者相對(duì)于血脂正常者卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高。目前盡管已經(jīng)有不少研究表明MetS 及其組分異常與卵巢癌之間存在密切聯(lián)系，可能是其發(fā)病的危險(xiǎn)因素，但是MetS 在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中的具體作用及機(jī)制仍然不明確。MetS 多種組分之間互相關(guān)聯(lián)、錯(cuò)綜復(fù)雜的代謝作用可能直接或間接的促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展［18-20］，包括高脂飲食誘導(dǎo)的卵巢癌通過(guò)脂肪分泌細(xì)胞因子或趨化因子進(jìn)展，高脂肪飲食或肥胖會(huì)改變卵巢癌中免疫細(xì)胞的局部形態(tài)，如髓源性抑制細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；MetS狀態(tài)下機(jī)體胰島素樣生長(zhǎng)因子升高，抑制細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；而高血壓患者的多種血管生成因子的升高，也可能與惡性腫瘤的發(fā)病有關(guān)。上述多種因素共同作用可能是導(dǎo)致了卵巢癌的發(fā)生。超重和（或）肥胖增加卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，超重或肥胖可能通過(guò)多種機(jī)制誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞、B 細(xì)胞可能在肥胖背景下促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生和進(jìn)展。血脂紊亂主要是指高甘油三酯和低高密度脂蛋白膽固醇，血脂紊亂將增加卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這也與既往研究結(jié)果一致［21］。

而分層分析結(jié)果顯示，低齡（≤50 歲）、不參加體育鍛煉、精神壓力非常大/比較大的MetS 患者卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，而不論是否吸煙或曾經(jīng)吸煙、飲酒或曾經(jīng)飲酒MetS 患者卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均高于非MetS 患者。提示在低齡、不參加體育鍛煉、精神壓力非常大/比較大的女性應(yīng)當(dāng)加大卵巢癌的一、二級(jí)預(yù)防干預(yù)措施，而對(duì)不管是否吸煙、飲酒者都需要加強(qiáng)MetS 的防控工作［22］。

然而本研究仍有一些局限性：由于卵巢癌的人群發(fā)病率在不同地區(qū)、種族、人群之間存在較大差異，本研究雖然樣本量較大，但由于單中心研究的人群、地域代表性有一定欠缺；其次，本研究的隨訪時(shí)間還不夠長(zhǎng)，卵巢癌的新發(fā)病例還需要進(jìn)一步累積；另外，本組隨訪隊(duì)列未納入女性患者的生育、內(nèi)分泌相關(guān)指標(biāo)，可能對(duì)研究結(jié)果造成一定偏倚。因此，在進(jìn)一步的研究中，可以開(kāi)展不同地域、多中心、更長(zhǎng)時(shí)間的隊(duì)列研究，而在納入的分析指標(biāo)中，進(jìn)一步增加內(nèi)分泌和生育相關(guān)指標(biāo)，以期更加科學(xué)的闡明中國(guó)女性MetS 及其組分與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的真實(shí)關(guān)聯(lián)。

綜上所述，本研究基于大數(shù)據(jù)前瞻性動(dòng)態(tài)隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)超重和（或）肥胖、血脂紊亂及MetS 均可增加女性卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，通過(guò)改變生活方式的來(lái)干預(yù)措施控制體重，保持正常的BMI水平、血脂水平是降低我國(guó)女性卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)有效的一級(jí)預(yù)防措施。