張穎 王敏 徐凌忠

【摘要】 目的：觀察伊伐布雷定治療慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者的效果及對(duì)心功能、氨基末端腦鈉肽前體（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的影響。方法：選取2020年1-12月在菏澤市立醫(yī)院就診的160例CHF患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，各80例，除個(gè)別病例失訪外，實(shí)際觀察人數(shù)分別為74、69例。對(duì)照組采用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)方案治療，觀察組采用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)方案+伊伐布雷定治療。比較兩組患者的臨床治療效果、心功能指標(biāo)和NT-proBNP、AngⅡ的變化。結(jié)果：觀察組治療總有效率為93.24%，高于對(duì)照組的81.16%（P<0.05）;治療4周后，兩組左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）均較治療前升高，觀察組左心室每搏輸出量（stroke volume，SV）較治療前升高，且觀察組上述指標(biāo)均高于對(duì)照組（P<0.05）;治療4周后，兩組NT-proBNP、AngⅡ均低于治療前，且觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：伊伐布雷定應(yīng)用于CHF患者取得良好的臨床效果，可有效提升患者心功能指標(biāo)，并降低NT-proBNP、AngⅡ水平。

【關(guān)鍵詞】 伊伐布雷定 慢性心力衰竭 每搏輸出量 左心室射血分?jǐn)?shù) N-末端腦鈉肽前體 血管緊張素Ⅱ

Effect of Ivabradine on Chronic Heart Failure/ZHANG Ying， WANG Min， XU Lingzhong. //Medical Innovation of China， 2022， 19（16）： 0-044

[Abstract] Objective： To observe the effect of Ivabradine on chronic heart failure （CHF） and its effect on cardiac function， N terminal pro B type natriuretic peptide （NT-proBNP） and angiotensin Ⅱ. Method： A total of 160 CHF patients treated in Heze Municipal Hospital from January to December 2020 were selected as the research objects， according to the random number table method， the patients were divided into observation group and control group， with 80 cases in each group， except for a few lost cases， the actual number of observed cases were 74 and 69 cases， respectively. The control group was treated with conventional standard regimen， and the observation group was treated with conventional standard regimen + Ivabradine. The clinical treatment effect， cardiac function indexes， changes of NT-proBNP and AngⅡ were compared between the two groups. Result： The total effective rate of observation group was 93.24%， which was higher than 81.16% of control group （P<0.05）; after 4 weeks of treatment， left ventricular ejection fractions （LVEF） in both groups increased compared with before treatment， and left ventricular stroke volume （SV） in the observation group increased compared with before treatment， the above indexes in observation group were higher than those in control group （P<0.05）; after 4 weeks of treatment， NT-proBNP and AngⅡ in both groups were lower than before， and the above indexes in observation group were lower than control group （P<0.05）. Conclusion： The application of Ivabradine in patients with CHF has achieved good clinical effect， which can effectively improve the cardiac function index of patients， and reduce the levels of NT-proBNP and AngⅡ.

[Key words] Ivabradine Chronic heart failure Stroke volume Left ventricular ejection fractions

N terminal pro B type natriuretic peptide AngiotensinⅡ

First-author’s address： Heze Municipal Hospital， Shandong Province， Heze 274100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.16.009

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種心血管疾病綜合征，是由心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病所引發(fā)的心臟收縮性障礙[1]。隨著人口老齡化的進(jìn)一步加快，CHF發(fā)病率逐步上升，易導(dǎo)致急性心功能不全，且預(yù)后較差，當(dāng)前我國(guó)37～74歲年齡組人群CHF患病率達(dá)到0.9%[2]，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和身心健康。為規(guī)范指導(dǎo)CHF治療，我國(guó)制定了《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》等系列規(guī)范[3-4]。伊伐布雷定是特異性竇房結(jié)抑制劑，可以明顯改善CHF患者心功能，提高預(yù)后效果[5-6]。本研究探討了伊伐布雷定在CHF患者中的治療效果及對(duì)心室功能、生化指標(biāo)的變化影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1-12月在菏澤市立醫(yī)院就診的CHF患者160例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[3]中CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn);心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)按紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）Ⅱ～Ⅳ級(jí)執(zhí)行;可以按照醫(yī)囑要求完成輔助檢查和臨床治療;竇性靜息心率≥70次/min;左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%;納入病例已通過(guò)心臟彩超、心電圖和核酸共振檢查方法等確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性腦梗死、高血壓腦出血、急性心肌梗死或休克、嚴(yán)重室性心律失常、嚴(yán)重惡性腫瘤疾病、自身免疫性疾病或肥厚性心肌病;近期內(nèi)介入性手術(shù);過(guò)敏體質(zhì)或不耐受所涉及的藥物者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，各80例，除失訪外，觀察組、對(duì)照組實(shí)際觀察病例數(shù)分別為74例和69例。患者或其家屬簽署知情同意書(shū)。該研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 對(duì)CHF患者采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案，使用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管等藥物，同時(shí)輔助對(duì)癥支持療法。五種標(biāo)準(zhǔn)藥物分別為螺內(nèi)酯片（生產(chǎn)廠家：江蘇正大豐海制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32020077，規(guī)格：20 mg/片）20 mg/次，1次/d，口服;酒石酸美托洛爾片（生產(chǎn)廠家：石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20065355，規(guī)格：25 mg/片）25 mg/次，2次/d，口服;呋塞米片（生產(chǎn)廠家：江蘇亞邦?lèi)?ài)普森藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32021428，規(guī)格：20 mg/片）20 mg/次，1次/d，口服;卡托普利片（生產(chǎn)廠家：特一藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44020939，規(guī)格：25 mg/片）12.5 mg/次，1次/d，口服;坎地沙坦酯片（生產(chǎn)廠家：廣州白云山天心制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051217，規(guī)格：4 mg/片）4 mg/次，1次/d，口服。連續(xù)治療4周。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)治療方案藥物基礎(chǔ)上，增加鹽酸伊伐布雷定片（商品名：可蘭特，生產(chǎn)廠家：Les Laboratoires Servier Industrie，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20150217，規(guī)格：5 mg/片），應(yīng)用開(kāi)始時(shí)間為每日首次進(jìn)餐時(shí)，劑量控制為5 mg，2次/d;心率監(jiān)測(cè)持續(xù)時(shí)間至少72 h，并根據(jù)心率變化情況對(duì)使用劑量進(jìn)行調(diào)整，心率下降<20%，劑量調(diào)整至7.5 mg，2次/d;心率<60次/min，劑量調(diào)整至2.5 mg，2次/d。連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 顯效：CHF患者相關(guān)癥狀已經(jīng)基本痊愈，且心臟功能改善程度評(píng)級(jí)2級(jí)及以上;有效：CHF患者相關(guān)癥狀得到明顯程度緩解，且心臟功能改善程度評(píng)級(jí)1級(jí);無(wú)效：CHF患者相關(guān)癥狀不明顯發(fā)生變化，心功能沒(méi)有明顯好轉(zhuǎn)，甚至嚴(yán)重惡化加重?？傆行?顯效+有效。

1.3.2 心功能指標(biāo) 采用德國(guó)西門(mén)子四維彩超s2000多普勒超聲儀進(jìn)行心臟超聲檢查，記錄治療前后左心室每搏輸出量（stroke volume，SV）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）。

1.3.3 生化指標(biāo) 氨基末端腦鈉肽前體（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）。分別采集觀察組、對(duì)照組CHF患者治療前、接受治療4周后空腹靜脈血標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法，檢測(cè)NT-proBNP，檢測(cè)儀器設(shè)備為biorad550型免疫酶標(biāo)儀，正常參考值≤300 pg/mL。AngⅡ檢測(cè)采用放射免疫分析法（IA），檢測(cè)儀器設(shè)備為KZ4GC-1200放射免疫分析儀，正常參考范圍10～30 ng/L。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患者連續(xù)服藥4周內(nèi)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用SPSS 18.0軟件對(duì)其數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);計(jì)量資料數(shù)據(jù)以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以α=0.05為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床基線數(shù)據(jù)比較 兩組性別分布、平均年齡、平均收縮壓、平均舒張壓、NYHA分級(jí)以及合并基礎(chǔ)疾病方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 兩組臨床效果比較 治療4周后，觀察組患者總有效率為93.24%，高于對(duì)照組的81.16%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.73，P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組心功能指標(biāo)、NT-proBNP、AngⅡ比

較 治療前，兩組患者LVEF、左心室SV、NT-proBNP、AngⅡ比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療4周后，兩組LVEF均較治療前明顯升高，且觀察組LVEF較對(duì)照組明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療4周后，觀察組左心室SV較治療前明顯升高，且較對(duì)照組明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療4周后，兩組患者NT-proBNP、AngⅡ較治療前均有不同程度的降低，且觀察組NT-proBNP、AngⅡ均較對(duì)照組下降更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 在連續(xù)服藥治療的4周內(nèi)，兩組患者未觀察到不良反應(yīng)，未觀察到患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩、高血壓、房顫和短暫視力障礙等癥狀。

3 討論

CHF是各種器質(zhì)性心臟病發(fā)展的最后階段，心臟射血功能、心室充盈能力下降，其病理機(jī)制主要是心肌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞減少，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活諸多病理生理反應(yīng)，心室重構(gòu)是其重要病理生理改變[5-6]。對(duì)于CHF患者，應(yīng)通過(guò)利尿、擴(kuò)張血管等技術(shù)措施，緩解心臟負(fù)荷、減少心肌耗氧量，提高和改善CHF患者的預(yù)后[3，7]，降低心率、抑制心室重構(gòu)可顯著改善CHF患者的預(yù)后，使用受體阻滯劑已成為治療CHF的共識(shí)[8]，近年的研究表明，伊伐布雷定是一種特異性竇房結(jié)抑制劑，通過(guò)降低心率、提高運(yùn)動(dòng)耐受量[5]，心衰癥狀及心功能得到改善，不存在負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用，對(duì)患者血壓無(wú)影響作用[6，9]。根據(jù)贠利新等[5]研究分析，與對(duì)照組相比，在5個(gè)病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究中，伊伐布雷定組有效率稍高，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在18個(gè)病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究中，伊伐布雷定可提高心功能LVEF等指標(biāo);在12個(gè)RCT研究中，伊伐布雷定可降低NT-proBNP等指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組74例CHF患者在常規(guī)藥物治療方案的基礎(chǔ)上，使用伊伐布雷定有效率達(dá)到90%以上，臨床治療效果肯定。同時(shí)，患者心功能LVEF、SV指標(biāo)得到顯著改善。

在既往的觀察研究中，AngⅡ、NT-proBNP是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-15]，NT-proBNP在心衰早期血清濃度會(huì)特異性升高，是預(yù)測(cè)CHF患者預(yù)后的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，其數(shù)值下降則表示患者的長(zhǎng)期病死率及長(zhǎng)期住院的死亡風(fēng)險(xiǎn)都可以顯著降低;在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中，AngⅡ是其主要血管活性物質(zhì)，屬于肽類(lèi)激素，這種效應(yīng)因子與血管收縮、血管壁增厚有關(guān)，對(duì)心臟等器官有重要影響，與CHF的相關(guān)性表現(xiàn)為四個(gè)方面，可引起心肌細(xì)胞重構(gòu)，加重心臟負(fù)擔(dān)，引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮系統(tǒng)重塑，鈉水潴留加重，其含量變化為心功能病理狀態(tài)和代償調(diào)節(jié)的表現(xiàn)形式[8，15-18]，根據(jù)汪斌等[15]報(bào)告，120例CHF患者AngⅡ、NT-proBNP水平均顯著高于對(duì)照組，不同心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)狀態(tài)下，AngⅡ、NT-proBNP其水平不同，有隨著CHF嚴(yán)重程度而不斷上升趨勢(shì)，CHF患者在治療前后NT-proBNP均降低，而觀察組在加用伊伐布雷定組后，臨床癥狀改善更明顯，伊伐布雷定能促使NT-proBNP值下降。NT-proBNP較BNP半衰期長(zhǎng)、穩(wěn)定性好，與心衰的嚴(yán)重程度相關(guān)，是診斷判斷CHF預(yù)后的生物標(biāo)志。根據(jù)黃婕等[19]報(bào)告，在高血壓合并慢性CHF患者中，NT-proBNP不同表達(dá)者預(yù)后不同，高、低表達(dá)者預(yù)后不良率分別為41.03%、16.67%;較早的研究結(jié)果表明，在連續(xù)應(yīng)用3個(gè)月伊伐布雷定療法進(jìn)行早期治療后，NT-proBNP數(shù)值平均明顯下降四成，并且CHF臨床癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)和顯著改善[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組CHF患者在常規(guī)藥物治療方案的基礎(chǔ)上，使用伊伐布雷定后，AngⅡ、NT-proBNP指標(biāo)得到顯著改善。

綜上所述，在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上，加用伊伐布雷定可以顯著地改善CHF患者心肌細(xì)胞和血管系統(tǒng)的收縮功能，提高臨床療效。目前，評(píng)價(jià)CHF指標(biāo)主要包括心功能分級(jí)、心臟超聲、NT-proBNP等多項(xiàng)指標(biāo)，在患者的不同年齡、心臟結(jié)構(gòu)、肝腎機(jī)能等多種因素影響下，研究結(jié)果可能會(huì)出現(xiàn)一些假陰性的表現(xiàn)，對(duì)準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)患者疾病具有部分影響。本研究的另一個(gè)不足在于，沒(méi)有更進(jìn)一步分析不同合并癥對(duì)相關(guān)指標(biāo)的影響，有待于以后的工作中進(jìn)行研究觀察。

參考文獻(xiàn)

[1]葛均波，徐永健，王辰.內(nèi)科學(xué)[M].9版.北京：北京人民衛(wèi)生出版社，2018：156-176.

[2]陳偉偉，高潤(rùn)霖，劉力生，等.《中國(guó)心血管病報(bào)告2017》概要[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2018，33（1）：1-8.

[3]黃峻.2014年中國(guó)心力衰竭指南基本特點(diǎn)和內(nèi)容要點(diǎn)[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2014，34（7）：662-665.

[4]劉晨杰，姚麗，張力，等.B型鈉尿肽對(duì)急性心肌缺血損傷發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制[J].基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué)，2020，39（3）：1356-1361.

[5]贠利新，朱潔云，鐘枝梅，等.伊伐布雷定治療慢性心力衰竭有效性和安全性的Meta分析[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2019，19（11）：1276-1285.

[6]李傳榮，姜東炬.伊伐布雷定在心血管疾病中的研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2019，40（1）：143-145.

[7]何國(guó)強(qiáng).依那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯對(duì)慢性心力衰竭患者心功能指標(biāo)及血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2019，16（18）：118-120.

[8]王靈冰，滕欣越，張瑞，等.慢性心力衰竭與血管緊張素Ⅱ相關(guān)性分子機(jī)制研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2018，39（6）：963-966.

[9]周洋，方振威，門(mén)鵬，等.伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2020，17（2）：71-76.

[10]干志紅，郭勇，靳元英，等.老年慢性心功能不全患者血清BNP、AngⅡ和PRA表達(dá)水平及其臨床意義[J].老年醫(yī)學(xué)與保健，2020，26（4）：655-658.

[11]褚國(guó)潔，張立晶，李蒙，等.慢性心力衰竭患者左心室射血分?jǐn)?shù)與血尿酸和N末端B型腦鈉肽前體等指標(biāo)的關(guān)系[J].中國(guó)醫(yī)藥，2021，16（8）：1150-1153.

[12]王騰騰，張鷺堅(jiān).NT-proBNP在慢性心力衰竭患者中的水平變化及與心肌肌鈣蛋白I的相關(guān)性探討[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2020，18（13）：79-80.

[13]盧毓，潘海華，魏薇，等.老年慢性心力衰竭患者N端B型鈉尿肽前體和輔助性T細(xì)胞相關(guān)因子表達(dá)及意義[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2021，31（15）：1854-1856，1860.

[14]申文文，延歡歡.不同類(lèi)型慢性心力衰竭患者血清肌鈣蛋白T和N末端B型鈉尿肽原水平變化及臨床意義[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2021，50（9）：1109-1113.

[15]汪斌，胡安群，劉海燕，等.血清AngⅡ、BNP及外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值聯(lián)合檢測(cè)在慢性心衰患者的變化及臨床價(jià)值[J].臨床輸血與檢驗(yàn)，2019，21（4）：431-434.

[16]石成虎，柏忠美，胡風(fēng)濤.慢性心衰患者血清Ang-2含量與神經(jīng)體液指標(biāo)、心肌重構(gòu)指標(biāo)的相關(guān)性研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，24（8）：829-832.

[17]趙位昆，呂祥威，武琦，等.6-姜酚減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的大鼠心房纖維化[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2020，58（2）：1-6.

[18]王一鳴，任珂.血清NT-proBNP sST2 AngⅡ水平對(duì)慢性心功能不全危險(xiǎn)分層及預(yù)后的評(píng)估價(jià)值[J].安徽醫(yī)學(xué)，2021，42（10）：1162-1166.

[19]黃婕，韋方練，李丹，等.高血壓合并慢性心力衰竭患者血清AngⅡ、ALD、NT-pro-BNP水平及與預(yù)后的相關(guān)性研究[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2021，42（15）：1797-1801.

（收稿日期：2021-12-03） （本文編輯：張爽）