楊文志， 潘錫偉， 甘海芳

（深圳市寶安中醫(yī)院皮膚科，廣東深圳 518100）

痤瘡，臨床多發(fā)于青春期人群，該病一般是由于體內(nèi)熱毒引發(fā)的皮膚炎癥，進(jìn)而傷害面部及背部等油脂溢出部位毛囊皮脂腺的病癥，在臨床上有丘疹、結(jié)節(jié)、粉刺、囊腫、膿皰等不同表現(xiàn)[1]。痤瘡雖不會(huì)危及生命，但對(duì)面部美觀的損害，可能會(huì)導(dǎo)致患者尤其是青少年患者缺失自信，進(jìn)而引起社交障礙的發(fā)生，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)心理疾病[2-4]。因此，探討和研究痤瘡疾病的防治已成為了皮膚科的重要課題。既往研究[5]表明，中藥治療痤瘡可取得較好的療效，且副作用小。仙方活命飲出自《校注婦人良方》，該方有清熱解毒、消腫散結(jié)等功效，是“瘡瘍之圣藥，外科之首方”[6]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫功能出現(xiàn)異常之間存在緊密的聯(lián)系，細(xì)胞因子在血清中的表達(dá)失衡直接或者間接參與痤瘡疾病過程的炎性損害反應(yīng)，提示機(jī)體微環(huán)境失衡是引發(fā)痤瘡發(fā)生的重要誘因[7]。白細(xì)胞介素1（IL-1）是一個(gè)炎癥細(xì)胞因子家族，其中白細(xì)胞介素1α（IL-1α）是其在皮膚的主要存在形式，IL-1α?xí)鹈移ぶ賹?dǎo)管的過度角化，導(dǎo)致痤瘡疾病的發(fā)展[8]。有研究[9-11]證明，免疫細(xì)胞分泌的IL-1α、白細(xì)胞介素4（IL-4）參與了免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)過程，均可作為痤瘡嚴(yán)重程度的指標(biāo)。本研究旨在通過采用加減仙方活命飲治療重度痤瘡，并探討患者血清IL-1α、IL-4表達(dá)與療效的關(guān)系，為重度痤瘡的治療尋求更有效的方法。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2018年1月至2019年10月期間在深圳市寶安中醫(yī)院皮膚科門診就診且明確診斷為重度痤瘡的80例患者作為試驗(yàn)對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組各40例；另選取40例體檢健康者作為正常組。本研究經(jīng)過深圳市寶安中醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)，且所有受試者均簽署了知情同意書。

1.2 診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 痤瘡診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[6]中的有關(guān)痤瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①青少年人群多發(fā)；②創(chuàng)面多發(fā)于前胸后背以及臉部；③痤瘡輕者表現(xiàn)為粉刺、丘疹，重者表現(xiàn)為紅腫型膿皰、囊腫或結(jié)節(jié)；④痤瘡一般會(huì)致皮膚完整性受損及病灶刺痛或疼痛。

1.2.2 痤瘡分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) ①輕度（Ⅰ級(jí)）：表現(xiàn)為粉刺、丘疹，病灶數(shù)≤30 個(gè)；②中度（Ⅱ級(jí)）：表現(xiàn)為粉刺、丘疹和膿皰，病灶數(shù)為31～50 個(gè)；③中度（Ⅲ級(jí)）：表現(xiàn)為大量丘疹、膿皰，皮損嚴(yán)重，病灶數(shù)為51～100 個(gè)，結(jié)節(jié)數(shù)≤3 個(gè)；④重度（Ⅳ級(jí)）：痤瘡多呈聚集型的結(jié)節(jié)和囊腫，并且病灶及周圍痛感強(qiáng)烈，病灶數(shù)≥100個(gè)，結(jié)節(jié)數(shù)或囊腫數(shù)≥3個(gè)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述痤瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)且痤瘡分級(jí)為重度；②年齡18～30歲，性別不限；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①年齡＜18歲或＞30歲的患者；②根據(jù)痤瘡分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，屬于輕中度的患者；③過敏性假性痤瘡患者；④近期服用維生素酸類、抗生素類以及與本次試驗(yàn)相關(guān)藥物的患者；⑤對(duì)試驗(yàn)藥物過敏的患者；⑥合并有胃腸道疾病、心腦血管疾病、自身免疫性疾病、精神疾病及其他并發(fā)癥的患者；⑦哺乳期或妊娠期女性；⑧依從性差，未按治療方案進(jìn)行治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 外用治療 2組患者均給予阿達(dá)帕林凝膠外涂治療。用法：阿達(dá)帕林凝膠（商品名：泰林海；生產(chǎn)廠家：福元藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183400）外用，每日1次，涂抹于患處。

1.5.2 治療組 給予加減仙方活命飲內(nèi)服治療。用法：加減仙方活命飲（為本院協(xié)定驗(yàn)方，由白芷、貝母、防風(fēng)、赤芍、當(dāng)歸尾、甘草、皂角刺、天花粉、乳香、沒藥、金銀花、陳皮等中藥組成，由深圳市寶安中醫(yī)院中藥房按規(guī)定劑量統(tǒng)一配制），每日1劑，常規(guī)煎取約300 mL藥液，分2次分別于早晚飯后服用。療程為1個(gè)月。

1.5.3 對(duì)照組 給予鹽酸多西環(huán)素片聯(lián)合維生素B6片內(nèi)服治療。①鹽酸多西環(huán)素片（生產(chǎn)廠家：江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32021266），口服，每天2 次，每次1 片。②維生素B6 片（生產(chǎn)廠家：廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44023351），口服，每日3次，每次1片。療程為1個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 皮損評(píng)分 參照《中國(guó)痤瘡治療指南（2014年修訂版）》[2]制定皮損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。（1）粉刺：①0 分：＜8 個(gè)；②1 分：8～20 個(gè)；③2 分：21～30個(gè)；④3分：31～50個(gè)；⑤4分：＞50個(gè)。（2）丘疹：①0分：≤3個(gè)；②1分：4～8個(gè)；③2分：9～15個(gè)；④3分：16～30個(gè)；⑤4分：＞30個(gè)。（3）膿皰：①0分：無(wú)；②1分：1～3個(gè)；③2分：4～5個(gè)；④3 分：6～20 個(gè)；⑤4 分：＞20 個(gè)。結(jié)節(jié)囊腫：①0分：無(wú)；②3分：1～3個(gè)；③4分：＞3個(gè)。各皮損評(píng)分之和為皮損總積分。分值越高，表示皮損情況越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后各項(xiàng)皮損評(píng)分及皮損總積分的變化情況。

1.6.2 血清IL-1α與IL-4檢測(cè) 抽取受試者清晨空腹靜脈血各5 mL，離心后取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)血清IL-1α、IL-4 的表達(dá)水平，嚴(yán)格按照試劑盒操作說明書進(jìn)行。IL-1α檢測(cè)試劑盒、IL-4 檢測(cè)試劑盒均由浙江華立生命科技有限公司提供，RT-6100酶標(biāo)儀由江蘇賽德力制藥機(jī)械制造有限公司提供。2組患者于治療前后各檢測(cè)一次，并與正常組進(jìn)行比較。

1.6.3 安全性評(píng)價(jià) 治療過程中，觀察2組患者腹瀉、腹部不適、皮膚瘙癢、皮膚紅腫等不良反應(yīng)發(fā)生情況，以評(píng)價(jià)2組治療方案的安全性。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[12]，根據(jù)治療前后癥狀積分的變化情況評(píng)價(jià)療效。癥狀積分減少率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。①痊愈：皮損消退，癥狀消失，僅留痘疤，治療后癥狀積分減少率在95%及以上；②顯效：皮損大面積消失，癥狀明顯減輕，治療后癥狀積分減少率在70%～95%之間；③有效：皮損部分好轉(zhuǎn)，治療后癥狀積分減少率在50%～70%之間；④無(wú)效：皮損未見消退，臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)甚至進(jìn)一步惡化，治療后癥狀積分減少率在50%以下?？傆行?（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)性檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者基線資料比較治療組40例患者中，男21例，女19例；平均年齡（22.67±3.22）歲；病程為2 個(gè)月～5年；病灶數(shù)為（112.00 ± 9.00）個(gè)；結(jié)節(jié)或囊腫數(shù)為（5.50±1.00）個(gè)。對(duì)照組40例患者中，男22例，女18例；平均年齡（22.49±3.56）歲；病程為9 個(gè)月～4年；病灶數(shù)為（114.0±10.00）個(gè)；結(jié)節(jié)或囊腫數(shù)為（5.50±1.00）個(gè)。正常組40例健康體檢者中，男22例，女18例；平均年齡（22.36±3.35）歲。2組患者和正常組健康體檢者的性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。2組患者的病程及治療前病灶數(shù)、結(jié)節(jié)或囊腫數(shù)比較，差異也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后皮損評(píng)分比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)或囊腫等各項(xiàng)皮損評(píng)分及皮損總積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)或囊腫等各項(xiàng)皮損評(píng)分及皮損總積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組重度痤瘡患者治療前后皮損評(píng)分比較Table 1 Comparison of skin lesion scores in the two groups of severe acne before and after treatment （±s，分）

表1 2組重度痤瘡患者治療前后皮損評(píng)分比較Table 1 Comparison of skin lesion scores in the two groups of severe acne before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別治療組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例40404040粉刺3.50±0.501.50±0.50①②3.50±0.502.50±0.50①丘疹3.00±1.001.00±0.50①②3.00±1.002.00±0.50①膿皰3.20±0.800.50±0.50①②3.10±0.751.50±1.00①結(jié)節(jié)/囊腫3.15±0.550.70±0.40①②3.20±0.502.10±0.60①總積分14.70±1.103.00±2.50①②14.60±1.207.50±2.80①

2.3 2組患者治療前后血清IL-1α 與IL-4水平比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的血清IL-1α 與IL-4 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且均較正常組明顯升高（P＜0.05）。治療后，2組患者的血清IL-1α與IL-4水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），其中，治療組已基本恢復(fù)至正常組水平（P＞0.05），而對(duì)照組仍均高于正常組水平（P＜0.05）；組間比較，治療組對(duì)血清IL-1α 與IL-4 水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組重度痤瘡患者治療前后血清IL-1α與IL-4水平比較Table 2 Comparison of serum IL-1α and IL-4 levels in the two groups of severe acne before and after treatment （±s，pg·mL-1）

表2 2組重度痤瘡患者治療前后血清IL-1α與IL-4水平比較Table 2 Comparison of serum IL-1α and IL-4 levels in the two groups of severe acne before and after treatment （±s，pg·mL-1）

①P＜0.05，與正常組比較；②P＜0.05，與治療前比較；③P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別正常組治療組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例4040404040 IL-1α 5.21±5.989.89±7.05①5.30±6.01②③9.83±6.97①6.50±6.45①②IL-4146.78±135.72201.35±188.56①149.88±141.23②③200.63±176.58①161.65±158.99①②

2.4 2組患者臨床療效比較表3結(jié)果顯示：治療1個(gè)月后，治療組的總有效率為90.0%（36/40），對(duì)照組為75.0%（30/40）；組間比較（秩和檢驗(yàn)），治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組重度痤瘡患者臨床療效比較Table 3 Comparison of clinical efficacy in the two groups of severe acne [例（%）]

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較表4結(jié)果顯示：治療過程中，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%（3/40），對(duì)照組為10.0%（4/40），組間比較（χ2檢驗(yàn)），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 2組重度痤瘡患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Table 4 Comparison of adverse reaction incidence in the two groups of severe acne [例（%）]

2.6 IL-1α、IL-4表達(dá)與加減仙方活命飲療效的相關(guān)性分析臨床療效用治療后患者癥狀積分減少率表示，癥狀積分減少率越大，療效越好。圖1結(jié)果顯示：加減仙方活命飲治療重度痤瘡患者1個(gè)月后，患者血清IL-1α 和IL-4 的相對(duì)表達(dá)水平與治療后患者癥狀積分減少率呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.51、-0.60），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 IL-1α（A）、IL-4（B）表達(dá)與加減仙方活命飲療效的相關(guān)性分析Figure 1 Correlation analysis of serum IL-1α and IL-4 levels with the clinical efficacy of modified Xianfang Huoming Yin for the treatment of severe acne

3 討論

重度痤瘡對(duì)面部美觀的損害，給患者的生活帶來(lái)一定的不良影響，因此，人們一直致力于尋求重度痤瘡最合適的治療方案。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痤瘡的發(fā)病在于熱毒，治療上宜清熱、解毒為主[13]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)有關(guān)痤瘡的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，部分學(xué)者的研究[14-15]指出，痤瘡是由于遺傳、體內(nèi)激素失調(diào)以及不注意衛(wèi)生等所導(dǎo)致的毛囊皮脂腺的炎癥性疾病。有研究[16]表明，免疫功能的失衡很大可能與尋常痤瘡向重度痤瘡發(fā)展相關(guān)，多種細(xì)胞因子也參與疾病的發(fā)展過程。研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，IL-1α 作為重要的細(xì)胞因子存在于粉刺中，毛囊壁受損導(dǎo)致IL-1α進(jìn)到真皮層，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中的黏附分子的表達(dá)，且誘導(dǎo)細(xì)胞分泌產(chǎn)生次級(jí)因子，與炎癥發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。IL-4 是機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的重要活性物質(zhì)。研究[19-21]表明，重度痤瘡患者血清IL-4表達(dá)較健康人顯著上升，提示IL-4 參與了與痤瘡疾病發(fā)展相關(guān)的體液免疫應(yīng)答反應(yīng)。

仙方活命飲出自《校注婦人良方》，該方有清熱解毒、消腫散結(jié)等功效，是“瘡瘍之圣藥，外科之首方”[6]。本研究通過采用加減仙方活命飲和臨床常規(guī)療法治療重度痤瘡患者，比較2組的臨床療效和不良反應(yīng)情況，探究加減仙方活命飲治療重度痤瘡的臨床可行性，并分析IL-1α、IL-4細(xì)胞因子的表達(dá)與加減仙方活命飲療效的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示：治療1個(gè)月后，治療組的總有效率為90.0%（36/40），對(duì)照組為75.0%（30/40）；組間比較，治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，且治療組對(duì)粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)或囊腫等各項(xiàng)皮損評(píng)分及皮損總積分的改善作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示加減仙方活命飲治療重度痤瘡較常規(guī)治療效果更好。

本研究結(jié)果還顯示：與正常組相比，2組重度痤瘡患者治療前血清IL-1α 與IL-4 表達(dá)水平均明顯升高（P＜0.05）；治療后，2組患者血清IL-1α及IL-4 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），其中，治療組已基本恢復(fù)至正常組水平（P＞0.05），而對(duì)照組仍均高于正常組水平（P＜0.05）；組間比較，治療組對(duì)血清IL-1α 及IL-4 水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示重度痤瘡患者血清中的IL-1α 及IL-4 表達(dá)較健康體檢者明顯上調(diào)，加減仙方活命飲以及常規(guī)治療方法均可下調(diào)二者的表達(dá)水平，且加減仙方活命飲下調(diào)血清IL-1α 及IL-4 表達(dá)水平至正常狀態(tài)的效果優(yōu)于常規(guī)治療。同時(shí)，2組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率均較低，組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明加減仙方活命飲治療重度痤瘡安全可靠。

相關(guān)性分析結(jié)果顯示：加減仙方活命飲治療重度痤瘡患者1個(gè)月后患者血清中IL-1α、IL-4的相對(duì)表達(dá)水平與治療后患者癥狀積分減少率呈負(fù)相關(guān)，即采用加減仙方活命飲治療重度痤瘡患者1 個(gè)月后患者血清中IL-1α以及IL-4的相對(duì)表達(dá)水平越高，臨床療效越差。提示患者血清IL-1α、IL-4 的變化趨勢(shì)可用于臨床預(yù)后評(píng)估，重度痤瘡的發(fā)展與IL-1α 和IL-4 表達(dá)失衡相關(guān)，加減仙方活命飲在一定程度上能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，使其恢復(fù)至穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而達(dá)到治療痤瘡的目的。

綜上所述，加減仙方活命飲治療重度痤瘡療效顯著，安全性高；采用加減仙方活命飲治療重度痤瘡患者1個(gè)月后，患者血清IL-1α和IL-4的相對(duì)的表達(dá)與臨床療效呈負(fù)相關(guān)，提示本方治療重度痤瘡的機(jī)制與調(diào)節(jié)患者血清中失調(diào)的IL-1α、IL-4 相關(guān)。本研究仍存在一定不足，如樣本量不足以及未對(duì)加減仙方活命飲用量進(jìn)行探究等，后續(xù)研究可在此基礎(chǔ)上做相應(yīng)改進(jìn)。