吳旭　　吳煒飛　　程志群

[摘要] 目的 探討伴有中度蛋白尿的IgA腎病患者血清Gd-IgA1水平及其與臨床、病理及預(yù)后等的相關(guān)性。 方法 收集2019年1～12月在湖州市中心醫(yī)院腎內(nèi)科住院且尿蛋白定量為1～3.5 g/d的初次診斷為IgA腎病的患者90例，隨機(jī)分為三組：A組（30例），單用ACEI/ARB;B組（30例），ACEI/ARB聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松0.5 mg/kg）;C組（30例），ACEI/ARB聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素和霉酚酸酯（1.0～1.5 g/d），治療時間為1年。同時選取30例健康體檢者作為對照組（D組），收集治療前、治療1年后的臨床資料，并檢測血清Gd-IgA1，分析血清Gd-IgA1與伴有中度蛋白尿的IgA腎病患者臨床、病理及預(yù)后的關(guān)系。 結(jié)果 治療前，與D組相比，A組、B組和C組患者的血清Gd-IgA1水平明顯升高（均P<0.05）。治療1年后，與A組相比，B組和C組的血清Gd-IgA1水平明顯下降（均P<0.05）。B組和C組治療后的血清Gd-IgA1水平較治療前明顯下降（均P<0.05）。治療前后血清Gd-IgA1水平與同時期24 h尿蛋白定量、血肌酐呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。與腎臟病理分級低的患者相比，腎臟病理分級高的患者腎穿刺時血清Gd-IgA1水平顯著升高（P<0.05）。治療1年后，B組和C組的部分緩解率和完全緩解率均高于A組，無效率低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。 結(jié)論 血清Gd-IgA1水平在伴有中度蛋白尿的IgA腎病患者中明顯升高，且該水平與患者的24 h尿蛋白定量、血肌酐和腎臟病理等相關(guān)。對尿蛋白定量在1～3.5 g/d的IgA腎病患者，與單用ACEI/ARB相比，聯(lián)用激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療，預(yù)后可能更好。

[關(guān)鍵詞] Gd-IgA1;中度蛋白尿;IgA腎病;相關(guān)性

[中圖分類號] R692.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）16-0025-05

Correlation analysis between serum Gd-IgA1 and IgA nephropathy with moderate proteinuria

WU Xu WU Weifei CHENG Zhiqun

Department of Nephrology， Huzhou Central Hospital， Affiliated Cent Hospital Huzhou University，Huzhou? ?313000，China

[Abstract] Objective To explore the serum Gd-IgA1 in IgA nephropathy patients with moderate proteinuria，and its correlation with clinical，pathological and prognostic indicators.Methods A total of 90 patients who were hospitalized in the Department of Nephrology in our hospital from January 2019 to December 2019， with a quantitative urine protein of 1 to 3.5 g/d and were first diagnosed with IgA nephropathy were collected. They were randomly divided into three groups： Group A： 30 cases， ACEI/ARB alone;Group B： 30 cases， ACEI/ARB combined with? low-dose glucocorticoid （prednisone 0.5 mg/kg）; Group C： ACEI/ARB combined with low-dose glucocorticoid and Mycophenolate mofetil （1.0～1.5 g/d）;Thirty health examination volunteers were selected as healthy control group（Group D）. The clinical data before treatment and after 1 year of treatment were collected， and the serum Gd-IgA1 was detected， and the relationship between serum Gd-IgA1 and the clinical，pathological and prognosis of IgA nephropathy patients with moderate proteinuria was analyzed. Results Before treatment， compared with group D， the serum Gd-IgA1 level of patients in group A，group B and group C was significantly increased （all P<0.05）. After 1 year of treatment， compared with group A， serum Gd-IgA1 levels in group B and C decreased significantly （all P<0.05）.In group B and C， the serum Gd-IgA1 level was significantly decreased after treatment compared with that before treatment（all P<0.05）.Before treatment and after treatment， serum Gd-IgA1 was positively correlated with 24-hour urine protein quantification， and blood creatinine， but negatively correlated with eGFR. Compared with patients with low renal pathological grade， patients with high renal pathological grade had significantly higher serum Gd-IgA1 levels at renal puncture（P<0.05）. After 1 year of treatment， the partial remission rate and complete remission rate of group B and group C were higher than group A， and the inefficiency was lower than group A， the difference was statistically significant（all P<0.05） Conlusion Serum Gd-IgA1 levels were significantly increased in patients with IgA nephropathy with moderate proteinuria，and correlated with 24-hour urinary protein levels， serum creatinine，and renal pathology.For IgA nephropathy patients with urinary protein quantitiations of 1 to 3.5 g/d， treatment with hormones or combined immunosuppressive agents may have a better prognosis than ACEI/ARB alone.

[Key words] Gd-IgA1; Moderate proteinuria;IgA nephropathy; Correlation

IgA腎病是全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病，是慢性腎臟疾病的主要原因，在診斷后約20年內(nèi)，多達(dá)40%的患者發(fā)展為終末期腎臟疾病。不同種族和民族的患者在流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、腎臟進(jìn)展和長期預(yù)后方面表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性[1]。IgA腎病作為一種自身免疫性疾病，其致病因素與黏膜感染、自身免疫、遺傳等多種因素有關(guān)。其準(zhǔn)確的致病機(jī)制仍不清楚，目前已有諸多研究表明半乳糖缺乏的IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）是IgA腎病發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)[2，3]。目前反映IgA腎病疾病活動度及評估預(yù)后仍主要依賴腎臟病理，但腎穿刺活檢術(shù)并不適用于所有的IgA腎病患者，且反復(fù)行腎穿刺以監(jiān)測疾病活動度及評估預(yù)后并不現(xiàn)實[4]。本研究應(yīng)用ELISA方法檢測伴有中度蛋白尿的IgA腎病患者血清中Gd-IgA1水平，分析治療前與治療1年后Gd-IgA1水平與患者臨床、病理指標(biāo)等的關(guān)系，以期尋找與伴有中度蛋白尿的IgA腎病進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)的非侵入性生物學(xué)標(biāo)志物，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1～12月在湖州市中心醫(yī)院腎內(nèi)科住院的患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①初次就診，腎穿刺活檢確診為IgA腎病者; ②24 h尿蛋白定量1～3.5 g，年齡18～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)[5，6]：①紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、慢性酒精性肝病和銀屑病關(guān)節(jié)炎等腎小球系膜區(qū)繼發(fā)性IgA沉積的疾病;②妊娠期或意愿妊娠者;③1個月內(nèi)使用激素及免疫抑制劑;④拒絕納入研究者。隨機(jī)分成三組：A組（30例），單用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptorblockers，ARB）;B組（30例），ACEI/ARB聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松0.5 mg/kg）;C組（30例），ACEI/ARB聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素和霉酚酸酯（1.0～1.5 g/d），治療1年。D組（對照組），健康體檢者30例。所有研究對象均簽署知情同意書，經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

收集患者及健康體檢者的臨床資料，包括年齡、性別等。收集腎穿刺病理報告Lee分級[7]、牛津病理MEST分型[8]等指標(biāo)，并使用CKD-EPI公式[9]計算eGFR。所有患者的腎活檢結(jié)果由筆者所在醫(yī)院病理科同一名病理專家完成。采集患者治療前、治療1年后及同時間點對照組的靜脈血，采用ELISA方法[10]檢測血清Gd-IgA1水平。具體步驟按Gd-IgA1檢測試劑盒（侖昌碩生物）說明書操作。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察患者治療前（腎穿刺時）、治療1年后的臨床指標(biāo)，包括血肌酐、估測腎小球濾過率（estimated? glomerular filtration rate，eGFR）、血清白蛋白及24 h尿蛋白定量等。療效評價標(biāo)準(zhǔn)[11]：完全緩解：為血肌酐及血白蛋白正常，尿蛋白定量不高于0.3 g/d;部分緩解：尿蛋白定量下降≥基礎(chǔ)值50%，血白蛋白>30 g/L，腎功能不全者血肌酐下降或穩(wěn)定;無效：尿蛋白定量下降小于基礎(chǔ)值50%，或血肌酐水平升高50%以上。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

利用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件及GraphPad Prism 7軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析和作圖。計量資料服從正態(tài)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗，多組間用Kruskal-Wallis H檢驗，兩組間用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以 [n（%）]表示，采用χ2檢驗。相關(guān)性分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組的基本臨床資料比較

四組的年齡和性別構(gòu)成比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）;A組、B組和C組之間血肌酐、eGFR、血清白蛋白、24 h尿蛋白定量、腎臟病理Lee分級及牛津病理MEST分型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。見表1～2。

2.2 四組的血清Gd-IgA1比較

治療前與D組相比，A組、B組和C組患者的血清Gd-IgA1水平顯著升高（均P<0.05），A組、B組和C組間Gd-IgA1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。治療1年后，與A組相比，B組和C組患者的血清Gd-IgA1水平明顯下降（均P<0.05），B組和C組間Gd-IgA1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.3 治療前后血清Gd-IgA1與臨床資料的相關(guān)性

治療前和治療1年后血清Gd-IgA1水平均與同時期的24 h尿蛋白定量、血肌酐呈正相關(guān)（P<0.05），與eGFR呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與血清白蛋白無顯著相關(guān)性（P>0.05）。見表4。

2.4 三組患者的療效比較

治療1年后，B組和C組的部分緩解率和完全緩解率均高于A組，無效率低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。見表5。

2.5 三組治療前和治療1年后血清Gd-IgA1水平比較

A組患者治療前和治療1年后的血清Gd-IgA1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。B組和C組患者治療1年后的血清Gd-IgA1水平比治療前均有顯著下降（均P<0.05）。見圖1。

2.6 不同腎臟病理分級的Gd-IgA1表達(dá)情況

與腎臟病理分級低的患者相比，腎臟病理分級高的患者腎穿刺時血清Gd-IgA1水平顯著升高（P<0.05）。見圖2。

3 討論

中國是IgA腎病的高發(fā)國家，IgA腎病占原發(fā)性腎小球疾病的40.0%～58.2%，是腎活檢中原發(fā)性腎小球疾病的首位病因[12]。由于IgA腎病的臨床表現(xiàn)和病理特征的多樣性，目前國內(nèi)外對IgA腎病尚無統(tǒng)一的治療方案。根據(jù)最新的2020KDIGO指南[13]，治療方案包括保守治療與積極治療，保守治療方案包括調(diào)整生活方式、控制血壓、調(diào)節(jié)血脂、應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）阻斷劑和改善循環(huán)等;積極治療方案包括應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及是（否）聯(lián)合免疫抑制劑。目前臨床上對尿蛋白定量在1～3.5 g/d的IgA腎病患者而言，是馬上使用激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療，還是需等待3～6個月使用ACEI/ARB的支持治療，仍存在爭議。

本研究顯示，伴有中度蛋白尿的IgA腎病患者血清Gd-IgA1水平顯著高于正常對照組，與國外多個研究結(jié)果相符[14～17]，提示Gd-IgA1與IgA腎病相關(guān)。有臨床研究[18，19]顯示，腎功能和蛋白尿與IgA腎病的預(yù)后相關(guān)，牛津分型或Lee分級越高，提示預(yù)后越差[8]。Lin等[20]通過研究發(fā)現(xiàn)，在無明顯慢性腎臟病變（腎小球硬化 <25%，T評分<2）的 IgA腎病患者中，與無新月體組相比，節(jié)段性新月體組和全球新月體組患者尿蛋白較多，eGFR較低，病理改變更為嚴(yán)重。在34.8（26.16～57.95）個月的中位隨訪期間，34例（11.1%）發(fā)生合并事件。在多變量模型中，全球新月體組（HR=2.756，95%CI=1.068～7.109）與合并事件的風(fēng)險增加相關(guān)，提示新月體是IgA腎病腎功能進(jìn)展的獨立危險因素。

本研究結(jié)果顯示，治療前后IgA腎病患者血清Gd-IgA1水平與24 h尿蛋白定量、血肌酐呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)。與腎臟病理分級低的患者相比，腎臟病理分級高的患者，腎穿刺時血清Gd-IgA1水平顯著升高。故提示血清Gd-IgA1水平與伴有中度蛋白尿的IgA腎病患者尿蛋白排泄程度、腎功能狀態(tài)及腎臟病理密切相關(guān)，且其水平的改變與IgA腎病患者尿蛋白和腎功能的變化保持一致。

本研究結(jié)果顯示治療1年后，B組和C組的部分緩解率和完全緩解率均高于A組，無效率低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。薈萃分析表明，糖皮質(zhì)激素[21]和免疫抑制劑[22]可有效降低IgA腎病患者的蛋白尿水平和終末期腎病風(fēng)險，改善患者預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)，潑尼松治療可顯著降低IgA腎病患者的蛋白尿和血清總IgA、Gd-IgA1和IgA-IgG免疫復(fù)合物的水平，從而降低IgA腎病患者與對照組之間所有上述參數(shù)的差異，與本研究結(jié)果相符。故提示Gd-IgA1水平的改變可進(jìn)一步反映伴有中度蛋白尿的IgA腎病患者的治療效果，具體機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究。故本研究推測對于尿蛋白定量在1～3.5 g/d的IgA腎病患者，與單用ACEI/ARB相比，使用激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療，預(yù)后可能更好。

綜上所述，血清Gd-IgA1水平與伴有中度蛋白尿的IgA腎病患者的24 h尿蛋白定量、血肌酐、eGFR及腎臟病理分級相關(guān)，且能反映IgA腎病患者的治療效果，故推測監(jiān)測血清Gd-IgA1水平可作為一種非侵入性的方法，用以反映IgA腎病疾病活動度和評估患者的預(yù)后。

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（收稿日期：2021-08-03）