楊雪　李素華　叢珊　羅莉

【摘 要】目的：系統(tǒng)評價薏苡仁湯治療寒濕痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性。方法：運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Medline、Cochrane library、Embase數(shù)據(jù)庫;并手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)、相關(guān)學(xué)位論文和會議論文集。檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2019年4月。由2名研究人員分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的檢索和篩選工作，各自獨(dú)立依據(jù)Jadad評分量表對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)的提取工作，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入11篇隨機(jī)對照文獻(xiàn)，共797例患者，其中治療組399例，對照組398例;3分文獻(xiàn)4篇，其余文獻(xiàn)均為1～2分。治療組總有效率高于對照組（OR = 3.57，95%CI = [2.24，5.69]，P < 0.000 01）;紅細(xì)胞沉降率（MD = -5.91，95%CI = [-9.23，-2.59]，P = 0.000 5），C反應(yīng)蛋白（MD = -3.65，95%CI = [-4.44，-2.86]，P < 0.000 01），關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（MD = -2.47，95%CI = [-3.61，-1.32]，P < 0.000 1），關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（MD = -1.24，95%CI = [-2.12，-0.37]，P = 0.005），晨僵時間（MD = -3.45，95%CI = [-4.56，-2.33]，P < 0.000 01），均優(yōu)于對照組。2組治療后藥物不良反應(yīng)及類風(fēng)濕因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論：薏苡仁湯治療寒濕痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;寒濕痹阻型;薏苡仁湯;有效性;安全性;Meta分析

Meta-analysis on the Efficacy and Safety of Yiyiren Tang（薏苡仁湯）in the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Cold Dampness Obstruction Type

YANG Xue，LI Su-hua，CONG Shan，LUO Li

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Yiyiren Tang（薏苡仁湯）in the treatment of rheumatoid arthritis of cold dampness obstruction type.Methods：Databases such as CNKI，Wanfang，Vip，SinoMed，PubMed，Medline，Cochrane library and Embase were searched，and the references，relevant dissertations and conference papers included in the literature were manually retrieved from the establishment of the databases to April 2019.Two researchers independently searched and screened the literature，independently evaluated the quality of the included studies and extracted the data according to the Jadad score scale，and conducted meta-analysis with the software Revman 5.3.Results：Eleven randomized controlled literatures were included，including 797 patients（399 in the treatment group and 398 in the control group）.There were?4 documents with 3 points，and the other documents with 1～2 points.The total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group（OR = 3.57，95% CI =[2.24，5.69]，P < 0.000 01）;the treatment group was better than the control group on the aspects of erythrocyte sedimentation rate（MD = -5.91，95% CI =[-9.23，-2.59]，P = 0.000 5），C-reactive protein（MD = -3.65，95% CI =[-4.44，-2.86]，P < 0.000 01），joint tenderness（MD = -2.47，95% CI =[-3.61，-1.32]，P < 0.000 1），and joint swelling（MD =?-1.24，95% CI =[-2.12，-0.37]，P = 0.005），morning stiffness（MD = -3.45，95%CI = [-4.56，-2.33]，P < 0.000 01）.There were no significant differences in adverse reactions and rheumatoid factor levels between the two groups（P > 0.05）.Conclusion：YiYiren Tang is effective in the treatment of rheumatoid arthritis of cold dampness obstruction type，which is worthy of clinical application.

【Keywords】rheumatoid arthritis;cold dampness obstruction type;YiYiren Tang（薏苡仁湯）;effectiveness;

safety;Meta-analysis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蝕性、多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病[1]。目前，對RA的辨證分型主要依照1995年《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中“尪痹”的證候分型標(biāo)準(zhǔn)，分為風(fēng)寒濕阻型、風(fēng)濕熱郁型、痰瘀互結(jié)型、腎虛寒凝型、肝腎陰虛型、氣血虧虛型，其中寒濕痹阻型是RA最常見的中醫(yī)類型[2]。許多研究已經(jīng)證明，薏苡仁湯治療RA療效確切[3]。薏苡仁湯是最重要的除濕痹阻方劑，通過對薏苡仁湯治療RA的Meta分析，以證明薏苡仁湯為代表的除濕痹阻方劑治療寒濕痹阻型RA的有效性及安全性。

1 研究資料

1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）在國內(nèi)外出版，語言限中文和英文。

1.2 研究主題 臨床確診為RA，所有納入病例均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）或2009年ACR聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的分類標(biāo)準(zhǔn)[4]，患者種族、地區(qū)、年齡、性別、病情、病程等不限。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①資料不全的文獻(xiàn);②重復(fù)及綜述、會議論文、專家經(jīng)驗(yàn)、機(jī)制闡述等非RCT研究文獻(xiàn);③RA患者并發(fā)嚴(yán)重臟器功能障礙的文獻(xiàn);④動物實(shí)驗(yàn)、藥理學(xué)或藥代實(shí)驗(yàn);⑤無隨機(jī)對照的文獻(xiàn)。

1.4 干預(yù)措施 治療組患者給予改善病情抗風(fēng)濕藥加除濕通痹方;對照組給予改善病情抗風(fēng)濕藥。不同的西醫(yī)學(xué)或與其他中醫(yī)結(jié)合藥物制劑和按摩療法分別排除在外。

1.5 結(jié)局指標(biāo) 有效指標(biāo)：總有效率。臨床指標(biāo)：關(guān)節(jié)晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)。主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）。不良反應(yīng)：血液毒性、胃腸道反應(yīng)、肝腎損傷等。

2 方 法

2.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Medline、Cochrane library、Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2019年4月，中文或英文文獻(xiàn)，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，檢索詞包括“Yi yiren Tang”“rheumatoid arthritis”“RA”“薏苡仁湯”“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“除濕通痹方”“寒濕痹阻型”“痹癥”“痹病”“尪痹”“頑痹”“痹證”。

2.2 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2名研究人員獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取。如有分歧，通過討論達(dá)成共識。通過閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，初步篩選出可納入的文獻(xiàn);有異議的文獻(xiàn)，閱讀全文后決定是否納入。如果意見不一致，由團(tuán)隊(duì)中經(jīng)驗(yàn)豐富的第三方確定。由2名研究人員背靠背獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩查及資料提取，之后交叉核對，如有分歧由第三方協(xié)助判斷。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價 由2名研究者獨(dú)立采用Handbook 5.1.0推薦使用的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)、偏倚風(fēng)險評估工具，并使用修改后的Jadad量表[5]（1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量）評價納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，而后由這2名評價者交叉核對質(zhì)量評估結(jié)果。對有異議而難以確定者，采用協(xié)商或由第三位評價者協(xié)助判斷。其中，偏倚風(fēng)險評估工具評價條目包括：①隨機(jī)序列產(chǎn)生;②分配隱藏;③對研究者或受試者施盲;④研究結(jié)局盲法評價;⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性;⑥選擇性報告研究結(jié)果;⑦其他偏倚。針對上述條目采用“是”（低風(fēng)險偏倚）、“否”（高風(fēng)險偏倚）、“不清楚”（未知風(fēng)險偏倚）評價。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件Cochrane合作網(wǎng)絡(luò)對提取結(jié)果進(jìn)行薈萃分析。連續(xù)變量表示為平均值差（MD），標(biāo)準(zhǔn)測量時使用平均差（SMD）結(jié)果指標(biāo)的規(guī)模不同;相對危險度（RR）或優(yōu)勢比（OR）用二分類變量數(shù)據(jù)，置信區(qū)間（CI）為95%。若I≤50%，P > 0.05，則認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。若I > 50%，P < 0.05，則認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型;以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他原因?qū)е聰?shù)據(jù)不能合并分析時采用描述性分析。敏感性分析：對納入研究合并效應(yīng)量的影響程度和結(jié)果的可靠性進(jìn)行分析。發(fā)表偏倚分析：描繪漏斗圖，觀測其分布形態(tài)規(guī)則，判斷是否存在潛在發(fā)表偏倚。

3 結(jié) 果

3.1 納入文獻(xiàn)特征 初檢共獲得文獻(xiàn)93篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入文獻(xiàn)11篇，均為中文文獻(xiàn)[6-16]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，文獻(xiàn)特征見表1。

3.2 質(zhì)量評估結(jié)果 共納入11篇中文文獻(xiàn)，對所有文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估，根據(jù)Jadad質(zhì)量等級，其中4篇文獻(xiàn)[7-8，13-14]3分，其余文獻(xiàn)[6，9-12，15-16]1～2分;2篇文獻(xiàn)[7-8]提到隨機(jī)對照表，6篇文獻(xiàn)[6，9，11-12，15-16]提到隨機(jī)化。具體設(shè)計(jì)方法和質(zhì)量評價見表2。

3.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價 11篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)，6篇文獻(xiàn)[6，9，11-12，15-16]描述具體隨機(jī)方法，

1篇文獻(xiàn)[14]采用隨機(jī)數(shù)字表，2篇文獻(xiàn)[7-8]采用隨機(jī)對照表，1篇文獻(xiàn)[13]采用隨機(jī)抽樣法，1篇文獻(xiàn)[10]奇偶數(shù)隨機(jī)，均為低風(fēng)險。8篇文獻(xiàn)結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，為低風(fēng)險;3篇文獻(xiàn)[11-12，14]結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，為不明風(fēng)險。11篇文獻(xiàn)[6-16]均未提及分配隱藏及盲法，為不明風(fēng)險。10篇文獻(xiàn)[6-13，15-16]均未提及選擇性報告結(jié)果，為不明風(fēng)險。見圖2。

3.4 Meta分析結(jié)果

3.4.1 2組患者總有效率比較 共有10篇文獻(xiàn)[6-8，10-16]報道了總有效率，共610例患者，其中治療組332例，對照組278例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較小（P = 0.92，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，治療組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 3.57，95%CI=[2.24，5.69]，P < 0.000 01）。說明薏苡仁湯聯(lián)合西藥治療寒濕痹阻型RA總有效率優(yōu)于單純西藥治療。見圖3。

3.4.2 2組患者CRP比較 共有6篇文獻(xiàn)[6-8，13，15-16]

報道了CRP，共422例患者，其中治療組211例，對照組211例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較?。≒ = 0.19，I = 33%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，治療組CRP優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -3.65，95%CI = [-4.44，-2.86]，P < 0.000 01）。說明薏苡仁湯聯(lián)合西藥治療寒濕痹阻型RA在改善CRP方面優(yōu)于單純西藥治療。見圖4。

3.4.3 2組患者ESR比較 6篇文獻(xiàn)[6-8，13，15-16]報道了ESR，共422例患者，其中治療組211例，對照組211例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較小（P < 0.000 01，I = 88%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，治療組ESR優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -5.91，95%CI = [-9.23，-2.59]，P = 0.000 5）。說明薏苡仁湯聯(lián)合西藥治療寒濕痹阻型RA在改善ESR方面優(yōu)于單純西藥治療。見圖5。

3.4.4 2組患者RF比較 4篇文獻(xiàn)[6-8，16]報道了RF，共312例患者，其中治療組156例，對照組156例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P < 0.000 01，I = 94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，治療組RF與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -7.65，95%CI = [-17.61，2.31]，P = 0.13）。說明薏苡仁湯聯(lián)合西藥治療寒濕痹阻型RA在改善RF方面與單純西藥治療相當(dāng)。見圖6。

3.4.5 2組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)比較 4篇文獻(xiàn)[7-9，16]報道了關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，共298例患者，其中治療組149例，對照組149例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P = 0.002，I = 80%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，治療組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -2.47，95%CI = [-3.61，-1.32]，P < 0.000 1）。說明薏苡仁湯聯(lián)合西藥治療寒濕痹阻型RA在改善關(guān)節(jié)壓痛數(shù)方面優(yōu)于單純西藥治療。見圖7。

3.4.6 2組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)比較 4篇文獻(xiàn)[7-9，16]報道了關(guān)節(jié)腫脹數(shù)，共298例患者，其中治療組149例，對照組149例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P < 0.0001，I = 87%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，治療組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -1.24，95%CI = [-2.12，-0.37]，P = 0.005）。說明薏苡仁湯聯(lián)合西藥治療寒濕痹阻型RA在改善關(guān)節(jié)腫脹數(shù)方面優(yōu)于單純西藥治療。見圖8。

3.4.7 2組患者晨僵時間比較 8篇文獻(xiàn)[7-9，11-14，16]報道了晨僵時間，共610例患者，其中治療組305例，對照組305例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P < 0.000 01，I = 97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，治療組晨僵時間小于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -3.45，95%CI =[-4.56，-2.33]，P < 0.000 01）。說明薏苡仁湯聯(lián)合西藥治療寒濕痹阻型RA在改善晨僵時間方面優(yōu)于單純西藥治療。見圖9。

3.4.8 2組患者不良反應(yīng)比較 3篇文獻(xiàn)[6-7，15]報道了不良反應(yīng)，共118例患者，其中治療組53例，對照組65例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P = 0.10，I = 64%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，治療組不良反應(yīng)與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.33，95%CI = [0.09，1.21]，P = 0.10）。說明薏苡仁湯聯(lián)合西藥治療寒濕痹阻型RA在不良反應(yīng)方面與單純西藥治療相當(dāng)。見圖10。

3.5 敏感性分析 采用依次去除其中1個試驗(yàn)后再重新統(tǒng)計(jì)的方法對Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，所有RCT在依次去除之前或之后分析結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ﹥ 0.05），說明分析結(jié)果比較穩(wěn)定。

3.6 發(fā)表性偏倚 漏斗圖大致對稱，表明可能存在發(fā)表偏倚。原因可能為陰性結(jié)果的試驗(yàn)未發(fā)表，也可能與對照組觀察的藥物應(yīng)用和療程不同及部分試驗(yàn)樣本量偏小有關(guān)。見圖11。

4 討 論

本研究共納入11篇文獻(xiàn)，797例患者，其中治療組399例，對照組398例。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終Meta分析結(jié)果顯示10篇文獻(xiàn)在總有效率方面，治療組高于對照組;6篇文獻(xiàn)在CRP、ESR方面，治療組優(yōu)于對照組;8篇文獻(xiàn)在晨僵時間方面，治療組優(yōu)于對照組;4篇文獻(xiàn)在關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹方面，治療組高于對照組;3篇文獻(xiàn)在不良反應(yīng)方面，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)意義（P ﹥ 0.05）;4篇文獻(xiàn)在RF方面，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ﹥ 0.05）。說明薏苡仁湯治療寒濕痹阻型RA療效較好，分別在總有效率、ESR、CRP、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間方面優(yōu)于單純西藥治療。實(shí)驗(yàn)研究表明，薏苡仁湯能明顯抑制二甲苯引起的炎癥，并明顯減輕毛細(xì)血管通透性和前列腺素E含量，具有良好的抗炎和止痛作用。Th17/Treg細(xì)胞可以引導(dǎo)RA炎癥反應(yīng)，破壞關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)[17]。RA患者外周血中的Th17細(xì)胞明顯升高，同時Treg細(xì)胞顯著降低，提示Th17/Treg的細(xì)胞失衡參與RA發(fā)病[18]，薏苡仁湯具有免疫調(diào)節(jié)RA的作用，能夠使Treg細(xì)胞顯著降低、Th17升高，有效抑制炎癥反應(yīng);還有研究表明，薏苡仁可以增加膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠CD4CD25Foxp3Treg的比例[19]。但本次Meta分析納入的文獻(xiàn)評分較低，樣本量偏少，影響了本研究結(jié)論對于臨床治療RA提供依據(jù)的可靠性。由于納入分析的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，而且可能存在潛在的發(fā)表偏倚，應(yīng)用薏苡仁湯治療RA療效仍需大樣本、多中心隨機(jī)對照加以驗(yàn)證。

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