血必凈聯(lián)合ERCP治療對重癥急性胰腺炎并發(fā)膿毒血癥療效、胃腸功能及炎癥因子的影響*

李江寧 唐波 楊昕 賀小儉 曹天柱

(長沙市第三醫(yī)院，湖南 長沙 410015)

急性胰腺炎(Acute pancreatitis, AP)是一種急性炎癥性疾病，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年增加，重癥急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)為全身性炎癥反應(yīng)促進了多器官功能障礙(Multiple organ dysfunction，MODS)的進展，最終表現(xiàn)為持續(xù)性器官衰竭伴膿毒血癥，臨床上約有25%的 AP患者最終發(fā)展為SAP患者，其死亡率為15%～20%[1]。早期SAP患者器官衰竭(24～72 h內(nèi))主要由類似嚴(yán)重膿毒癥的無菌全身炎癥主導(dǎo)，并由腸道的細(xì)菌移位引起的粘膜通透性增加和脂肪組織分泌促炎細(xì)胞因子和介質(zhì)所驅(qū)動[2]，此外SAP患者因大面積胰頭水腫導(dǎo)致膽總管胰內(nèi)部分梗阻或并存膽總管結(jié)石，易出現(xiàn)肝功能異常和黃疸。內(nèi)鏡下逆行性胰膽管造影術(shù)(Endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP)是胰膽系統(tǒng)疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的進步，ERCP已成為一種相對安全有效的手術(shù)方法，SAP 患者應(yīng)盡早積極行ERCP術(shù)可降低病死率[3-4]。但單獨的ERCP臨床效果有限，且易發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，因此積極的藥物干預(yù)被認(rèn)為是必要的[5]。血必凈注射液為我院常用于治療全身炎癥反應(yīng)的中藥制劑，本研究擬評估血必凈聯(lián)合ERCP治療對重癥急性胰腺炎并發(fā)膿毒血癥的臨床療效及對胃腸功能及炎癥因子的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月～2020年9月我院重癥監(jiān)護室接受住院治療的SAP并發(fā)膿毒血癥患者98例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組(n=50)和對照組(n=48)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①均符合《中國急性胰腺炎診治指南(2019，沈陽)》[6]中對SAP患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②中醫(yī)辨證論治為腸胃實熱證和(或)肝膽濕熱證。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為首次使用研究用藥物。②以急性上腹部疼痛為主訴，且于發(fā)病后24 h內(nèi)入院。③病員及家屬知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差，不配合治療的患者。②合并嚴(yán)重的肝腎臟器功能不全，胰腺癌患者。③疾病進展快且加重，無法完成研究的患者。④胰腺出血、膽管阻塞或近期曾使用抗凝藥物的患者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會審核同意。

1.4 治療方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)療法，包括嚴(yán)格禁食，抗感染、抑酸及抑酶，胃腸減壓及解痙同時補充電解質(zhì)等，密切監(jiān)測患者的各項生命體征。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上開展內(nèi)鏡介入治療，首先在內(nèi)鏡下行診斷性ERCP，確定膽總管梗阻的具體位置、病變的性質(zhì)同時明確其嚴(yán)重程度，基于此針對性開展內(nèi)鏡下十二指腸乳頭球囊擴張術(shù)(Endoscopic papillary balloon dilation，EPBD)及十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)(Endoscopic sphincterotomy，EST)，在數(shù)字減影血管造影機(Digital subtraction angiography，DSA)的直視下開展股動脈穿刺，并經(jīng)腹腔干動脈放置入導(dǎo)管后固定。密切監(jiān)測患者的生命體征，在各項指標(biāo)穩(wěn)定的條件下對結(jié)石較大的患者開展機械碎石網(wǎng)籃碎石，結(jié)石較小患者直接開展網(wǎng)籃取石。觀察組在對照組基礎(chǔ)上靜脈滴注血必凈注射液(產(chǎn)品名：血必凈注射液；生產(chǎn)廠家：天津紅日藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20040033)，用100 mL生理鹽水稀釋100 mL的血必凈注射液，于30～40 min內(nèi)滴完，每天3次，連續(xù)治療7 d。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國急性胰腺炎診治指南(2019，沈陽)》[6]中SAP療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：患者的疾病癥狀及體征得到完全控制，實驗室檢查指標(biāo)完全正常；顯效：患者的疾病癥狀及體征得到明顯控制，實驗室檢查指標(biāo)恢復(fù)至正常水平的80%以上；有效：患者的疾病癥狀及體征得到初步改善，實驗室檢查指標(biāo)恢復(fù)至正常水平的50%以上；無效：患者的疾病癥狀及體征未見明顯改變，實驗室檢查指標(biāo)并未恢復(fù)。臨床總有效率=(臨床痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 觀察指標(biāo)及檢測方法 ①記錄并統(tǒng)計兩組患者住院時間、恢復(fù)正常體溫時間、恢復(fù)自主排便時間、腹痛的緩解時間及腹脹的改善時間。②采集全血檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞(WBC)、血清淀粉酶(PAMY)水平。③對兩組患者應(yīng)用急性生理功能及慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ評分)，患者評分越高表明癥狀越嚴(yán)重。④檢測凝血4項，包括活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)和纖維蛋白原(FIB)。⑤采用流式細(xì)胞儀檢測兩組患者的T細(xì)胞、NK細(xì)胞及B細(xì)胞。⑥收集兩組患者的血清，采用放射免疫法檢測胃腸激素，包括胃泌素(GAS)、胃動素(MTL)，檢測試劑購自北京北方生物技術(shù)研究所有限公司。⑦采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測兩組患者血清中的細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白細(xì)胞介素-8(IL-8)，試劑盒購自abcam。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者在性別、年齡、體重、病程方面比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組臨床療效對比 治療后，觀察組患者的臨床痊愈率(62.0%)顯著高于對照組(37.5%)(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(×10-2)]

2.3 兩組癥狀緩解時間比較 治療后，觀察組患者的住院時間、恢復(fù)正常體溫時間、恢復(fù)自主排便時間、腹痛的緩解時間及腹脹的改善時間顯著短于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者癥狀緩解時間比較

2.4 兩組實驗室指標(biāo)及APACHEⅡ評分比較 治療后，兩組患者血清PAMY、 CRP 、WBC水平及 APACHEⅡ評分均顯著低于對照組，且觀察組顯著低于對照組(均P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者實驗室指標(biāo)及APACHEⅡ評分比較

2.5 兩組凝血功能4項比較 治療后，兩組APTT、PT 、TT質(zhì)量濃度顯著低于治療前，F(xiàn)IB質(zhì)量濃度顯著高于治療前，且觀察組APTT、PT 、TT質(zhì)量濃度顯著低于對照組，F(xiàn)IB質(zhì)量濃度顯著高于對照組(均P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者凝血功能4項比較

2.6 兩組免疫功能比較 治療前，兩組患者的B細(xì)胞、NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞亞群(CD4、CD8)及CD4/CD8值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者B細(xì)胞、NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+)及CD4+/CD8+值顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對照組(均P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者免疫細(xì)胞對比

2.7 兩組胃腸激素比較 治療前兩組患者血清中的MTL、GAS水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組患者血清中MTL水平顯著高于治療前，GAS水平顯著低于治療前，且觀察組患者血清中MTL水平顯著高于對照組，GAS水平顯著低于對照組(均P<0.05)，見表7。

表7 兩組患者胃腸激素對比

2.8 兩組血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者血清中IL-6、IL-8及TNF-α水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組患者血清中IL-6、IL-8及TNF-α水平顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組(均P<0.05)，見表8。

表8 兩組患者血清炎癥因子水平比較

3 討論

AP是最常見的需要緊急入院的胃腸道疾病，在高收入國家每年發(fā)病率為34/10萬人[7-8]。大多數(shù)患者表現(xiàn)為輕度AP，但臨床上約有20%的患者發(fā)展為中度AP或SAP，伴有胰腺或胰周組織壞死、器官衰竭及膿血，死亡率高達20%～40%[9-10]。SAP患者典型的臨床特征[11]為：①上腹痛。②血清淀粉酶或脂肪酶(或兩者)至少是正常上限的3倍。③影像學(xué)上與AP一致。④C-反應(yīng)蛋白為判斷炎癥程度及預(yù)后的最佳指標(biāo)。

中醫(yī)角度認(rèn)為SAP伴膿毒血癥的病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實，但以里、實、熱證為主；基本病機為腑氣不通，脾胃運化失司，痰濕內(nèi)蘊，郁久化熱，久則血瘀、濁毒漸生，有形邪阻滯中焦，從而導(dǎo)致“腑氣不通，不通則通”。因此活血化瘀方可通過抗凝作用改善SAP伴膿毒血癥患者的臨床癥狀。胡清甫等[12]研究表明SAP并發(fā)膿毒血癥患者應(yīng)用抗凝治療臨床療效確切。林文利[13]研究證實局部應(yīng)用枸櫞酸抗凝技術(shù)可有效改善SAP的腎功能，且有效抑制患者的炎性反應(yīng)。

血必凈注射液為純中藥復(fù)方制劑，組方含有紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸等名貴中藥材的提取物，臨床上常用于治療炎性反應(yīng)類疾病，并取得了公認(rèn)的療效[14-15]。該注射劑中的紅花可活血化瘀，加快局部組織血流量，降低炎癥反應(yīng)的強度；赤芍可活血化瘀，清熱涼血；川穹可祛風(fēng)止痛，行氣活血；丹參可通經(jīng)止痛，涼血消癰;當(dāng)歸可潤腸通便，調(diào)節(jié)免疫力；多項研究表明該注射劑中的丹參素、芍藥苷、原兒茶醛、紅花黃色素 A 、阿魏酸等活性成分，能夠降低炎癥反應(yīng)且兼具調(diào)節(jié)免疫的功效[16-17]。本研究結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合ERCP治療SAP伴膿毒血癥患者的臨床療效、住院時間、恢復(fù)正常體溫時間、恢復(fù)自主排便時間、腹痛的緩解時間及腹脹的改善時間均顯著優(yōu)于單純手術(shù)組(P<0.05)，且觀察組患者CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞及CD4+/CD8+比值、B細(xì)胞、NK細(xì)胞顯著高于對照組(P<0.05)，提示血必凈注射液可改善SAP并發(fā)膿毒血癥患者的免疫功能；同時，觀察組患者的APTT、PT 、TT質(zhì)量濃度顯著低于對照組，F(xiàn)IB質(zhì)量濃度顯著高于對照組(P<0.05)，提示血必凈注射液聯(lián)合ERCP可改善患者胰腺病灶的血液微循環(huán)，具有較好的抗凝作用。

AP的發(fā)病及進展與胰酶分泌的異常活躍相關(guān)[18-19]，SAP患者過度分泌的胰酶首先消化胰腺周圍組織，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞激活并釋放較多炎癥介質(zhì)[20-21]，TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10是AP炎癥發(fā)展過程中重要的炎性細(xì)胞因子標(biāo)志物[22]。其中TNF-α是炎癥反應(yīng)的重要啟動因子，可進一步誘導(dǎo)IL-6及IL-8的表達，導(dǎo)致機體炎癥反應(yīng)加重。IL-6可釋放黏附因子及中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)胰腺細(xì)胞凋亡；TNF-α和IL-8的水平與AP的嚴(yán)重程度有關(guān)，可作為AP的診斷指標(biāo)[23-24]。SAP與血清IL-6水平升高有關(guān),IL-6是判斷AP嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[25]。本研究結(jié)果表明，血必凈注射液聯(lián)合ERCP治療SAP伴膿毒血癥患者可顯著降低患者PAMY 、CRP、WBC及APACHEⅡ評分水平，與對照組相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。同時，與對照組相比，觀察組患者的IL-6 、IL-8及TNF-α水平顯著降低(P<0.05)；提示血必凈注射液聯(lián)合ERCP可降低患者的炎癥反應(yīng)強度，加速疾病狀態(tài)的恢復(fù)。

胃腸屏障功能障礙是SAP患者共有的特征，胃腸激素直接參與SAP胃腸功能障礙的生理及病理過程，胃腸功能的改善有益于疾病的控制及預(yù)后，胃動素主要分布于小腸，主要調(diào)節(jié)小腸在非消化期存在的周期性移行性復(fù)合運動，胃泌素通過刺激胰液、膽汁和腸液分泌參與疾病的進展[26]。本研究結(jié)果表明，血必凈注射液聯(lián)合ERCP可改善SAP伴膿毒血癥患者的激素水平，觀察組患者血清中MTL水平顯著高于對照組，GAS水平顯著低于對照組。

4 結(jié)論

血必凈注射液聯(lián)合ERCP治療重癥急性胰腺炎并發(fā)膿毒血癥療效確切，可改善患者臨床癥狀及胃腸功能，縮短住院時間，降低炎性反應(yīng)，且兼具免疫調(diào)節(jié)功效，對后續(xù)臨床應(yīng)用具有一定的參考意義。