肝硬化并胸水再發(fā)危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)

周 敏，馬智慧，李加艷，范建華，林 靈，余亭穎，張慧芳，劉 立

（昆明市第三人民醫(yī)院/云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心肝病科，云南 昆明 650041）

肝性胸水（hepatic hydrothorax，HH）是指各種原因引起的肝硬化失代償期患者在排除原發(fā)性心肺疾病的情況下出現(xiàn)的胸水性質(zhì)為漏出性的積液，一般在 500 mL 以上[1-3]，以右側(cè)多見(jiàn)（85%）[4]，是肝硬化門(mén)脈高壓相對(duì)少見(jiàn)的并發(fā)癥。其發(fā)生率報(bào)道不一，國(guó)外報(bào)道0.4%～30%，國(guó)內(nèi)報(bào)道2.1%～30.3%[5]。肝性胸水患者通常表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、氣短等呼吸系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重的心慌、哮喘、行走困難等。通常肝性胸水的出現(xiàn)是肝硬化患者病情加重的表現(xiàn)之一，應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的重視。本研究通過(guò)獲取、觀察對(duì)比住院患者的相關(guān)檢查、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，分析胸水再發(fā)的危險(xiǎn)因素，并建立胸水再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型，然后對(duì)模型的有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床更早預(yù)測(cè)胸水再發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)患者提供有效依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本課題經(jīng)昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)嚴(yán)格批準(zhǔn)。選取2014 年4 月至2019 年12 月在昆明市第三人民醫(yī)院住院，確診為肝硬化失代償期患者并發(fā)大量胸水患者190 例作為研究對(duì)象。根據(jù)其經(jīng)過(guò)治療胸水消退后是否發(fā)生胸水再發(fā)分為胸水再發(fā)組（n=29）和無(wú)胸水再發(fā)組（n=161）。其中男性116 例，女性74 例，年齡（21～85）歲，平均年齡（52.80±12.16）歲。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入的標(biāo)準(zhǔn) ：（1）肝硬化的臨床診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、傳染病學(xué)分會(huì)修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）入選的患者均符合《新編實(shí)用肝膽病學(xué)》[7]肝性胸水相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）出現(xiàn)胸悶、氣短、呼吸困難、咳嗽等癥狀，經(jīng)X 線、B 超、CT 等影像學(xué)檢查證實(shí)為大量胸水；（4）肝硬化胸水患者經(jīng)穿刺抽取胸水，檢測(cè)胸水常規(guī)和胸水生化等結(jié)果符合 Light’s 標(biāo)準(zhǔn)的漏出性胸腔積液患者[8]；（5）均同意胸腔穿刺置管持續(xù)引流術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn) ：（1）患者本人或其監(jiān)護(hù)人拒絕進(jìn)行胸水穿刺的患者；（2）合并肝占位性病變和原發(fā)性心、肺、腎等其他疾病導(dǎo)致的胸腔積液，如結(jié)核性胸膜炎等；（3）經(jīng)評(píng)估Ⅱ期及以上的肝性腦病；（4）嚴(yán)重精神疾病不能配合者；（5）胸腔穿刺置管時(shí)間≤3 d。

1.3 治療方法

一般治療：入組的患者均控制水鈉攝入、適當(dāng)使用利尿劑、維持酸堿平衡及糾正水電解質(zhì)紊亂；給予必要的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、輸注白蛋白和新鮮冰凍血漿制品；積極治療原發(fā)性疾病，如乙型肝炎進(jìn)行抗病毒治療、酒精性肝硬化禁止飲酒等；控制誘發(fā)和高危因素；給予積極保護(hù)肝細(xì)胞、降酶、降低黃疸、防止并發(fā)癥等綜合治療；呼吸困難者適當(dāng)吸氧并精心護(hù)理。

胸腔穿刺置管持續(xù)引流術(shù)：先由彩色超聲多普勤進(jìn)行胸水定位，做好標(biāo)識(shí)；患者取正坐位，穿刺點(diǎn)附近常規(guī)消毒、鋪洞巾后，給予鹽酸利多卡因注射液局部逐層浸潤(rùn)麻醉；穿刺點(diǎn)進(jìn)針直至進(jìn)入胸腔，回抽見(jiàn)草黃色胸水后，沿穿刺針將彈性導(dǎo)絲緩慢導(dǎo)入，向后退出穿刺針，將留置管小心固定于胸壁皮膚，使用無(wú)菌敷料雙層覆蓋，外接引流管與引流袋持續(xù)連接，行緩慢持續(xù)引流；24 h 引流量保持在1 000 mL 以內(nèi)；當(dāng)24 h 引流量在100 mL 以下時(shí)，復(fù)查B 超確定胸腔內(nèi)已經(jīng)無(wú)明顯胸水后拔管。

1.4 研究方法

病歷資料的收集由課題組7 名肝病科臨床護(hù)理工作時(shí)間＞5 a 的護(hù)士，收集2014 年4 月至2019 年12 月入住傳染科的肝硬化合并大量胸水病例190 例，2 組患者在入院后均給予了病因治療（如乙肝引起者抗病毒、酒精性肝病者嚴(yán)格戒酒等）、抗肝纖維化、保護(hù)肝細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫功能等基本相同的治療方法，并進(jìn)行了胸腔穿刺置管引流術(shù)，出院后隨訪患者胸水再發(fā)情況。隨訪患者經(jīng)過(guò)治療后胸水再發(fā)的情況，收集患者入院時(shí)的基線臨床資料及化驗(yàn)指標(biāo)，其中包括：患者年齡、性別、住院日數(shù)、血小板、肌酐、門(mén)靜脈血流脈沖多普勒、置管時(shí)間等，采取雙人核對(duì)的方法收集和錄入研究資料。將其是否發(fā)生胸水再發(fā)分為無(wú)胸水再發(fā)組（n=161）和胸水再發(fā)組（n=29）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料如果服從正態(tài)分布則采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，將單因素分析具有統(tǒng)計(jì)意義的指標(biāo)納入多因素分析，使用Logistic 回歸模型對(duì)肝硬化胸水發(fā)生危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素分析，使用AUROC 曲線驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)的敏感性和特異性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究調(diào)查的190 例患者中，男性126 例，占比66.3%，女性64 例，占比33.6%；年齡21～85 歲，平均（52.80±12.16）歲；課題組收集患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室資料等。資料包括住院患者年齡、住院天數(shù)、總膽紅素、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總蛋白、胸水總蛋白、前白蛋白、白蛋白、血紅蛋白、血小板、凝血酶原時(shí)間、血肌酐、空腹血糖、胰島素、C 肽、門(mén)靜脈、門(mén)靜脈流速、胃底靜脈曲張程度、置管時(shí)間等。一般資料，見(jiàn)表1。

表1 190 例肝硬化失代償期患者一般資料（）Tab.1 General data of 190 patients with decompensated liver cirrhosis（）

表1 190 例肝硬化失代償期患者一般資料（）Tab.1 General data of 190 patients with decompensated liver cirrhosis（）

2.2 肝硬化合并胸水患者胸水再發(fā)的單因素分析

肝硬化失代償期并大量胸水患者共190 例，胸水再發(fā)29 例（15%），未再發(fā)161 例（85%）。2組患者收集的常規(guī)資料進(jìn)行比較，在住院天數(shù)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、胸水蛋白、前白蛋白、血小板、凝血酶原時(shí)間、異常凝血酶原、血肌酐、胰島素、C 肽、門(mén)靜脈內(nèi)徑、門(mén)靜脈流速置管時(shí)間比較有顯著差異（P＜0.05）（表2）。而年齡、總膽紅素、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總蛋白、白蛋白、血紅蛋白、白細(xì)胞、脾臟（長(zhǎng)度、厚度、內(nèi)徑）等結(jié)果無(wú)顯著差異。

表2 190 例肝硬化失代償期胸水再發(fā)單因素分析（）Tab.2 Single factor analysis of 190 cases of pleural effusion in decompensated stage of liver cirrhosis（）

表2 190 例肝硬化失代償期胸水再發(fā)單因素分析（）Tab.2 Single factor analysis of 190 cases of pleural effusion in decompensated stage of liver cirrhosis（）

*P＜0.05。

2.3 190 例肝硬化失代償期大量胸水患者胸水再發(fā)多因素分析

將2 組患者單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果納入進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示血小板（0R=1.018）、血肌酐（0R=0.978）、門(mén)靜脈流速（0R=0.660）、引流置管時(shí)間（0R=1.801），差異有顯著性（P＜O.05），是患者胸水再發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立預(yù)測(cè)模型為P=ex/（1+ex），X=-0.873 +0.017×血小板+0.013×血肌酐+0.415×門(mén)靜脈流速+0.588×置管時(shí)間，見(jiàn)表3。

表3 肝硬化失代償期患者胸水再發(fā)Logistic 回歸多因素分析結(jié)果Tab.3 Results of logistic regression multivariate analysis of recurrent pleural effusion in patients with decompensated liver cirrhosis

2.4 ROC 曲線圖

使用ROC 曲線檢驗(yàn)建立的預(yù)測(cè)模型與肝硬化患者實(shí)際胸水再發(fā)的擬合效果。肝硬化合并胸水患者胸水再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中各危險(xiǎn)因素的ROC曲線下面積為：血小板：0.673、血肌酐：0.619、門(mén)靜脈流速：0.831、置管時(shí)間：0.969，模型的敏感性為89.7%，特異性為92.9%，正確率為91.8%。提示本研究預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)效果良好，見(jiàn)圖1、表4。

表4 曲線下面積Tab.4 Area under curve

圖1 肝硬化合并胸水患者胸水再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型ROC 曲線Fig.1 ROC curve of pleural effusion recurrence risk prediction model in patients with liver cirrhosis complicated with pleural effusion

3 討論

3.1 胸水再發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的形成

有研究顯示，肝硬化失代償期患者胸水再發(fā)和肝硬化患者的肝臟受損程度、原發(fā)病所導(dǎo)致的門(mén)靜脈高壓、血漿膠體滲透壓下降、凝血功能障礙、內(nèi)分泌紊亂、腎臟因素、門(mén)靜脈高壓相關(guān)[9]，肝硬化失代償期時(shí)患者的肝臟功能受損嚴(yán)重、肝臟合成功能下降，血漿白蛋白水平明顯降低，易致體液漏出到腹腔和胸腔。同時(shí)肝硬化時(shí)，肝組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，門(mén)靜脈血流受阻，門(mén)靜脈壓力升高使胸膜淋巴液循環(huán)障礙，淋巴液會(huì)滲透進(jìn)入胸腔。另外，腹水致腹內(nèi)壓升高也可使腹水經(jīng)橫膈膜間隙進(jìn)入胸腔內(nèi)?？傊斡不颊咝厮纬傻脑蚣皺C(jī)制非常的復(fù)雜，患者一旦出現(xiàn)胸水，會(huì)出現(xiàn)胸悶、氣短、呼吸困難等嚴(yán)重臨床癥狀。如不及時(shí)處置，后果嚴(yán)重。

本研究表明，血小板減少是肝硬化失代償期并大量胸水經(jīng)治療消失后，胸水再發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析肝功能?chē)?yán)重失代償、門(mén)靜脈壓力增高、脾功能亢進(jìn)，破壞血液細(xì)胞是導(dǎo)致其減少的原因之一，表明血小板的減少與肝臟功能的損害的程度關(guān)系密切；其次，嚴(yán)重肝臟功能失代償時(shí)，骨髓造血功能亦會(huì)受到影響，致其血小板及其他血細(xì)胞減少；本研究通過(guò)觀察對(duì)比顯示：190 例肝硬化失代償期合并大量胸水患者中，胸水再發(fā)的29 例患者血小板更低，提示血小板減少胸水再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高，預(yù)后越差。

本研究中，血肌酐升高也是胸水再發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。MELD 評(píng)分是通過(guò)對(duì)總膽紅素、血肌酐、INR 以及肝臟原發(fā)疾病受損嚴(yán)重程度作為參數(shù)進(jìn)行量化后計(jì)算得出來(lái)的，是一個(gè)評(píng)估終末期肝病患者的病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)[10]。本文結(jié)果顯示，其在未發(fā)組與再發(fā)組之間差異具有顯著性，后者血肌酐更高，說(shuō)明肝功能?chē)?yán)重受損，腎臟供血供氧能力弱，胸水再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高。

本研究提示，門(mén)靜脈血流速度跟胸水再發(fā)密切相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，林殿杰等學(xué)者[11]使用胸腔鏡對(duì)23 例的肝性胸水患者進(jìn)行檢查，其中，胸壁靜脈曲張顯露的12 例，奇靜脈曲張顯露的5 例，說(shuō)明患者的門(mén)靜脈高壓在胸水形成的過(guò)程中起著非常重要的作用。本研究通過(guò)觀察對(duì)比顯示：胸水再發(fā)患者門(mén)靜脈血流速度更慢，這表示門(mén)靜脈壓越高，血流速度越緩慢的患者，胸水再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高。

胸腔引流置管時(shí)間是胸水再發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。文獻(xiàn)報(bào)道：應(yīng)用胸腔置管引流的方法可以導(dǎo)致感染氣胸、電解質(zhì)紊亂、腎功能損傷、出血、肝性腦病、復(fù)張性肺水腫、敗血癥、腹腔感染和肺部感染等[12]。患者術(shù)后放置胸管時(shí)間延長(zhǎng)，胸水量增多[13]。這與本研究的結(jié)論一致。

3.2 胸水再發(fā)的預(yù)測(cè)模型的建立

肝硬化并大量胸水經(jīng)治療消退后，胸水再發(fā)的預(yù)測(cè)模型的建立，本研究中確立血小板、血肌酐、門(mén)靜脈流速、引流置管時(shí)間是胸水再發(fā)的4個(gè)獨(dú)立影響因素。預(yù)測(cè)模型為P=ex/（1+ex），X=-0.873+0.017×血小板+0.013×血肌酐 +0.415×門(mén)靜脈流速+0.588×置管時(shí)間，ROC 曲線下面積：為0.773（95%CI：0.619～0.969）.敏感性為89.7%，特異性為92.9%，正確率為91.8%，提示本研究預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)效果良好。

3.3 建立肝硬化并胸水再發(fā)危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)模型的重要意義

肝硬化失代償期合并胸水是肝硬化患者比較危險(xiǎn)的一種并發(fā)癥[14]。近年來(lái)發(fā)病率趨勢(shì)增多，一旦發(fā)病，預(yù)后較差。如若胸水反復(fù)發(fā)作，則嚴(yán)重影響肝硬化患者的預(yù)后，生存質(zhì)量較差，部分甚至死亡。因此有必要對(duì)這類(lèi)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行早期識(shí)別和預(yù)測(cè)。醫(yī)護(hù)人員可以通過(guò)對(duì)該模型內(nèi)指標(biāo)進(jìn)行采樣、收集、評(píng)估，提出針對(duì)性預(yù)見(jiàn)性醫(yī)療護(hù)理方案，來(lái)達(dá)到減少胸水再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 研究的局限性

本研究為單中心的研究，有待多中心進(jìn)行驗(yàn)證。期待有更多的研究團(tuán)隊(duì)加入，以進(jìn)一步完善該模型.為臨床早期識(shí)別肝硬化合并胸水患者胸水再發(fā)高危人群提供參考依據(jù)。

肝硬化并胸水再發(fā)的患者中血小板、血肌酐、門(mén)靜脈流速、引流置管時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)是重要危險(xiǎn)因素，本研究構(gòu)建的肝硬化并胸水再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可以對(duì)這類(lèi)患者起到一定早期預(yù)測(cè)的作用。從而減少胸水再發(fā)機(jī)率，改善肝硬化患者的預(yù)后，提高生存質(zhì)量。