周 勇，張尊月，楊繼青，熊 普，王昆華

（國家衛(wèi)健委毒品依賴和戒治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研實(shí)驗(yàn)中心，云南 昆明 650032）

阿片是從罌粟果實(shí)的汁液中提煉出的天然成分[1]，其中含有20 多種不同生物堿[2]。1806 年，德國化學(xué)家澤爾蒂納（F.W.A.Serturner）首次從阿片中提取出嗎啡，1874 年，英國化學(xué)家萊特（R.Wright），在嗎啡的基礎(chǔ)上合成了二乙酰嗎啡，1898 年拜耳藥廠開始規(guī)模化生產(chǎn)該藥，并正式注冊商品名為“海洛因”，用于止痛、鎮(zhèn)咳、抗抑郁等方面[3]。但是由于海洛因極高的成癮性和難戒斷的特點(diǎn)，迅速發(fā)展成為世界主要毒品之一，它所產(chǎn)生的危害遠(yuǎn)超其醫(yī)用價值?！?019 年世界毒品報告》指出2017 年全世界2.71 億人吸毒人群中有2 920 萬人使用了海洛因。在美國，2014年有914 000 人使用海洛因，比2007 年增加了145%，海洛因過量引起的死亡率從2000 年的1 842 人死亡增加到2014 年的10 574 人，增長了5 倍多[4]。

海洛因的濫用可以引起全身多臟器的急性或慢性損傷，從而危及生命或造成持續(xù)性損傷。海洛因鼻吸時可以直接作用于呼吸系統(tǒng)，也可在靜脈注射時間接影響呼吸系統(tǒng)，此外，街頭海洛因中含有的大量雜質(zhì)也會損害呼吸系統(tǒng)，因此海洛因?qū)粑到y(tǒng)的影響顯得尤為嚴(yán)重[5-6]。

目前國內(nèi)少有文章系統(tǒng)性總結(jié)海洛因?qū)φ麄€呼吸系統(tǒng)的影響，因此本文在總結(jié)海洛因不同的給藥途徑的基礎(chǔ)上，旨在闡述海洛因?qū)粑到y(tǒng)產(chǎn)生的各種影響以及可能的機(jī)制，希望在臨床診斷時根據(jù)患者有無海洛因?yàn)E用史而聯(lián)系到相關(guān)疾病。

1 阿片受體

海洛因?qū)儆诘湫偷陌牒铣砂⑵惗酒?，其作用于人體的主要機(jī)制是與體內(nèi)廣泛分布的阿片受體相結(jié)合，這種受體主要由中樞和外周神經(jīng)元以及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（垂體，腎上腺），免疫細(xì)胞和外胚層細(xì)胞表達(dá)[7]。阿片受體屬于七種跨膜G 蛋白偶聯(lián)受體的A 類γ 亞組，其種類有很多種，但是經(jīng)典的阿片受體有3 大類，分別是μ，δ 和κ 受體[8]，并且在它們的基因之間顯示出50%～70%的同源性[9]，其他藥理學(xué)亞型可能來自可變剪接，翻譯后修飾和/或受體寡聚化得到[8，10]。阿片受體正常的生理意義在于與體內(nèi)的內(nèi)啡肽，腦啡肽和強(qiáng)啡肽等內(nèi)源性阿片肽結(jié)合發(fā)揮一系列生理作用[7]，阿片受體在體內(nèi)不同區(qū)域分布不同，在顱內(nèi)阿片受體密度最高，而呼吸道阿片受體分布情況是有爭議的，有研究認(rèn)為肺內(nèi)除了常見的μ，δ 及κ 受體，還存在一些不常見的阿片受體分布在肺泡壁和氣管內(nèi)的平滑肌，但這些受體在肺部的功能尚不清楚[11]；有研究指出在胎兒的肺中阿片受體存在于各種類型的細(xì)胞中，并在出生時達(dá)到高峰，而在成年人的肺、細(xì)支氣管肌和間皮細(xì)胞中，僅存在δ 型阿片受體[12]；還有研究通過絕對定量實(shí)時逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)對外周組織進(jìn)行阿片受體檢測，檢測到肺中有低表達(dá)的δ 受體和κ 受體，而沒有μ受體的表達(dá)[13]。

2 常見用藥途徑

海洛因的毒性可根據(jù)給藥途徑而變化[2]，攝入途徑的不同會導(dǎo)致臟器受損的程度不同。常見用藥途徑有如下幾種：

2.1 注射（靜脈注射、皮下注射和肌肉注射）途徑

因?yàn)楹Ｂ逡蚓哂辛己玫乃苄院椭苄?，幾乎可溶于任何溶劑，靜脈注射時可以迅速產(chǎn)生藥感，并且同等感覺所需要的藥劑量遠(yuǎn)低于其他方式給藥，使吸毒成本降低。此外，吸毒人員攝入的海洛因純度并不高，尤其是近些年街頭海洛因的純度從30～50%下降到3～5%[14]，其中常含有咖啡因、滑石粉、糖、對乙酰氨基酚、苯巴比妥、奎寧、克侖特羅、東莨菪堿等雜質(zhì)，長期靜脈注射會導(dǎo)致肺部異物肉芽腫，進(jìn)而出現(xiàn)肺動脈高壓，肺心病[15]。局部注射給藥時，往往由于其中的雜質(zhì)或者被芽孢桿菌或梭狀芽胞桿菌屬污染[16]，可引起給藥部位發(fā)生大范圍缺血壞死或者感染；

2.2 吸入（口吸、鼻吸）途徑

較為常見的就是卷煙吸入、錫箔紙燃燒燙吸和鼻腔吸入，其中卷煙吸入為初染者早期使用方式，過濾揮發(fā)環(huán)節(jié)較多，攝入量較少，較隱蔽，成癮后多使用燙吸，將毒品直接吸入呼吸道，從而迅速產(chǎn)生藥感。經(jīng)鼻腔黏膜吸入可導(dǎo)致鼻黏膜充血、鼻中隔潰瘍甚至穿孔；

2.3 口服（吞服）途徑[17]

此方法藥物在消化道吸收利用率較低，產(chǎn)生的藥效遲緩而低下，較少使用。

3 海洛因?qū)粑到y(tǒng)的影響

3.1 海洛因?qū)粑到y(tǒng)的間接影響

3.1.1 呼吸抑制海洛因作為典型的阿片類藥物，具有阿片類藥物的效果，使用后可伴發(fā)惡心，嘔吐，鎮(zhèn)靜和呼吸抑制等情況，而其中呼吸抑制是主要致死因素[18]，不同的給藥途徑均有可能導(dǎo)致呼吸抑制，而且呼吸抑制的發(fā)生率與較高的劑量有關(guān)[18]。呼吸抑制的出現(xiàn)具有一定的滯后性，可能是因?yàn)樗幬锿ㄟ^血腦屏障時需要一定的時間[19]，海洛因引起的呼吸抑制是由μ受體的刺激引起的，μ受體在參與控制呼吸的神經(jīng)元（主要位于腦橋和腦干的呼吸控制中心）上表達(dá)[20-21]，也在疼痛相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)。激活此受體可誘導(dǎo)強(qiáng)鎮(zhèn)痛，同時會引起呼吸頻率降低以及潮氣量的減少，導(dǎo)致每分鐘通氣量減少，從而出現(xiàn)缺氧，甚至導(dǎo)致致命性呼吸暫停[22]，納洛酮可用于逆轉(zhuǎn)海洛因引起的呼吸抑制[23]。此外，外周化學(xué)感受器（主要存在于頸動脈體、主動脈體和肺內(nèi)）也分布有μ受體，μ受體的激活會降低外周化學(xué)感受器的敏感性，導(dǎo)致氧分壓降低和二氧化碳分壓升高時無法有效地刺激呼吸加深加快，從而導(dǎo)致呼吸抑制[24]。利用基因敲除研究技術(shù)，μ受體誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛和呼吸抑制之間的聯(lián)系已得到明確證實(shí)，在μ受體敲除小鼠中，嗎啡或其他μ受體激動劑的給藥未能誘導(dǎo)抗傷害感受和呼吸抑制[25-26]。此外，如前所述，注射吸毒者為了迅速產(chǎn)生快感，會選擇頸靜脈注射，在此過程中可能因?yàn)樽⑸洳课坏母腥净蛘邫C(jī)械性的損傷，而導(dǎo)致喉返神經(jīng)受損傷，當(dāng)雙側(cè)喉返神經(jīng)都損傷時，患者會出現(xiàn)呼吸困難甚至窒息。

3.1.2 肌肉僵硬阿片類藥物可以引起骨骼肌僵硬，已有相關(guān)案例對此進(jìn)行報道[27-28]。海洛因?qū)儆诎⑵惗酒?，同樣能引起肌肉僵硬，并且與藥物劑量高低無關(guān)[2，29]，這種僵硬可以涉及任何肌肉或肌肉群[2]。呼吸肌或喉肌的僵硬會危及生命，一旦出現(xiàn)需要立刻停用藥物，使用納洛酮，同時進(jìn)行神經(jīng)肌肉阻滯和機(jī)械通氣[30-31]。胸部肌肉的受累會減弱胸壁順應(yīng)性，從而導(dǎo)致“木胸綜合征”，使患者無法呼吸，或者使輔助通氣變得更加困難[27]。導(dǎo)致肌肉僵硬的危險因素有：給藥劑量和給藥速度、年齡、有無神經(jīng)或代謝性疾病以及有無使用改變多巴胺水平的藥物[27]。目前阿片類藥物引起肌肉僵硬的機(jī)制尚不清楚，原因有如下幾種：（1）阿片類藥物導(dǎo)致患者聲門痙攣或閉合從而導(dǎo)致通氣困難[32]，但是此原因更多是解釋患者的呼吸困難，不能解釋胸壁肌肉的僵硬；（2）阿片類藥物可能直接作用于骨骼肌，導(dǎo)致肌肉僵硬，但是預(yù)先神經(jīng)肌肉阻滯劑治療可預(yù)防肌肉僵硬的出現(xiàn)[31]以及阿片類藥物未見對神經(jīng)肌肉接頭或單突觸反射產(chǎn)生影響[33]均否定了此種假設(shè)；（3）阿片類藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（作用部位可能在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)的中縫核）導(dǎo)致僵硬[31]；（4）阿片類藥物作用于基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)的紋狀體，使紋狀體內(nèi)多巴胺濃度的降低，產(chǎn)生類似帕金森病的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制[34]。

3.2 海洛因?qū)粑到y(tǒng)的直接影響

3.2.1 海洛因?qū)ι虾粑烙绊?/p>

（1）鼻部損傷：吸毒者在鼻吸海洛因時，毒品直接吸入鼻腔，經(jīng)鼻黏膜吸收，會直接刺激鼻黏膜，刺激局部黏膜或者形成局部的高滲環(huán)境，造成鼻黏膜充血、萎縮以及局部組織破壞，鼻竇的軟骨和軟骨的間隔也會因?yàn)槿毖毖醵霈F(xiàn)壞死和降解，會導(dǎo)致鼻中隔穿孔、慢性鼻竇炎以及嗅覺減退等情況[35]。此外，藥物中的雜質(zhì)有時候也會引起或加劇炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致鼻腔出現(xiàn)糜爛或肉芽腫性炎；

（2）咽喉部損傷：此種情況常見于使用燙吸或者抽吸方式吸食海洛因的吸毒者中，也可見于鼻吸。由于毒品煙霧的直接刺激，可引起咽喉部位充血、腫脹、咽部發(fā)紅、分泌物增多，懸雍垂體腫大，嚴(yán)重時甚至引起口咽潰瘍、腭穿孔[36]。

3.2.2 海洛因?qū)ο潞粑烙绊?/p>

（1）肺氣腫/肺大皰/氣胸：研究表明吸食海洛因是早發(fā)性慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的一個危險因素，吸食海洛因與早發(fā)性COPD 有相關(guān)性，尤其是其中的肺氣腫表型[37]，該研究中入組人群有長時間的海洛因吸入史，確診COPD 時的年齡?。ㄕ麄€組在診斷時的平均年齡為41 歲），氣流受限程度嚴(yán)重，同時高分辨率CT 也提示肺部有明顯的肺氣腫改變。在另一項(xiàng)753 名海洛因吸入者參與的人群研究中發(fā)現(xiàn)，在吸入支氣管擴(kuò)張劑后，F(xiàn)EV1/FVC＜0.70，診斷為COPD 有260 例（35%）[38]。長期吸食海洛因的人COPD 患病率遠(yuǎn)高于同一年齡段的常規(guī)吸煙者，而且在進(jìn)行COPD 診斷時，吸食海洛因者的平均年齡也比吸煙者低得多[39]。基于目前現(xiàn)狀，認(rèn)為吸食海洛因有發(fā)展為COPD 的巨大風(fēng)險[40]。肺大皰與海洛因的攝入是有相關(guān)性的[41-42]，且部分肺氣腫患者會合并有肺大皰，如果肺大皰破裂就會引起氣胸，尤其是吸食海洛因時吸毒者會有瓦爾薩爾瓦（Valsalva）動作，氣壓增加，使肺泡過度膨脹出現(xiàn)破裂，此外，靜脈注射海洛因時可能會誤傷肺部，導(dǎo)致氣胸發(fā)生；

（2）非心源 性肺水 腫（non-cardiogenic pulmonary edema，NCPE）：此病是阿片類藥物過量后最為顯著的并發(fā)癥之一，最初由威廉·奧斯勒（William Osler）在1880 年發(fā)現(xiàn)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)此病與多種阿片類藥物相關(guān)，包括海洛因，美沙酮，嗎啡和丙氧芬等藥物[43]，早在1970 年左右，在一項(xiàng)針對149 名海洛因吸食過量的人群研究中觀察到NCPE 發(fā)生率為48%[44]。而后在2003 一項(xiàng)回顧性分析中發(fā)現(xiàn)125 例海洛因過量的患者中有13 人診斷為NCPE，發(fā)生率為10.4%[45]。數(shù)據(jù)表明NCPE 在過量用藥后4 h 內(nèi)出現(xiàn)，其癥狀和體征通常會在24～48 h 內(nèi)消失，大約39%的NCPE 患者需要機(jī)械通氣[2]。目前阿片類藥物引起非心源性肺水腫機(jī)制不清楚，假說有如下幾種：①聲門閉合時進(jìn)行吸氣引起胸腔內(nèi)負(fù)壓增大；②應(yīng)激反應(yīng)引起的神經(jīng)源性肺水腫；③中樞性呼吸抑制繼發(fā)的低氧血癥和呼吸性酸中毒導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加；④阿片類藥物刺激機(jī)體組胺的釋放，而組胺可增加肺淋巴液流量和毛細(xì)血管滲透能力[44]。

（3）肉芽腫變化：肺部出現(xiàn)肉芽腫改變，常常是因?yàn)槲救藛T吸入或注射的海洛因中含有多種雜質(zhì)用于增加重量，包括滑石粉、淀粉、纖維素、硬脂酸鎂和硅磷氧化物等。尸檢時發(fā)現(xiàn)肺中存在這些不同的填充物，其他器官中（如脾臟、肝臟、淋巴結(jié)和骨髓）發(fā)現(xiàn)有滑石粉[2]。長時間的攝入此類毒品，滑石粉塵進(jìn)入肺血管，導(dǎo)致異物性肉芽腫，其癥狀因人而異，有癥狀的患者通常表現(xiàn)為非特異性主訴，包括進(jìn)行性勞累性呼吸困難和咳嗽。晚期并發(fā)癥包括慢性呼吸衰竭，肺氣腫，肺動脈高壓、肺纖維化以及肺心病[46-47]，即使停止吸毒后數(shù)年內(nèi)也可能出現(xiàn)癥狀[1]?；庋磕[患者的高分辨率計算機(jī)斷層掃描可以發(fā)現(xiàn)肺小結(jié)節(jié)，此類結(jié)節(jié)伴有異質(zhì)結(jié)塊，包含高密度無定形區(qū)域，可伴或不伴肺氣腫[47]，吸毒者容易患有肺滑石癥早在1971 年就有學(xué)者對其進(jìn)行描述[6,48]。

（4）彌漫性肺泡出血：海洛因過量引起的彌漫性肺泡出血非常罕見，有文獻(xiàn)報道了2 例因?yàn)榇罅繑z入海洛因后出現(xiàn)的咳嗽咯血，影像學(xué)也表現(xiàn)為肺部彌漫性的斑片狀混濁影，支氣管肺泡灌洗液也發(fā)現(xiàn)有血液，同時排除了自身免疫性疾病、凝血障礙以及血管炎因素，排除了相關(guān)傳染源因素以及可卡因的影響[49]。目前因?yàn)槌霈F(xiàn)此種情況十分罕見，尚未有相關(guān)機(jī)制研究。

（5）肺癌：阿片類藥物目前仍然是治療癌性疼痛的首選藥物，目前沒有證據(jù)表明長期服用阿片類止痛藥物會影響肺癌患者的生存期，眾所周知，海洛因在體內(nèi)會代謝成嗎啡，而嗎啡在許多已發(fā)表的研究中均顯示出促進(jìn)腫瘤生長和抑制腫瘤生長的作用，即嗎啡在腫瘤發(fā)展中具有雙重作用[50]，基于此推測海洛因?qū)Ψ伟┑挠绊懸彩请p向的，既有促進(jìn)作用也有抑制作用。

3.2.3 海洛因?qū)е碌姆尾棵庖咝约膊?/p>

（1）支氣管痙攣：海洛因吸入是已知的哮喘發(fā)作的急性誘因之一[51]，研究表明海洛因和其他阿片類藥物確實(shí)可以引起肺支氣管痙攣[52]，而吸食海洛因后出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作的相關(guān)的病例也有很多報道[53]。吸食的毒品中還含有其他雜質(zhì)，這些物質(zhì)也有可能引起患者出現(xiàn)急性過敏反應(yīng)，引起支氣管痙攣，從而誘發(fā)哮喘發(fā)作[54]。支氣管的痙攣與組胺的釋放有關(guān)，而阿片類物質(zhì)會導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺和其他炎癥介質(zhì)可能亦是其機(jī)制[55]；（2）免疫相關(guān)性肺炎：近年有很多吸食海洛因后出現(xiàn)急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎的報道[56-57]，也有出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的報道[58]，和普通肺部感染不一樣，上述報道的患者均有海洛因吸入史，均因呼吸困難入院，有著類似普通肺部感染的癥狀（發(fā)燒、咳嗽及呼吸困難等），超聲心動圖未發(fā)現(xiàn)心衰征象，胸部CT 均表現(xiàn)為間質(zhì)浸潤伴磨玻璃樣陰影，送檢標(biāo)本所有微生物和病毒分析均為陰性，HIV 血清學(xué)呈陰性，在急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎患者的支氣管灌洗液中發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多，患者在停止吸食海洛因和皮質(zhì)類固醇治療后很快康復(fù)。此類病例的出現(xiàn)提示我們吸毒患者突發(fā)出現(xiàn)呼吸功能衰竭時應(yīng)考慮此種情況的發(fā)生。

3.2.4 海洛因?qū)е碌姆尾扛腥拘约膊⊥庠葱园⑵幬飳γ庖呦到y(tǒng)的影響是多方面的，有文獻(xiàn)報道阿片類藥物可以損害先天免疫中的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞組成[59]，海洛因可以此削弱肺部對病原體的抵抗能力，從而增加機(jī)體感染的可能性。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)吸毒人群比健康人群更易出現(xiàn)肺部感染[59]，造成這種風(fēng)險增加的因素有多種，包括使用未經(jīng)消毒的注射器具、使用受污染的產(chǎn)品、感染某種病原體以及宿主免疫力的變化[60]。此外，吸毒人群由于共用針頭以及高危性行為感染HIV 后，更容易出現(xiàn)細(xì)菌性肺炎、真菌性肺炎、肺結(jié)核等肺部疾病[61]。阿片類藥物的使用會明顯增加患肺炎的風(fēng)險，已經(jīng)大量研究對此進(jìn)行報道[62-63]。還有研究在241 例與毒品有關(guān)的肺部并發(fā)癥中，觀察到吸入性肺炎（12.9%）、細(xì)菌性肺炎（7.5%）、肺膿腫（5.0%），膿毒癥肺栓塞（4.6%）、肺不張（2.5%）[64]，而這些疾病均與肺部感染有關(guān)，需要進(jìn)行抗感染治療。結(jié)核病作為一種特殊的感染性疾病，非法吸毒者是其高危人群，尤其是靜脈注射者的患病率更高[65]，因?yàn)槲菊叩奈ｋU行為，以及吸毒相關(guān)的流行病學(xué)因素，包括吸煙、酗酒、無家可歸、貧窮、和監(jiān)禁[2,65]，都可能導(dǎo)致結(jié)核病在吸毒者中的爆發(fā)。

海洛因是世界上主要毒品之一，具有極強(qiáng)的成癮性，從發(fā)現(xiàn)至今，對人類健康已經(jīng)造成極其嚴(yán)重的影響，其中對呼吸系統(tǒng)的影響更是多方面的，這種影響可以通過海洛因直接刺激呼吸道而產(chǎn)生，如海洛因?qū)Ρ茄什筐つさ膿p傷，也可以通過海洛因的代謝間接影響呼吸系統(tǒng)，如海洛因引起的呼吸抑制。不同的攝入途徑也會導(dǎo)致相同的影響，如肌肉僵硬、呼吸抑制等，并且海洛因還能誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)一些免疫性疾病，如哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎等。此外，由于吸毒人群所處的社會環(huán)境以及高危行為，也導(dǎo)致了其肺部感染性疾病的發(fā)生率明顯高于健康人群。目前海洛因?qū)粑到y(tǒng)的損傷機(jī)制在很大程度上沒有明確，但是針對具有海洛因吸毒史的人群，在其出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)疾病時應(yīng)該將海洛因視為風(fēng)險因素，尤其是排除了其他誘因后出現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病。通過本文的綜述，希望能更加全面的認(rèn)識到海洛因?qū)粑到y(tǒng)的各種影響。