趙明，許玉榮，林靜，陳虎

合肥師范學(xué)院化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院，合肥 230601

Michael加成反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)中一類(lèi)十分重要的反應(yīng)，碳負(fù)離子(給體)可以和α,β-不飽和醛、酮、酯等親電共軛體系(受體)發(fā)生親核1,4-加成反應(yīng)[1]。作為有機(jī)催化劑的氮雜環(huán)卡賓催化的反應(yīng)取得了巨大的研究進(jìn)展，其也能夠催化Michael加成反應(yīng)[2-5]。在氮雜環(huán)卡賓催化作用下，醛可以作為給體與α,β-不飽和酮等受體發(fā)生親核1,4-加成反應(yīng)，即Stetter反應(yīng)。反應(yīng)中，氮雜環(huán)卡賓前體(鹽)在堿性條件下首先失去質(zhì)子生成卡賓(活體)，然后和醛進(jìn)行結(jié)合形成中間體2，中間體2經(jīng)過(guò)質(zhì)子轉(zhuǎn)移進(jìn)一步形成更穩(wěn)定的烯胺中間體3 (即Breslow中間體)，此中間體具有親核性，使得醛的反應(yīng)極性由親電性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H核性(極性反轉(zhuǎn))，接著具有親核性的Breslow中間體3與α,β-不飽和酮等發(fā)生1,4-加成反應(yīng)，再經(jīng)質(zhì)子轉(zhuǎn)移及卡賓離去，得到最終產(chǎn)物7 (圖1)。此外，氮雜環(huán)卡賓也可以作為Br?nsted堿，活化醇等發(fā)生Michael加成反應(yīng)。本文在有機(jī)化學(xué)Michael加成反應(yīng)知識(shí)點(diǎn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行延伸和拓展，介紹氮雜環(huán)卡賓催化的Michael加成反應(yīng)。

圖1 氮雜環(huán)卡賓催化的Stetter反應(yīng)機(jī)理

1 Stetter反應(yīng)

1973年，Stetter教授等[6]首次報(bào)道在氮雜環(huán)卡賓催化作用下醛可以與α,β-不飽和羰基化合物發(fā)生1,4-加成反應(yīng)。后來(lái)，人們把在氮雜環(huán)卡賓催化作用下醛與Michael受體之間的加成反應(yīng)稱(chēng)之為Stetter反應(yīng)。經(jīng)發(fā)展，α,β-不飽和酮、α,β-不飽和酯、硝基烯、乙烯基砜、乙烯基磷酸酯等都可以作為Stetter反應(yīng)的Michael受體[7]。對(duì)于Stetter反應(yīng)，可分為分子間Stetter反應(yīng)、分子內(nèi)Stetter反應(yīng)及其不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)。

1.1 分子間Stetter反應(yīng)

2004年，Scheidt教授課題組[8]發(fā)展了氮雜環(huán)卡賓催化?；柰榕cα,β-不飽和酮之間的分子間Stetter反應(yīng)(圖2)。反應(yīng)以酰基硅烷8代替醛為底物，有效降低了醛之間的安息香縮合。2006年，Scheidt教授課題組[9]又以噻唑鹽類(lèi)化合物12作為親核試劑，對(duì)分子間Stetter反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道(圖3)。反應(yīng)中，噻唑鹽底物12在氟離子作用下，首先脫去羥基上的硅烷保護(hù)基，生成Breslow中間體，然后再與硝基烯13發(fā)生加成反應(yīng)，最終得到β-硝基酮14。

圖2 酰基硅烷與α,β-不飽和酮之間的分子間Stetter反應(yīng)

圖3 噻唑鹽與硝基烯之間的分子間Stetter反應(yīng)

后來(lái)，Biju教授課題組[10,11]發(fā)展了乙烯基砜、乙烯基磷酸酯作為Michael受體的分子間Stetter反應(yīng)。當(dāng)Michael受體為乙烯基砜17時(shí)，在氮雜環(huán)卡賓19催化作用下，芳香醛或脂肪醛16與其反應(yīng)可以得到γ-酮砜化合物18；當(dāng)Michael受體為乙烯基磷酸酯21時(shí)，反應(yīng)可以得到γ-酮磷酸酯化合物22 (圖4)。

圖4 γ-酮砜和γ-酮磷酸酯的合成

2013年，池永貴教授課題組[12]實(shí)現(xiàn)了糖類(lèi)化合物與α,β-不飽和酮之間的分子間Stetter反應(yīng)。反應(yīng)中，在氮雜環(huán)卡賓27催化作用下糖類(lèi)化合物24可以產(chǎn)生一個(gè)單碳的酰基陰離子中間體，然后作為親核試劑與α,β-不飽和酮Michael受體25發(fā)生反應(yīng)，最終得到β-甲酰基酮化合物26 (圖5)。

圖5 β-甲?；暮铣?

1.2 不對(duì)稱(chēng)分子間Stetter反應(yīng)

分子間Stetter反應(yīng)的產(chǎn)物含有手性中心。因此，化學(xué)家對(duì)不對(duì)稱(chēng)分子間Stetter反應(yīng)進(jìn)行了嘗試和研究；通過(guò)手性氮雜環(huán)卡賓催化，可以誘導(dǎo)出手性產(chǎn)物。Stetter反應(yīng)已經(jīng)作為一種有效的合成方法，被應(yīng)用于天然產(chǎn)物的全合成中[13]。

1989年，Enders教授課題組[14]研究了首個(gè)不對(duì)稱(chēng)分子間Stetter反應(yīng)，丁醛和查爾酮在手性噻唑類(lèi)氮雜環(huán)卡賓31催化作用下，以4%的產(chǎn)率、39%的ee值得到1,4-二酮產(chǎn)物30 (圖6)。2008年，Enders教授課題組[15]發(fā)展了芳香醛與α,β-不飽和酮之間的不對(duì)稱(chēng)分子間Stetter反應(yīng)。在手性氮雜環(huán)卡賓35催化作用下，芳香醛32與α,β-不飽和酮33反應(yīng)，能夠以高達(dá)98%的產(chǎn)率和78%的ee值得到1,4-二羰基化合物34 (圖7)。

圖6 不對(duì)稱(chēng)分子間Stetter反應(yīng)

圖7 1,4-二羰基化合物的合成

2012年，Glorius教授課題組[16]實(shí)現(xiàn)了丙烯酸酯作為Michael受體的不對(duì)稱(chēng)分子間Stetter反應(yīng)。在合成的新型三唑類(lèi)手性氮雜環(huán)卡賓39催化作用下，醛36與低活性的親電試劑丙烯酸酯37反應(yīng)，可以以良好的產(chǎn)率和立體選擇性得到α手性γ-酮酯化合物38 (圖8)。

圖8 γ-酮酯化合物的合成

1.3 分子內(nèi)Stetter反應(yīng)

相對(duì)于分子間Stetter反應(yīng)，分子內(nèi)Stetter反應(yīng)的發(fā)展要晚些。1995年，Ciganek教授[17]報(bào)道了首個(gè)分子內(nèi)Stetter反應(yīng)。反應(yīng)中使用含有醛和α,β-不飽和酯結(jié)構(gòu)的化合物40作為底物，在噻唑類(lèi)氮雜環(huán)卡賓42催化作用下，經(jīng)過(guò)分子內(nèi)的1,4-加成反應(yīng)，得到了苯并吡喃酮或苯并呋喃酮產(chǎn)物(圖9)。

圖9 分子內(nèi)1,4-加成反應(yīng)

此后，Enders教授[18]、Rovis教授[19]、游書(shū)力研究員[20]、Rafiński教授[21]等課題組設(shè)計(jì)了不同的手性氮雜環(huán)卡賓催化劑用于不對(duì)稱(chēng)分子內(nèi)Stetter反應(yīng)。Enders教授課題組以手性氮雜環(huán)卡賓45作為催化劑，反應(yīng)的產(chǎn)物可以達(dá)到73%的產(chǎn)率和74%的ee值；Rovis教授課題組使用合成的手性氮雜環(huán)卡賓46催化分子內(nèi)Stetter反應(yīng)，最終以高達(dá)95%的產(chǎn)率、97%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物；游書(shū)力研究員課題組設(shè)計(jì)合成了新型的手性三唑類(lèi)氮雜環(huán)卡賓47催化分子內(nèi)Stetter反應(yīng)，最終反應(yīng)的產(chǎn)物高達(dá)97%的產(chǎn)率和97%的ee值；Rafiński教授課題組使用手性氮雜環(huán)卡賓催化劑48催化分子內(nèi)Stetter反應(yīng)，反應(yīng)的產(chǎn)率和ee值分別高達(dá)99%和98% (圖10)。

圖10 不對(duì)稱(chēng)分子內(nèi)Stetter反應(yīng)

房新強(qiáng)教授課題組[22]通過(guò)不對(duì)稱(chēng)分子內(nèi)Stetter反應(yīng)去對(duì)稱(chēng)化，以高產(chǎn)率高立體選擇性構(gòu)筑了一系列含有兩個(gè)手性中心的環(huán)酮化合物50 (圖11)。反應(yīng)中，底物49含有兩個(gè)相同的Michael受體，在手性氮雜環(huán)卡賓51催化作用下，醛與其中一個(gè)Michael受體發(fā)生反應(yīng)，分子結(jié)構(gòu)的對(duì)稱(chēng)性被去除，并得到目標(biāo)分子50。

圖11 不對(duì)稱(chēng)分子內(nèi)Stetter反應(yīng)去對(duì)稱(chēng)化反應(yīng)

2 Br?nsted堿催化

在Stetter反應(yīng)中，氮雜環(huán)卡賓是以結(jié)合形成Breslow中間體的方式催化反應(yīng)。此外，氮雜環(huán)卡賓也可以以非共價(jià)鍵的方式催化反應(yīng)，即作為Br?nsted堿，催化醇等發(fā)生Michael加成反應(yīng)。反應(yīng)中，氮雜環(huán)卡賓首先作為Br?nsted堿活化醇等親核試劑，提高其親核性，形成中間體53，然后活化的親核試劑與α,β-不飽和酮等發(fā)生1,4-加成反應(yīng)，最終得到產(chǎn)物56 (圖12)。

圖12 氮雜環(huán)卡賓作為Br?nsted堿催化反應(yīng)機(jī)理

2010年，Scheidt教授課題組[23]發(fā)展了氮雜環(huán)卡賓23催化醇57與α,β-不飽和酮或α,β-不飽和酯58之間的氧雜Michael加成反應(yīng)(圖13)。底物57無(wú)論是伯醇還是仲醇在氮雜環(huán)卡賓23催化活化下，都可以作為反應(yīng)的親核試劑。后來(lái)，周嶺教授課題組[24]以醇或酚作為親核試劑對(duì)氮雜環(huán)卡賓催化2-硝基半乳糖糖苷化反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道(圖14)。在氮雜環(huán)卡賓62催化作用下，醇或酚與2-硝基半乳糖60反應(yīng)，得到以α構(gòu)型為主的1,2-順式-2-硝基糖苷產(chǎn)物61，經(jīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，可以為糖肽的合成提供有價(jià)值的結(jié)構(gòu)單元。

圖13 氮雜環(huán)卡賓催化醇的Michael加成反應(yīng)

圖14 氮雜環(huán)卡賓催化的糖苷化反應(yīng)

3 結(jié)語(yǔ)

本文主要介紹了氮雜環(huán)卡賓催化的Michael加成反應(yīng)。總的來(lái)說(shuō)，氮雜環(huán)卡賓催化的Michael加成反應(yīng)，氮雜環(huán)卡賓可以通過(guò)催化轉(zhuǎn)變?nèi)┑姆磻?yīng)極性與Michael受體發(fā)生加成反應(yīng)，也可以作為Br?nsted堿活化醇等發(fā)生Michael加成反應(yīng)。氮雜環(huán)卡賓催化的反應(yīng)不斷被發(fā)展，在安息香縮合反應(yīng)、氫?；磻?yīng)、環(huán)加成反應(yīng)、酯化反應(yīng)、協(xié)同催化、自由基反應(yīng)等方面都取得了重要的研究進(jìn)展。此部分內(nèi)容，把本科生熟悉的安息香縮合反應(yīng)(醛極性反轉(zhuǎn))和Michael加成反應(yīng)聯(lián)系到一起，供大家參考、交流，拓展本科教學(xué)內(nèi)容，激發(fā)學(xué)生的探索和學(xué)習(xí)興趣。