吳 祥, 何 浩, 汪 濤, 鄧威力, 李有桂

(1.合肥工業(yè)大學 化學與化工學院,安徽 合肥 230009; 2.合肥工業(yè)大學 先進催化材料與反應(yīng)工程安徽省重點實驗室,安徽 合肥 230009; 3.福建師范大學 生命科學學院,福建 福州 350117)

0 引 言

環(huán)丁烷衍生物是一類重要的有機合成中間體,易于開環(huán)和擴環(huán)的特點使其在天然產(chǎn)物的合成中得到了廣泛的應(yīng)用[1-2]。烯酮與烯烴環(huán)加成反應(yīng)是合成環(huán)丁酮衍生物的常用方法[3]。其中,烯酮與烯烴的分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)生成具有高度區(qū)域和立體控制的且具有多種合成用途的多環(huán)環(huán)丁酮化合物[4],并應(yīng)用于天然產(chǎn)物的全合成[5]。

然而,近年來,烯酮與烯烴的分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)的發(fā)展受到了連接簡單烷基烯酮的鏈長和烯烴反應(yīng)活性的影響。由于系鏈長度的限制,僅當烯酮和烯烴部分之間的系鏈是3個碳原子時,才能給出最好的結(jié)果。對于較長的系鏈,分子內(nèi)環(huán)加成反應(yīng)是相當罕見的[6],只有用烯酮亞胺鹽和烷氧基烯酮以及在具有構(gòu)象限制的系鏈的情況下才能實現(xiàn)[7-8]。簡單烷基烯酮的反應(yīng)活性有限,環(huán)加成的產(chǎn)率低。例如,文獻[9]通過用三乙胺處理酰氯1制備的烯酮僅提供3%產(chǎn)率的環(huán)加成物2,如圖1a所示。

然而,在?；?的羰基的α位引入氯原子后,?；?以68%的產(chǎn)率得到環(huán)加成物4,如圖1b所示。由于烯酮片段在環(huán)加成中作為親電組分,因此烯酮上的其他吸電子取代基(如氧或硫)可以增強反應(yīng)活性。氯原子[7]和氧原子[8,10]作為取代基已被應(yīng)用于分子內(nèi)烯酮的環(huán)加成反應(yīng)中。然而,盡管已有報道苯硫基烯酮或烷基苯硫基烯酮與活化烯烴的分子間[2+2]環(huán)加成反應(yīng)以較高的產(chǎn)率得到環(huán)加成產(chǎn)物[11],但目前有關(guān)硫代烯酮與烯烴的分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)的報道并不多。同時,環(huán)加成物的還原脫硫可以在溫和的條件下進行,并且硫代烯酮可以替代現(xiàn)有的氯代烯酮。因此,本文開展了烷基苯硫基烯酮與不活潑烯烴的分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)來構(gòu)建多環(huán)環(huán)丁酮的研究。

圖1 烯酮分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)

1 實驗部分

1.1 合成α-苯硫基羧酸的通用方法

在低溫(-10 ℃)以及氮氣保護條件下,正丁基鋰(3.8 mL、6.0 mmol,1.2當量)加入到二異丙胺(0.78 mL、5.5 mmol,1.1當量)的THF(10 mL)溶液中。攪拌0.5 h后,在-78 ℃下,羧酸酯(5 mmol,1當量)的THF(2 mL)溶液加入到反應(yīng)體系中。反應(yīng)1 h后,二苯二硫醚(1.53 g、7.0 mmol,1.4當量) 的THF (2 mL)溶液加入到反應(yīng)體系中,室溫反應(yīng)2 h。薄層色譜法(thin-layer chromatography,TLC)檢測到反應(yīng)結(jié)束后,加入水淬滅反應(yīng),并用乙醚萃取3次。依次用0.1 mol/L鹽酸,飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌有機相,無水硫酸鈉干燥。抽濾,濃縮有機相,柱層析純化 (V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=30∶1),得到無色油狀液體,即為α-苯硫基羧酸酯。

LiOH溶液(4%,12 mL)緩慢加入到α-苯硫基羧酸酯(1.67 g、4 mmol,1當量) 的THF(36 mL)和MeOH(12 mL)的混合溶液中。反應(yīng)3 h,TLC檢測到反應(yīng)結(jié)束后,加入1 mol/L鹽酸淬滅反應(yīng),并調(diào)pH值至3～4。用乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水洗滌有機相,無水硫酸鈉干燥。抽濾,濃縮有機相,柱層析純化(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1),即可得到α-苯硫基羧酸。

1.2 [2+2]環(huán)加成反應(yīng)的通用方法

氮氣保護條件下,三乙胺(8當量)和Mukaiyama 試劑(4當量)溶在20 mL乙腈中,加熱至80 ℃,α-苯硫基羧酸(1.5 mmol)溶在乙腈(30 mL)中滴加到反應(yīng)體系中,4 h滴加完畢,繼續(xù)反應(yīng)4 h。TLC檢測到反應(yīng)結(jié)束后,冷卻至室溫,旋去溶劑,加入1 mol/L鹽酸,用乙醚萃取,飽和食鹽水洗滌有機相,無水硫酸鈉干燥。抽濾,旋干溶劑,柱層析得到相應(yīng)的環(huán)丁酮或還原二聚體以及烯胺酮產(chǎn)物。

2 結(jié)果與討論

作為不飽和烷基苯硫基烯酮的前體,相應(yīng)的羧酸通過兩步反應(yīng)很容易制備得到。首先,通過與二異丙基胺基鋰反應(yīng)將不飽和酯轉(zhuǎn)化為烯醇鋰,然后在-78 ℃下添加二苯二硫醚淬滅,高產(chǎn)率得到α-苯基硫代產(chǎn)物(80%～90%);隨后在THF/MeOH/H2O的混合溶劑中用LiOH水解α-苯硫醚得到定量產(chǎn)率的羧酸5,具體反應(yīng)方程式為:

得到不飽和α-苯硫基羧酸后,制備烷基苯硫基烯酮。文獻[11]中,硫取代的烯酮可以分別通過由三乙胺促進的?；鹊拿擕u化氫、Fischer鉻卡賓配合物的光化學重排或通過銠催化的硫雜Wolff重排等手段合成得到。

本文最初通過酰氯的脫氯化氫生成烷基苯硫基烯酮。α-苯硫基羧酸5a與草酰氯在苯中反應(yīng),得到酰氯6。將酰氯6緩慢加入到三乙胺的二氯甲烷溶液中,并繼續(xù)反應(yīng)4 h。然而,反應(yīng)液在用稀鹽酸處理后,不飽和苯硫基烯酮以低產(chǎn)率(5.7%)得到所需的合物7a,并大量回收原料,如圖2所示。即使在更長時間、更高稀釋度和更高溫度條件下,該反應(yīng)也無法獲得更好的結(jié)果。

圖2 酰氯脫氯化氫生成α-苯硫基乙烯酮

因此選用另一種方法制備烷基苯硫基烯酮。2-氯-1-甲基吡啶碘鹽(Mukaiyama試劑8)已被廣泛用于活化羧酸以提供酯、酰胺或內(nèi)酯[12],并且還可以實現(xiàn)羧酸原位脫水為烯酮,隨后用于與烯烴、聯(lián)烯[13]和醛類[14]的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)[15-16]。根據(jù)Romo的反應(yīng)條件[15],在4 h內(nèi)(用注射泵)將5a加入Mukaiyama試劑8(4.0當量)和Et3N(8.0當量)的混合溶液中,然后再攪拌4 h,以70%的收率得到α-苯硫環(huán)丁酮7a。反應(yīng)方程式如下:

本文對其他條件(如溶劑、溫度和反應(yīng)時間)進行了優(yōu)化,相關(guān)數(shù)據(jù)見表1所列,其中序號2的條件為最優(yōu)。

表1 分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)的優(yōu)化條件

在最優(yōu)的條件下,本文還考察一系列不飽和α-苯硫基羧酸發(fā)生分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)的情況,結(jié)果見表2所列。從表2可看出,由5a衍生的烯酮得到70%產(chǎn)率的7a,而非苯硫基羧酸5b衍生的烯酮沒有得到環(huán)加成產(chǎn)物。

表2 不飽和α-苯硫基羧酸分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)產(chǎn)物

##表示底物中不含苯硫基,相應(yīng)位置被甲硫基取代。

對比圖1a的結(jié)果可以看出,苯硫基的引入可以提高烯酮的反應(yīng)活性,不飽和苯硫基烯酮的分子內(nèi)環(huán)加成反應(yīng)比不含苯硫基的烯酮更容易發(fā)生。從5c衍生的具有4個碳原子鏈的烯酮,以62%產(chǎn)率得到7c。與二取代末端烯烴5c相比,單取代烯烴5d和1,2,2-三取代烯烴5e、5f沒有得到環(huán)加成產(chǎn)物,但得到還原性二聚體9d～9f和烯胺酮10d～10f。因此,具有5c取代模式的烯烴比具有5d～5f取代模式的烯烴相對更具反應(yīng)性。含有五原子系鏈的5g不能發(fā)生分子內(nèi)環(huán)加成,但以64%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為還原性二聚體9g,以31%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為烯胺酮10g,具體反應(yīng)方程式如下：

不含苯硫基的酸5h在標準條件下沒有發(fā)生相應(yīng)的反應(yīng),而α-苯硫基羧酸5i以70%產(chǎn)率得到三環(huán)加成產(chǎn)物7i,其非對映體的比例約為2.5∶1。表2中,甲硫基取代酸5j也可以得到三環(huán)加合物7j,產(chǎn)率為57%,低于苯硫基取代酸5i的產(chǎn)率,苯硫基對環(huán)加成反應(yīng)很重要,且苯硫基取代的烯酮的反應(yīng)活性高于甲硫基取代的烯酮。酸5k除了得到30%產(chǎn)率還原性二聚體9k和12%產(chǎn)率的烯胺酮10k之外,僅得到20%產(chǎn)率的三環(huán)加合物7k。底物5l～5n中位于六元環(huán)的不同取代模式的雙鍵不發(fā)生反應(yīng),但產(chǎn)生還原性二聚體和烯胺酮。

修飾過的羧酸5o以60%的產(chǎn)率得到三環(huán)加合物7o,并通過X射線衍射(X-ray diffraction,XRD)證實其結(jié)構(gòu),化合物7o可進一步轉(zhuǎn)化為桉烷萜類等天然產(chǎn)物,反應(yīng)方程式如圖3所示。

圖3 三環(huán)骨架的構(gòu)建

基于上述結(jié)果可以推斷,盡管底物5c、5i～5k含有不利的四原子系鏈和不活潑的烯烴,但它們?nèi)匀灰?0%～70%的產(chǎn)率提供環(huán)加成產(chǎn)物。這一現(xiàn)象是由于苯硫基取代的烯酮的高反應(yīng)活性和六元碳環(huán)的限制引起的。但是,具有4個原子的酸5d～5g、5l～5n也轉(zhuǎn)化為苯硫基取代的烯酮,不能得到任何環(huán)加成產(chǎn)物,這是由于具有取代模式的烯烴更不活潑。根據(jù)前線分子軌道(frontife molecular orbital,FMO)理論,烯烴和烯酮之間的初始相互作用須形成八元過渡態(tài),但對于底物5l～5n很難形成橋聯(lián)的八元環(huán)中間體。

當烯烴不反應(yīng)時,得到還原性二聚體9和烯胺酮10,其為本文首次發(fā)現(xiàn),通過核磁共振、傅里葉變換紅外光譜和高分辨質(zhì)譜可以確認該類化合物的結(jié)構(gòu)。本文推測形成這2種化合物的可能反應(yīng)機理如圖4所示。α-苯硫基羧酸用2-氯-1-甲基吡啶碘鹽處理后,轉(zhuǎn)化為苯硫基取代的烯酮11。二聚體12由苯硫基取代的烯酮11二聚形成,隨后被Et3N進攻得到α-酰氧基三乙基銨13。經(jīng)過E2消除,α-酰氧基三乙基銨13轉(zhuǎn)化為α-酰氧基乙烯基陰離子14和亞胺正離子15。乙烯基陰離子14質(zhì)子化后得到還原性二聚體9。亞胺正離子15烯胺化得到烯胺16,其進一步攻擊烯酮11得到亞胺正離子17。中間體17再次進行烯胺化,得到烯胺基酮10。

圖4 產(chǎn)物9和產(chǎn)物10生成的可能機理

3 結(jié) 論

本文提出由α-苯硫基羧酸與不活潑的烯烴經(jīng)苯硫基烯酮中間體發(fā)生分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)的新方法,該方法提供了一條合成雙環(huán)丁酮的通用路線。此外,當烯酮和烯烴之間的4個碳原子受到六元碳環(huán)的限制時,也可以得到三環(huán)環(huán)丁酮,該方法可應(yīng)用與天然產(chǎn)物及其衍生物的全合成中。同時,對于不能發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)的底物,得到還原性二聚體和烯胺酮產(chǎn)物,并提出了可能的反應(yīng)機理。