趙福坤，唐飛，羅敏，王遠(yuǎn)敏，李美燕，蘇穆，陳歡*（. 遵義市第一人民醫(yī)院（遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院）臨床藥學(xué)部，貴州 遵義 563000；. 綏陽(yáng)縣中醫(yī)醫(yī)院疼痛科，貴州 遵義 563304）

心血管疾?。–VD）嚴(yán)重威脅人類健康，大量研究表明，糖尿病是CVD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而CVD 是2 型糖尿病（T2DM）患者發(fā)病和死亡的主要原因。傳統(tǒng)降糖藥物如雙胍類、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類在單獨(dú)或聯(lián)合治療中都能有效降低血糖水平，但其并不能減少不良心血管事件[1]，甚至可能增加發(fā)生CVD 的風(fēng)險(xiǎn)[2]。因此，2008年開始美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定對(duì)所有新型降糖藥，均需評(píng)估其心血管安全性[3]。在評(píng)估最新一類糖尿病藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（SGLT-2i）心血管安全性的研究中發(fā)現(xiàn)，該類藥物在降低血糖水平的同時(shí)兼具良好的心血管保護(hù)作用，可以減少主要不良心血管事件[4-5]。目前在中國(guó)上市的SGLT2i 有恩格列凈、達(dá)格列凈和卡格列凈。研究顯示，在伴有動(dòng)脈粥樣硬化性CVD 的T2DM 患者中，恩格列凈和卡格列凈可降低動(dòng)脈粥樣硬化性CVD 并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率[4-5]，但初步分析顯示達(dá)格列凈可能不會(huì)減少動(dòng)脈粥樣硬化性CVD 并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率[6]。且卡格列凈治療的患者中，下肢截肢和骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加[7-10]，而在恩格列凈的試驗(yàn)中沒有觀察到這些風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。

文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)是對(duì)文獻(xiàn)的計(jì)量學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行量化，展示某一領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀，對(duì)比不同國(guó)家、機(jī)構(gòu)、期刊、學(xué)者間的學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)[13]，進(jìn)而展示全球的研究現(xiàn)狀和預(yù)測(cè)未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)[14]?？梢暬夹g(shù)能直觀展示研究領(lǐng)域某些具體信息?；诖?，筆者采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)和可視化技術(shù)分析恩格列凈自上市后在心血管保護(hù)作用方面的研究現(xiàn)狀及趨勢(shì)，為臨床合理用藥選擇及今后研究方向提供參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究采用Web of Science（WOS）核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)[12]，收集關(guān)于恩格列凈在CVD 方面的文獻(xiàn)，時(shí)間范圍為2010年1月1日—2021年7月1日，語(yǔ)言不限。檢索式為：輸入“empagliflozin”及其自由詞，檢索結(jié)果保存為“#1”，輸入“cardiovascular disease”及其自由詞，檢索結(jié)果保存為“#2”，用“or”鏈接自由詞，用“AND”連接“#1”和“#2”，納入文獻(xiàn)類型為“ARTICLE和REVIEW”，得出最終的檢索結(jié)果。由兩名作者獨(dú)立整理提取數(shù)據(jù)，若存在分歧由第三名作者加入討論達(dá)成共識(shí)。

1.2 文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析

導(dǎo)出檢索文獻(xiàn)的全記錄及參考文獻(xiàn)，導(dǎo)出格式為Excel 和純文本，采用Co-Occurrence 9.9（COOC9.9）對(duì)作者關(guān)鍵詞進(jìn)行同義詞合并，并進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，使用文獻(xiàn)計(jì)量工具Bibexcel 提取題錄字段信息，包括年代及發(fā)文量、國(guó)家、期刊等，并記錄其發(fā)文量及被引總頻次。

1.3 可視化分析

將同義詞合并后的純文本導(dǎo)入 VOS viewer（1.6.16）軟件（https：//www.vosviewer.com/download.）進(jìn)行文獻(xiàn)耦合及關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析[15]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

最終獲得相關(guān)文獻(xiàn)1616 篇，涉及81 個(gè)國(guó)家/地區(qū)，446 份期刊，3061 個(gè)機(jī)構(gòu)，8807 位作者。

2.2 關(guān)于恩格列凈在CVD 方面的研究現(xiàn)狀

2013年開始恩格列凈在CVD 方面的年發(fā)文量呈逐年上升態(tài)勢(shì)，2016年開始增長(zhǎng)迅速（見圖1）。國(guó)家以美國(guó)發(fā)文量及被引頻次最多，機(jī)構(gòu)以多倫多大學(xué)發(fā)文量及被引頻次最多，期刊Diabetes Obesity & Metabolism發(fā)文量最多，作者以Zinman Bernard 發(fā)文量（55 篇）最多，而Broedl Uli C 相關(guān)文獻(xiàn)的被引頻次（9809次）最高；中國(guó)總發(fā)文量（151 篇）排第7 位，被引總頻次（11 408 次）排第9 位，其中北京大學(xué)在該領(lǐng)域的研究較多，發(fā)文量為19 篇，排第42 位，被引頻次（2006 次）排第29 位。相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表量及被引頻次排名前5 的國(guó)家/地區(qū)、機(jī)構(gòu)、期刊、作者見表1。

表1 相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表量及被引頻次排名前5 的國(guó)家/地區(qū)、機(jī)構(gòu)、期刊和作者Tab 1 Top 5 countries/regions，institutions，journals and authors in terms of published and cited literatures

圖1 恩格列凈在CVD 方面的發(fā)文量（2010年1月—2021年7月）Fig 1 Number publications of empagliflozin in CVD disease（January 2010—July 2021）

2.3 文獻(xiàn)耦合分析

2.3.1 國(guó)家/地區(qū)的文獻(xiàn)耦合分析 納入標(biāo)準(zhǔn)：① 國(guó)家/地區(qū)最少出版相關(guān)文獻(xiàn)5 篇，出版相關(guān)文獻(xiàn)被引用至少50 次；② 排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)中共同作者超過25 位[16]。81 個(gè)國(guó)家/地區(qū)中，最終納入47 個(gè)國(guó)家/地區(qū)，其中總聯(lián)系強(qiáng)度排前5 位的國(guó)家分別是美國(guó)（3 027 742）、德國(guó)（1 439 519）、英國(guó)（1 109 144）、加拿大（1 043 144）及日本（983 094），中國(guó)排第7 位（658 073）。相互間聯(lián)系強(qiáng)度最大的是美國(guó)和德國(guó)（332 980），其次是美國(guó)和英國(guó)（261 866）、美國(guó)與加拿大（246 499）、美國(guó)與日本（233 656）等，美國(guó)與中國(guó)的總聯(lián)系強(qiáng)度排第6 位（155 047）（見圖2）。

圖2 恩格列凈在CVD 方面的國(guó)家/地區(qū)的文獻(xiàn)耦合分析Fig 2 Coupling analysis of publications on empagliflozin for cardiovascular diseases by country/regional

2.3.2 機(jī)構(gòu)的文獻(xiàn)耦合分析 納入標(biāo)準(zhǔn)：① 納入機(jī)構(gòu)至少發(fā)表10 篇相關(guān)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)至少被引用了 50 次；② 排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)中的共同作者超過25 位[16]。3061 個(gè)機(jī)構(gòu)中，共納入了89 個(gè)機(jī)構(gòu)，其中總聯(lián)系強(qiáng)度排前5 位的機(jī)構(gòu)分別是：Univ of Toronto（516 583）、Harvard Medical School（300 717）、Boehringer Ingelheim Pharma GmbH& Co. Kg（289 074）、University of Groningen（272 128）、Brigham & Womens Hospital（232 834）。相互之間聯(lián)系強(qiáng)度排前5 位的機(jī)構(gòu)分別是：Univ of Toronto 和Harvard Medical School（21 612）、Univ of Toronto 和University of Groningen（19 076）、Univ of Toronto 和Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh& Co. Kg（19 073）、Univ of Toronto 和Brigham &Womens Hospital（16 554）、Univ of Toronto 和Univ of Texas South Western Med Ctr，Dallas（15 827）（見圖3）。

圖3 恩格列凈在CVD 方面的機(jī)構(gòu)的文獻(xiàn)耦合分析Fig 3 Coupling analysis of the organizations of empagliflozin in cardiovascular disease

2.4 共現(xiàn)分析

2.4.1 研究現(xiàn)狀 從1815 個(gè)關(guān)鍵詞中提取出現(xiàn)頻次在10 次以上的關(guān)鍵詞75 個(gè)進(jìn)行共現(xiàn)分析，其球體越大表明出現(xiàn)頻次越高，出現(xiàn)頻次排前5 位的關(guān)鍵詞是type 2 diabetes（539 次）、empagliflozin（357 次）、heart failure（240 次）、dapagiflozin（150 次）、cardiovascular disease（138 次）。圖4A中，不同的顏色展示不同的研究方向：紅色主要展示2 型糖尿病治療藥物的相關(guān)研究，其中出現(xiàn)頻次較多的關(guān)鍵詞是type 2 diabetes（437 次）、metformin（48 次）、GLP-1 receptor agonists（42 次）、antidiabetic drug（37 次）、DPP-4 inhibitors（34 次）；綠色主要展示2 型糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)研究，其中關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次較多的是heart failure（240 次）、cardiovascular disease（138 次）、chronic kidney disease（83 次）、diabetic kidney disease（78 次）、blood pressure（47 次）；藍(lán)色主要展示SGLT2i 一類藥物的相關(guān)研究，其中關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次較多的是empagliflozin（357 次）、dapagiflozin（150 次）、canagliflozin（141 次）、cardiovascular outcomes（79次）、ertugliflozin（23 次）。

2.4.2 研究熱點(diǎn)的演變 文章整理了2010年1月至2021年7月的研究熱點(diǎn)，見圖4B，圖中右下角有一顏色從深紫到淺黃排列的刻度線，圓圈的顏色越深說(shuō)明關(guān)鍵詞越出現(xiàn)在研究早期，越淺則說(shuō)明越接近當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。從圖中可以看出恩格列凈在血糖控制及安全性的相關(guān)研究主要出現(xiàn)在早期，在2 型糖尿病方面的相關(guān)研究大多出現(xiàn)在中期，而在CVD 及腎病方面的相關(guān)研究為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)，其研究熱詞主要包含了heart failure、cardiovascular disease、cardiovascular outcomes、chronic kidney disease、diabetic kidney disease、atherosclerosis、albuminuria、inflammation、oxidative stress、myocardial infarction、atrial fibrillation 等。

圖4 恩格列凈在CVD 方面研究的研究現(xiàn)狀（A）和研究熱點(diǎn) （B）（2010年1月—2021年7月）Fig 4 Status（A）and hotspot（B） of research on empagliflozin for cardiovascular diseases（January 2010—July 2021）

3 討論

3.1 恩格列凈在CVD 方面研究的全球發(fā)展情況

恩格列凈在CVD 方面的研究從2013年開始全球的年發(fā)文量呈逐年上升態(tài)勢(shì)，2016年較2015年增長(zhǎng)了55 篇，增長(zhǎng)率達(dá)112.2%，2017年較2016年增長(zhǎng)了122 篇，增長(zhǎng)率高達(dá)117.3%。整體分析，2016—2020年的增長(zhǎng)速度明顯高于2010—2015年，這表明自2015年EMPA-REGOUTCOME試驗(yàn)[5]發(fā)現(xiàn)恩格列凈可降低心血管不良事件、改善心血管預(yù)后、降低全因死亡后，該藥的心血管保護(hù)作用開始受到關(guān)注，這也是該領(lǐng)域的發(fā)文量于2016年開始迅速增長(zhǎng)的主要原因。

美國(guó)發(fā)文量及被引頻次明顯領(lǐng)先其他國(guó)家/地區(qū)，表明其在該領(lǐng)域處于核心地位；中國(guó)在該領(lǐng)域的發(fā)文量及被引頻次均處于前10 位，這表明相關(guān)研究在中國(guó)也得到一定的重視和關(guān)注。從發(fā)文期刊來(lái)看，Diabetes Obesity & Metabolism可能是該領(lǐng)域的熱門期刊。發(fā)文量排名前5 位的作者Zinman Bernard、Wanner Christoph、Inzucchi Silvio E、Broedl Uli C、Woerle Hans J，其被引頻次也靠前，推測(cè)以上作者可能是該領(lǐng)域的權(quán)威專家。文獻(xiàn)耦和分析發(fā)現(xiàn)，德國(guó)、英國(guó)、加拿大、荷蘭以及中國(guó)與美國(guó)之間的合作較緊密，而多倫多大學(xué)在恩格列凈對(duì)CVD 方面的研究居首要地位，其與哈佛大學(xué)、格羅寧根大學(xué)、勃林格殷格翰制藥兩合公司之間的合作密切。

3.2 恩格列凈在CVD 方面的研究熱點(diǎn)

關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次最多的是“type 2 diabetes”，其次是“empagliflozin”，這可能與該藥的適應(yīng)證有關(guān)。而CVD 中出現(xiàn)頻次最多的是“heart failure”，其次是cardiovascular outcomes、atherosclerosis、myocardial infarction、atrial fibrillation、inflammation、oxidative stress 等，且以上關(guān)鍵詞的球體為黃色，是該領(lǐng)域近兩年的研究熱點(diǎn)。EMPEROR-Reduced 研究表明，對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者，無(wú)論有無(wú)糖尿病，恩格列凈均可顯著降低心血管死亡與因心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)25%[17]；EMPEROR-Preserved 研究亦表明恩格列凈可使射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者心血管死亡或因心力衰竭住院的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[18]，但具體數(shù)據(jù)目前還未公布。以上2 項(xiàng)研究證實(shí)了恩格列凈在各種類型心力衰竭患者中的療效。EMPA-REGOUTCOME 研究還表明在伴顯性CVD 的2 型糖尿病患者中，恩格列凈可降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管并發(fā)癥發(fā)生率和病死率[5]；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，恩格列凈可以通過影響動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素除血糖外的其他危險(xiǎn)因素（如血壓、體質(zhì)量、脂質(zhì)代謝紊亂）來(lái)改善小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化[19-21]。此外，Oshima 等[22]的研究探索了恩格列凈對(duì)心肌梗死后糖尿病大鼠病死率的影響，在心肌梗死面積相當(dāng)?shù)那疤嵯?，恩格列凈可使糖尿病大鼠的生存率由原?lái)的40%提升至70%。因此，恩格列凈可明顯改善2 型糖尿病患者的CVD 預(yù)后，對(duì)于2 型糖尿病合并心力衰竭的患者，尤其是射血分?jǐn)?shù)下降的患者，恩格列凈是不錯(cuò)的選擇，對(duì)于伴動(dòng)脈粥樣硬化性CVD 的2 型糖尿病患者也可選擇恩格列凈作降糖治療。然而，對(duì)于恩格列凈在心肌梗死和心房顫動(dòng)的獲益上目前還主要停留在小型的臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上，希望今后有更多的大型臨床試驗(yàn)?zāi)茏C實(shí)該藥在心肌梗死及心房顫動(dòng)上的獲益情況，以期為臨床提供用藥依據(jù)。此外，目前對(duì)于恩格列凈在CVD 獲益方面的機(jī)制研究較少，相關(guān)學(xué)者今后可多關(guān)注該藥在CVD 獲益方面的作用機(jī)制，為臨床合理用藥提供更多的理論依據(jù)。

3.3 不足及展望

本研究對(duì)比了不同國(guó)家、機(jī)構(gòu)、作者及期刊的出版情況，研究相關(guān)文獻(xiàn)隨時(shí)間的發(fā)表情況，運(yùn)用可視化技術(shù)對(duì)收集的文獻(xiàn)進(jìn)行耦合分析和共現(xiàn)分析，較直觀科學(xué)地呈現(xiàn)了相關(guān)研究熱點(diǎn)。然而，缺乏對(duì)比不同基金的出版情況及國(guó)家/地區(qū)的H 指數(shù)來(lái)評(píng)估各國(guó)發(fā)表該領(lǐng)域文章的學(xué)術(shù)影響力情況。預(yù)測(cè)未來(lái)恩格列凈在CVD 方面的研究會(huì)繼續(xù)增加，相關(guān)研究可能會(huì)集中在恩格列凈對(duì)心腎獲益的作用機(jī)制及臨床研究上。