韋海敏 劉威利 鐘文露 向少偉

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011

作為慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)常見的并發(fā)癥之一的腎性貧血(renal anemia，RA)，其不僅加速CKD進展，降低患者生存質(zhì)量，升高住院率和死亡率[1]，還是CKD患者并發(fā)心血管疾病的獨立危險因素[2]。據(jù)國外調(diào)查顯示[3]，2017年全球CKD患者約7億例，其中約有1.323億例為在中國，而國內(nèi)一項調(diào)查[4]表明，沒有透析的RA患者在CKD3期的時候就有51.1%，而進入CKD 5期的時候就有高達(dá)90.2%。目前治療RA主要方法是使用促紅素，但仍約5%～10%患者不能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)值[5]，同時研究發(fā)現(xiàn)長期使用促紅素存在著引發(fā)癲癇、發(fā)熱、高血鉀、血壓異常升高、頭痛、高血糖、增加血液黏稠甚至血栓等副作用[6]。近年來諸多醫(yī)者查閱中醫(yī)典籍并進行整理、研究中醫(yī)藥治療RA，中醫(yī)藥治療RA理論與臨床經(jīng)驗豐富，且其具有效佳、簡單、副作用少的特點。筆者對近年來中醫(yī)藥治療RA的相關(guān)理論、臨床研究及實驗研究綜述如下。

1 腎性貧血的認(rèn)識

1.1 腎性貧血的中醫(yī)認(rèn)識 中醫(yī)學(xué)中并沒有直接記載與RA契合的病名，根據(jù)RA病因病機、癥狀可將RA歸屬于“血勞”“虛勞”“血虛”“腎勞”等范疇。劉瑩暉[7]認(rèn)為臟腑功能衰退，氣血生化乏源，及水濕、濁邪、瘀血內(nèi)停耗傷氣血而致RA。邵朝弟、余承惠、張溫朋均認(rèn)為RA病機本虛標(biāo)實，其中本虛是指脾腎虧虛，標(biāo)實是指濕濁瘀留滯體內(nèi)[8-10]。李維民教授認(rèn)為RA的根本原因是腎氣與腎精不足，濕濁瘀血滯留體內(nèi)攻伐氣血[11]。李國臣認(rèn)為RA與腎精虧虛，不生髓補血，肝血不足不能調(diào)節(jié)血量及脾胃虛弱致生化乏源存在著密切的關(guān)系[12]。雖然RA病機多樣，并沒有脫離“本虛標(biāo)實”這一根本病機。緣由腎為先天之本，可以貯藏精，生髓，當(dāng)腎虛的時候，腎臟不能藏精以化生血，亦不能生髓以生血。脾為后天之本，脾本是氣血生化的源頭，可以統(tǒng)攝血液運行，當(dāng)脾虛的時候，脾臟不能運化水谷精微以致于氣血生化乏源而血虛。肝臟可以藏血，并且主導(dǎo)血液的疏泄調(diào)節(jié)，且肝腎同源，即也是精血同源。張景岳曾言，血液本來為水谷之精，脾臟化生，心臟統(tǒng)攝，肝臟貯藏，肺臟宣布，腎臟施泄，五臟功能協(xié)調(diào)，因此血液可布露全身。而RA時，腎蒸化功能失常則水液內(nèi)停；脾虛不能運化而濕濁內(nèi)生；病邪郁結(jié)、氣血瘀滯，久而化生熱毒?？偠灾迮K虛衰，則水濕、瘀血、熱毒、濁邪等有形之實邪留滯體內(nèi)，阻礙臟腑經(jīng)絡(luò)運行而其功能失調(diào)，從而進一步加重脾、腎、肝虛衰。機體長期處于正虛與邪實狀態(tài)，日久則生貧血。

1.2 腎性貧血西醫(yī)發(fā)病機制 RA主要病因是紅細(xì)胞刺激因子(EPO)減少，從而阻礙使紅系祖細(xì)胞正常發(fā)育而影響造血。其次是鐵缺乏，有調(diào)查[13]顯示，非透析CKD2-5期患者約60%～80%發(fā)生絕對鐵缺乏，且隨著GFR下降，RA與鐵缺乏的發(fā)生率也相對升高，同時失血、鐵吸收障礙與慢性炎癥等因素會加重鐵缺乏[14]。而鐵是血液生成的重要微量元素，與原卟啉Ⅸ結(jié)合生成血色素，因此CKD患者鐵缺乏會造成RA。其次是炎癥狀態(tài)，CKD患者多處于全身性與持續(xù)存在的微炎癥狀態(tài)[15]，炎癥因子會降低機體內(nèi)的鐵水平與減少紅細(xì)胞生成[16]，并且炎癥因子會抑制紅系祖細(xì)胞的增殖和分化[17]，抑制生成內(nèi)源性EPO。其次是尿毒癥毒素蓄積，尿毒癥毒素改變紅細(xì)胞內(nèi)膜磷脂酰絲氨酸的表達(dá)，抑制戊糖磷酸旁路與三羧酸循環(huán)，進而破壞細(xì)胞ATP生成[18]。 此外RA的發(fā)生還與CKD患者營養(yǎng)不良、維生素D代謝紊亂、葉酸缺乏等因素有關(guān)?？傊?，RA是指各種腎臟疾病導(dǎo)致腎臟排泄與分泌功能下降，導(dǎo)致EPO在腎臟組織中合成、分泌減少，及蓄積在體內(nèi)的各種毒素干擾并且破壞紅細(xì)胞而造成的貧血。

2 臨床研究

RA的中醫(yī)藥治療多攻補兼施，以補益藥為主，以利濕藥、化濁藥、理血藥、解毒藥等為輔，主輔兼用，以達(dá)到扶正不留邪，攻邪不傷正的目的。中醫(yī)藥多聯(lián)合促紅素、鐵劑、葉酸、維生素B12等西藥，觀察療程多在4周至3月內(nèi)，觀察結(jié)果具有共同特點，如總有效率方面，觀察組明顯高于對照組，且中醫(yī)藥可提高Hb、RBC、Hct水平以緩解貧血[10，19-29]，調(diào)節(jié)SI、SF等鐵代謝水平以改善機體鐵利用狀態(tài)[10，19-21，23，25，27]，降低Scr、BUN水平以改善腎功能[10，21-22，24-25，28-29]，降低CRP與抑制IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子以緩解炎癥狀態(tài)[19-21，25，27]，及此外，還可以改善中醫(yī)癥狀積分及腎性貧血倦怠乏力、納少、面色蒼白、健忘等虛弱癥狀[10，24，28]。見表1。

表1 中醫(yī)藥治療腎性貧血的相關(guān)臨床觀察

3 實驗研究

3.1 單味藥藥理研究

3.1.1 黃芪 因有形之血不能速生，需以無形之氣生之，即補氣以生血，黃芪作為補氣之圣藥，可補氣生血。鐘瑜萍等[30]研究發(fā)現(xiàn)黃芪能降低大鼠BUN、Scr水平及抑制氧自由基對腎功能的損害以增加腎臟血流量、改善貧血。崔運浩等[31]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖、黃芪多糖可提高小鼠骨髓干細(xì)胞抗細(xì)胞凋亡因子BCL-2 mRNA表達(dá)以延長細(xì)胞生存及促進造血細(xì)胞分化，降低促細(xì)胞凋亡因子Bax及凋亡啟動因子Caspase9 mRNA以減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生，降低C-myc、HDAC2 mRNA表達(dá)以減輕對紅細(xì)胞胞核的抑制，從而維持相對穩(wěn)定的造血功能。崔運浩等[32]還發(fā)現(xiàn)其能提高骨髓抑制小鼠核蛋白GATA-1含量從而激活β-珠蛋白基因表達(dá)以減輕骨髓紅系細(xì)胞分化的抑制，上調(diào)KLF1 mRNA、BCL11A mRNA與NF-E2 mRNA表達(dá)以促進珠蛋白轉(zhuǎn)換表達(dá)，從而創(chuàng)造合適的骨髓干細(xì)胞紅系分化發(fā)育條件。喬鐵等[33]研究發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷對化療貧血小鼠能夠有效上調(diào)其Ⅲ型受體酪氨酸激酶c-Kit水平與下調(diào)SHP2基因水平以激活信號通路，同時能調(diào)節(jié)造血負(fù)向調(diào)控因子INF-γ、TGF-β與TNF-α水平以減輕骨髓造血功能抑制，從而改善化療貧血小鼠的造血功能狀態(tài)。此外黃芪還可以通過抑制磷酸二酯酶活性及合成以促進血細(xì)胞回升達(dá)到改善造血功能的目的[34]。

3.1.2 當(dāng)歸 辛香而潤之的當(dāng)歸作為補營圣藥，可補血活血，為血家必用之藥。王改琴等[35]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖對失血性貧血小鼠不僅可增強細(xì)胞間黏附分子1表達(dá)，促進增殖骨髓基質(zhì)細(xì)胞以提高調(diào)節(jié)干細(xì)胞增殖分化的細(xì)胞因子的分泌水平，增加造血干細(xì)胞數(shù)量，從而改善干細(xì)胞壁龕，促進造血功能。張晨宇等[36]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖能夠通過降低RA大鼠RANKL與Hepcidin表達(dá)水平，提高OPG表達(dá)及OPG-RANKL，進而調(diào)節(jié)Hepcidin/OPG-RANKL軸通道以改善RA大鼠線粒體損傷及貧血程度。此外，當(dāng)歸可通過降低氧自由基，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而保護紅細(xì)胞，避免紅細(xì)胞因拮抗作用而損傷[37]。

3.1.3 黨參 黨參能補益氣血，經(jīng)常代替昂貴之人參在臨床中應(yīng)用。李義波等[38]研究發(fā)現(xiàn)黨參多糖能夠下調(diào)紅細(xì)胞衰老模型小鼠p53蛋白水平以調(diào)節(jié)Bax、Bcl-2水平從而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時可介導(dǎo)p53-p21細(xì)胞衰老通路，降低造血干細(xì)胞在G1期停滯，從而延長細(xì)胞衰老、凋亡進程。張曉君等[39]研究發(fā)現(xiàn)黨參多糖可提高Hb水平，提示其可能有促進脾代償造血的作用。

3.1.4 熟地 熟地能填骨髓、生精血。黃霞等[40]研究發(fā)現(xiàn)熟地多糖能增加血虛模型小鼠脾結(jié)節(jié)形成數(shù)量，提示熟地多糖對造血干細(xì)胞有促進增殖與分化的積極作用，并且研究還發(fā)現(xiàn)熟地多糖能夠保護Hb、RBC。連曉嵐等[41]研究發(fā)現(xiàn)熟地甘露三糖能夠增加造血干細(xì)胞的表型細(xì)胞LSK數(shù)量，提示熟地甘露三糖可提高造血干細(xì)胞與祖細(xì)胞肺分化、增殖。尚有研究[42]證實熟地多糖可提高血虛大鼠IL-2水平以誘導(dǎo)增殖T淋巴細(xì)胞，提高IL-6水平以協(xié)同IL-3促進造血，同時可提高EPO水平及誘導(dǎo)BFU-E、CFU-E發(fā)育為成熟紅細(xì)胞。

3.2 中藥復(fù)方

3.2.1 當(dāng)歸補血湯 鄧時貴等[43]研究提示當(dāng)歸補血湯有減輕腎衰大鼠紅細(xì)胞脆性，促進肌酐、尿素氮排出及提高紅細(xì)胞、血紅白蛋白含量的作用，尚能促進生成EPO以改善造血功能。黃麗萍等[44]研究提示當(dāng)歸補血湯對紅系造血祖細(xì)胞與骨髓粒系有增殖、分化作用，且能增骨髓有核細(xì)胞DNA以促進造血功能。此外還有研究[45]提示當(dāng)歸補血湯可通過改善基質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)增強骨髓細(xì)胞黏附性以達(dá)到進一步改善造血微環(huán)境的目的。

3.2.2 四物湯 實驗研究[46]發(fā)現(xiàn)四物湯聯(lián)合促紅素能夠通過抑制炎癥因子與氧化應(yīng)激反應(yīng)增加EPO及其受體表達(dá)以改善貧血。郭平等[47]研究發(fā)現(xiàn)四物湯能降低血虛小鼠HCP的表達(dá)以減輕HCP對IL-1、IL-3、EPO及CFS-GM介導(dǎo)的造血干細(xì)胞分化的抑制程度，減少Lgals12以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，促進細(xì)胞分裂，降低Grb14表達(dá)與升高LSP1、H-ras蛋白水平以促進骨髓細(xì)胞生長與分化，提高proteasome ATPase S4表達(dá)以促進骨髓細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，同時提高GAPD表達(dá)以促進糖代謝為細(xì)胞生長、分化、增殖提供能量。郭平等[48]還發(fā)現(xiàn)四物湯能提高IL-6水平以刺激早期造血細(xì)胞增殖，并能提高IL-18水平以協(xié)同IL-6促進Th17細(xì)胞分化，還能增加小鼠G-CSF mRNA、EPO表達(dá)，進而促進小鼠骨髓造血功能。

3.2.3 人參養(yǎng)榮湯 許璇等[49]研究人參養(yǎng)榮湯治療CRF貧血大鼠時發(fā)現(xiàn)其不僅可增加EPO含量，刺激骨髓造血，還能減輕骨髓抑制作用以提高EPO活性，尚且清除大鼠體內(nèi)毒素以延長紅細(xì)胞壽命。譚沛等[50]研究提示人參養(yǎng)榮湯聯(lián)合鐵劑對紅系祖細(xì)胞發(fā)育、增殖與分化有積極的促進作用。此外，人參養(yǎng)榮湯能提高大鼠血中血紅蛋白濃度，并能促進尿毒素、乳酸等代謝產(chǎn)物排出[51]。

4 小結(jié)與展望

RA作為CKD常見并發(fā)癥之一，不僅促使CKD發(fā)展，還可增加CKD患者心腦血管意外風(fēng)險。因此，積極早期糾正RA及后期改善RA對延緩CKD進程與疾病預(yù)后具有重要意義。既往治療RA，主要使用促紅素以刺激紅系干細(xì)胞增殖、分化和成熟，從而改善RA，但促紅素存在高血壓、高血鉀、再生障礙性貧血等不良反應(yīng)。新藥羅沙司他不僅可增加內(nèi)源性EPO含量，還可以降低鐵調(diào)素水平[52]，且羅沙司他使用不依賴靜脈鐵，即使炎癥狀態(tài)也能發(fā)揮其提高血紅蛋白的作用，但目前國內(nèi)對羅沙司他研究尚不夠深入，臨床安全性無法得到確切保障，且其也有上呼吸道感染、代謝性酸中毒、高血鉀等副作用[53-54]。

近年來，大量臨床觀察表明中醫(yī)藥治療RA有確切的療效，不僅可以改善RA患者倦怠乏力、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、畏寒肢冷、浮腫等癥狀，提高RA患者生活質(zhì)量，還可以延緩CKD進程。此外，研究中醫(yī)藥治療RA的藥理機制，也可為臨床研發(fā)新藥提供新方向和思路。探索如何更好更有效治療RA的道路還漫長，若單純依靠西藥如促紅素、羅沙司他治療RA，可能可提高患者血紅蛋白指標(biāo)，但同時可能伴隨促紅素、羅沙司他的不良反應(yīng)；若單純依靠中醫(yī)藥治療RA，可能不能在短時間內(nèi)迅速提高患者的血紅蛋白水平，改善貧血程度，且可能需要較長時間才能改善患者貧血癥狀。因此，促紅素或羅沙司他與中醫(yī)藥結(jié)合治療RA具有獨特的優(yōu)勢，也是未來治療RA的趨勢。

然而，目前中醫(yī)藥治療RA的相關(guān)臨床研究尚存在如樣本量過小、沒有統(tǒng)一評價指標(biāo)、方案設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)度欠缺等問題，有待深入完善臨床觀察的研究方案，以期提供高證據(jù)等級臨床觀察研究。同時相關(guān)的實驗研究少，存在諸多空白，且缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的動物模型，可能研究結(jié)論距離現(xiàn)實存在一定差距，還有待進一步研究。