高強度間歇訓(xùn)練改善肥胖患者認(rèn)知功能的線粒體機制研究進展

蔡明，王曉軍，陳曉艷，胡靜蕓

2021年12月發(fā)布的《第五次國民體質(zhì)監(jiān)測公報》顯示，我國成年人（14.6%）和老年人（16.7%）的肥胖率增長幅度明顯加快［1］。預(yù)計到2025年，肥胖率將達(dá)到23.1%［2］。肥胖不僅是高脂血癥、高血壓、胰島素抵抗、2型糖尿病等代謝性疾病發(fā)生的主要誘因［3］，其負(fù)代謝后果更是損害認(rèn)知功能的重要風(fēng)險因素［4］。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖嚙齒動物腦內(nèi)線粒體去極化、腫脹、含量減少，三磷酸腺苷（ATP）產(chǎn)能下降以及過量活性氧 （reactive oxygen species，ROS）生成［5］，導(dǎo)致能量危機，是認(rèn)知損傷的重要誘因［6］。而既往研究也證實了腦內(nèi)線粒體功能障礙與神經(jīng)退行性疾病之間的高度相關(guān)性［7］，在肥胖階段，靶向治療線粒體穩(wěn)態(tài)受損通路可能是一種有效的恢復(fù)神經(jīng)元功能的策略。

近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，高強度間歇訓(xùn)練（high-intensity interval training，HIIT）在提高超重/肥胖患者認(rèn)知功能方面有較為顯著的效果［8-9］，是肥胖患者健康管理的有效康復(fù)策略之一，但目前尚不清楚HIIT改善肥胖認(rèn)知損傷的神經(jīng)生物學(xué)機制。運動產(chǎn)生的有益生理效益常伴隨線粒體數(shù)量的增加、線粒體活性的提高以及適應(yīng)力的增強［10］?；诰€粒體和肥胖、HIIT之間的相互聯(lián)系，腦內(nèi)線粒體生物發(fā)生的信號上調(diào)、線粒體功能提高可能是HIIT改善肥胖認(rèn)知損傷的重要作用途徑。

本文以“肥胖、認(rèn)知損傷、認(rèn)知功能障礙、高強度間歇訓(xùn)練、線粒體功能、線粒體功能紊亂、線粒體生物發(fā)生”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù) 庫， 以“obesity、Cognitive dysfunction、Cognitive function impairment、High-intensity interval training、 Mitochondrial function、Mitochondrial dysfunction、Mitochondrial biogenesis”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed 、Web of Science、Embase等英文數(shù)據(jù)庫；檢索時間為建庫至2021 年 12月；文獻的納入標(biāo)準(zhǔn)：肥胖損傷認(rèn)知功能的腦線粒體機制與高強度間歇訓(xùn)練改善作用相關(guān)的臨床研究、基礎(chǔ)研究和文獻研究；文獻的排除標(biāo)準(zhǔn)：無法獲取全文和數(shù)據(jù)的文獻、內(nèi)容或觀點重復(fù)發(fā)表的文獻、質(zhì)量較差及陳舊的文獻等。

1 肥胖損害腦線粒體功能并損傷認(rèn)知功能

1.1 肥胖患者腦內(nèi)線粒體功能障礙 線粒體是滿足機體能量需求的重要細(xì)胞器，其結(jié)構(gòu)和功能表現(xiàn)出與代謝的高度適應(yīng)，在能量代謝中起核心作用［11］。除了合成ATP供細(xì)胞利用、支持細(xì)胞功能外，線粒體還參與了ROS的產(chǎn)生和清除［12］。線粒體功能的破壞會導(dǎo)致ATP減少，ROS水平過高，影響能量內(nèi)穩(wěn)態(tài)［13］。神經(jīng)元中線粒體影響神經(jīng)傳遞、鈣穩(wěn)態(tài)控制、短期和長期神經(jīng)可塑性等，為學(xué)習(xí)、記憶的形成、鞏固提供能量保障［14］。肥胖嚙齒動物腦內(nèi)常會發(fā)生線粒體功能障礙〔如線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP）降低、ROS過多、線粒體耗氧量減少、ATP生成減少等〕，并伴隨突觸可塑性降低和記憶能力衰退［15-16］，這是因為線粒體功能缺陷會導(dǎo)致葡萄糖、脂質(zhì)、氨基酸在腦內(nèi)代謝受阻［17］，能量代謝紊亂進一步加重了神經(jīng)元損傷，加速認(rèn)知障礙的病理發(fā)展［11，18］?；诖耍私夂徒沂居绊懘竽X線粒體能量代謝的過程，恢復(fù)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，將為肥胖認(rèn)知損傷提供一個重要的治療靶點。

1.2 引起肥胖患者認(rèn)知損傷的各因素與線粒體功能障礙的內(nèi)在聯(lián)系 肥胖導(dǎo)致的認(rèn)知功能衰退是多因素作用的結(jié)果，但無論是高脂膳食還是腦內(nèi)胰島素抵抗、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS），最后均指向于線粒體功能受損（圖1）。

圖1 引起肥胖患者認(rèn)知損傷的各因素與線粒體功能障礙間的聯(lián)系Figure 1 The relationship of induction factors of obesity-related cognitive impairment with cerebral mitochondrial dysfunction

1.2.1 高脂飲食 流行病學(xué)研究表明，高脂飲食會增加肥胖患者發(fā)生認(rèn)知損傷的風(fēng)險［19］。動物研究表明，高脂飲食會損害腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)［6］和神經(jīng)元突觸數(shù)量［20］，對調(diào)控大腦認(rèn)知的功能性蛋白和結(jié)構(gòu)造成損害，引起焦慮［21］、抑郁樣行為［22］、視覺記憶喪失［20］、空間學(xué)習(xí)記憶能力受損［23-24］。MARQUES NETO等［25］研究發(fā)現(xiàn)，18周的高脂膳食會導(dǎo)致肥胖大鼠腦內(nèi)線粒體腫脹，引起線粒體功能障礙。WANG等［15］研究發(fā)現(xiàn)，高脂膳食喂養(yǎng)小鼠20周后，其腦內(nèi)MMP下降，ATP合成減少，ROS水平升高，而在改善小鼠腦內(nèi)線粒體功能障礙后，認(rèn)知缺陷的癥狀得到了緩解。上述研究表明，線粒體功能受損可能是高脂飲食損害肥胖患者認(rèn)知功能的重要原因之一。

1.2.2 中樞胰島素抵抗 腦內(nèi)胰島素存在于嗅球、下丘腦、大腦皮質(zhì)、小腦和海馬等腦區(qū)，與胰島素受體結(jié)合后可調(diào)控食物攝入、Tau蛋白磷酸化、淀粉樣前體蛋白 （amyloid precursor protein，APP）代謝、β-淀粉樣蛋白 （amyloid β-protein，Aβ）清除、神經(jīng)元存活及記憶［26-27］。肥胖會導(dǎo)致中樞發(fā)生胰島素抵抗 ，還會引起胰島素受體磷酸化水平下降，而胰島素受體底物1 （insulin receptor substrate-1，IRS-1）磷酸化水平升高，磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）和絲裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinase，MAPK）過度激活，會削弱胰島素的敏感性，使胰島素信號通路受損，從而損害認(rèn)知功能［28］。既往研究表明，中樞胰島素抵抗導(dǎo)致的認(rèn)知障礙可能與線粒體功能紊亂關(guān)系密切［29-30］。首先，中樞胰島素抵抗導(dǎo)致的胰島素信號級聯(lián)異常不利于神經(jīng)元對葡萄糖、游離脂肪酸等能量底物的攝入，阻礙線粒體對神經(jīng)元的能量供應(yīng)，使大腦功能受損［6］。其次，中樞胰島素抵抗也會直接造成線粒體腫脹、ROS產(chǎn)生增加、MMP去極化、ATP合成下降、耗氧量和CO2生成減少、氧化還原失衡等一系列線粒體病理性改變，引起線粒體功能紊亂，影響突觸功能維護和重塑的基本進程［29，31］。BEIRAMI等［32］研究發(fā)現(xiàn)，改善大鼠海馬內(nèi)PI3K/AKT介導(dǎo)的胰島素信號，可促進線粒體發(fā)生相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)，改善工作記憶、學(xué)習(xí)記憶能力以及再認(rèn)記憶障礙，提示線粒體可能是胰島素信號傳導(dǎo)的靶細(xì)胞器。

1.2.3 神經(jīng)炎癥 腦內(nèi)炎癥信號在肥胖的狀態(tài)下會被激活，引發(fā)神經(jīng)炎癥，損害認(rèn)知功能［33-34］。核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）在介導(dǎo)肥胖相關(guān)炎性信號和炎性反應(yīng)中發(fā)揮了核心作用［35］。NF-κB可釋放NOD樣受體蛋白 3（NOD like receptor protein 3，NLRP3）、白介素 1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性因子，阻礙長時程增強（long-term potentiation，LTP）和記憶的形成［36］。其中NLRP3可與半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶1（cysteine-requiring aspartate protease-1，caspase-1）組成炎性小體，促進IL-1β、IL-18的成熟、釋放，進一步加劇神經(jīng)炎癥［37］，抑制環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）磷酸化和BDNF的表達(dá)，損害突觸可塑性［38］。既往研究發(fā)現(xiàn)，肥胖嚙齒動物腦內(nèi)發(fā)生神經(jīng)炎癥時會伴隨線粒體功能抑制［5，39］，表明線粒體功能障礙在觸發(fā)認(rèn)知受損相關(guān)的炎癥信號中發(fā)揮了重要作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，線粒體功能障礙可通過多種方式強化炎癥信號，改善線粒體功能可能是緩解神經(jīng)炎癥、治療認(rèn)知障礙的靶點［40］。受損的線粒體成分從神經(jīng)元中釋放是調(diào)控該炎癥通路的前提，這種釋放途徑有兩種，一種是細(xì)胞壞死或凋亡導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡［41］；另一種是“transmitophagy”，即受損的線粒體在神經(jīng)元的軸突末梢釋放后，被周圍膠質(zhì)細(xì)胞降解［42］。在這個過程中，受損的線粒體DNA（mtDNA）、線粒體損傷產(chǎn)生的高水平ROS均可刺激炎癥小體NLRP3介導(dǎo)的炎癥信號，促使炎性因子分泌，增強炎性反應(yīng)［40］。

1.2.4 ERS ERS是內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致折疊或錯誤折疊的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)積累引起的應(yīng)激狀態(tài)。前期研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會引起大鼠海馬、前額葉腦區(qū)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulated protein 78，GRP78）蛋白表達(dá)、蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）、肌醇酶1α（inositol-requiring enzyme 1，IRE1α）和真核細(xì)胞起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化水平升高，產(chǎn)生過度的ERS反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并降低突觸可塑性蛋白的合成［43-44］。而抑制高糖、高脂誘導(dǎo)的神經(jīng)元ERS，能減少神經(jīng)元凋亡并提高突觸可塑性［45］。值得注意的是，長期的ERS一方面會使線粒體產(chǎn)生過量的ROS，引起氧化應(yīng)激，損害線粒體功能［46］；另一方面會引起線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)偶聯(lián)（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes，MAMs）作用增強，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到線粒體的鈣通量增加，線粒體鈣超載伴隨著線粒體ROS產(chǎn)生的增加，進而使線粒體功能受損［47］。但在肥胖狀態(tài)下，ERS對線粒體功能損傷有何影響，以及這些會對認(rèn)知產(chǎn)生怎樣的負(fù)面效應(yīng)，目前還未見報道。在未來的研究中明確ERS與線粒體的相互作用將為研究肥胖狀態(tài)下認(rèn)知損傷的機制提供新的思路。

1.2.5 氧化應(yīng)激 在肥胖的情況下，氧化應(yīng)激已被證明會影響大腦線粒體功能和認(rèn)知功能。氧化應(yīng)激是由自由基的產(chǎn)生與抗氧化防御系統(tǒng)中的抗氧化物質(zhì)生成之間的嚴(yán)重失衡引起［48］。核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，NRF2）是調(diào)節(jié)Ⅱ期抗氧化反應(yīng)的調(diào)控因子，通過與抗氧化反應(yīng)元件 （antioxidant response element，ARE）相互作用調(diào)控抗氧化信號，使大腦免受氧化損傷。FREEMAN 等［49］研究發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠海馬和腦皮質(zhì)區(qū)內(nèi)ROS水平顯著升高，谷胱甘肽過氧化物酶 （glutathione peroxidase，GPx）活性、抗氧化調(diào)控信號NRF2/Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1 （Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）降低。MORRISON等［50］研究亦表明，肥胖小鼠海馬內(nèi)NRF2活性下降，其下游應(yīng)答蛋白血紅素氧合酶1 （heme oxygenase-1，HO-1）和NAD(P)H：醌氧化還原酶1 （NQO1）表達(dá)均被抑制。MA等［51］研究則表明，盡管肥胖大鼠腦內(nèi)還原型谷胱甘肽 （reduced glutathione，GSH）水平、GSH/氧化型谷胱甘肽 （oxidized glutathione，GSSG）下降，但為了應(yīng)對氧化應(yīng)激會提高谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性以及上調(diào)NRF2/NQO1信號。這種部分矛盾的研究結(jié)果可能是由高脂飼料配方、高脂干預(yù)時間、動物取材的組織、動物年齡、種屬差異性引起的。PINTANA等［52］研究表明，通過減輕肥胖大鼠腦內(nèi)氧化應(yīng)激可以減少線粒體ROS生成、增強MMP以及修復(fù)線粒體結(jié)構(gòu)損傷，改善線粒體功能障礙并逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)記憶能力的受損。因此，改善肥胖狀態(tài)下腦內(nèi)氧化應(yīng)激，將有利于線粒體功能恢復(fù)及緩解認(rèn)知損傷。

2 HIIT在控制肥胖及認(rèn)知損傷中的應(yīng)用及研究進展

2.1 HIIT在肥胖管理中的臨床應(yīng)用價值 2018年美國體力活動指導(dǎo)咨詢委員會（Physical Activity Guidelines Advisory Committee，PAGAC）指出HIIT在健康促進中的重要性。隨后有研究強調(diào)了HIIT可以改善20～77歲人群的胰島素敏感性、血壓和身體成分［53］，降低肥胖等代謝性疾病發(fā)生風(fēng)險［54］。與常規(guī)的有氧訓(xùn)練比，HIIT是控制肥胖更有效的運動策略［55-56］。

HIIT是一種重復(fù)多次、交替進行短期高強度和休息/低強度恢復(fù)的運動［57］。目前，根據(jù)HIIT的概念研發(fā)了多種訓(xùn)練方法，主要分為有氧HIIT和自重 HIIT （抗阻HIIT）。HIIT訓(xùn)練可靈活根據(jù)肥胖個體的身體素質(zhì)進行運動策略的修正，起到個性化運動處方的效果；且HIIT運動模式多樣 （包括騎行、游泳、水上訓(xùn)練、交叉訓(xùn)練等），可根據(jù)個人意愿進行選擇。個性化的HIIT運動療法更切合當(dāng)下對肥胖的管理，有效糾正肥胖代謝紊亂，預(yù)防肥胖相關(guān)風(fēng)險因素。

2.2 HIIT改善肥胖認(rèn)知損傷的研究 臨床研究表明，HIIT可通過提高腦內(nèi)氧合功能［58］和分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子［8-9］兩方面，提高肥胖患者的認(rèn)知功能，是肥胖個體提高認(rèn)知功能的有效運動康復(fù)策略。DRIGNY等［58］通過使用近紅外光譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)，中年肥胖患者在經(jīng)歷4個月的HIIT后腦血氧飽和度明顯提升，同時伴隨短期記憶、言語記憶和注意力等認(rèn)知功能的提升。而與常規(guī)有氧訓(xùn)練相比，HIIT可在很短的時間內(nèi)促進肥胖人群分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子。例如，一次性的HIIT結(jié)合抗阻訓(xùn)練可刺激超重青年人產(chǎn)生較高水平的BDNF、神經(jīng)營養(yǎng)因子3 （neurotrophin-3，NT-3）、NT-4/5［9］。且相比一次性常規(guī)有氧訓(xùn)練，青年肥胖患者 BDNF對HIIT更敏感［8］。動物研究表明，HIIT能促進肥胖大鼠的腦微循環(huán)，改善線粒體功能［25］。以上研究表明，HIIT可有效改善肥胖患者認(rèn)知損傷情況。

3 線粒體是HIIT促進認(rèn)知改善的靶細(xì)胞器

3.1 HIIT可通過改善線粒體功能提高認(rèn)知功能 運動能在細(xì)胞水平上對腦功能產(chǎn)生有益影響，而線粒體是其首選的目標(biāo)細(xì)胞器［59］。運動對腦線粒體的影響在于能增強線粒體適應(yīng)性［60-61］，提高抗氧化能力和改善氧化應(yīng)激［62］，促進線粒體功能［63］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，僅一次性21 min的HIIT就能顯著提高受試者腦內(nèi)谷胱甘肽的水平［64］。動物研究表明，6周的HIIT能促進嚙齒動物海馬內(nèi)丙二醛 （malondialdehyde，MDA）等氧化產(chǎn)物的清除［65-66］和減少ROS的生成［67］，且能顯著提高皮質(zhì)、海馬、紋狀體腦區(qū)中超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力 （total antioxidant capacity，TAC）、GSH-Px、過氧化氫酶（catalase，CAT）的活性［65-67］。而12周的HIIT能通過減輕阿爾茨海默病小鼠海馬內(nèi)線粒體氧化應(yīng)激損傷，修復(fù)線粒體的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能，促進小鼠的認(rèn)知功能恢復(fù)［68］。本研究團隊前期研究也發(fā)現(xiàn)，6周的HIIT能通過調(diào)控健康小鼠海馬內(nèi)的線粒體動力學(xué)和線粒體生物發(fā)生，改善線粒體質(zhì)量，提高能量代謝效率，增加BDNF表達(dá)和CA1區(qū)樹突棘密度，促進突觸可塑性［69］。以上研究表明，HIIT能改善腦內(nèi)氧化應(yīng)激，促進線粒體網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)態(tài)平衡，這有利于保證線粒體的質(zhì)量，增強線粒體功能。而MARQUES NETO等［25］研究發(fā)現(xiàn)，僅4周的HIIT就能減輕肥胖大鼠腦內(nèi)線粒體的腫脹程度，并增加其腦毛細(xì)血管密度，進一步驗證了HIIT可能會通過靶向促進線粒體功能對肥胖相關(guān)認(rèn)知損傷產(chǎn)生正面效益。

3.2 線粒體生物發(fā)生在促進線粒體功能中的作用 線粒體生物發(fā)生受應(yīng)激刺激、細(xì)胞能量需求而觸發(fā)，以應(yīng)對細(xì)胞內(nèi)的環(huán)境變化［70］。線粒體生物發(fā)生與mtDNA的復(fù)制、線粒體動力學(xué)相偶聯(lián)，用自身的基因組產(chǎn)生具有功能性的新線粒體［71］，表現(xiàn)為線粒體數(shù)量增多、體積增大、特異性熒光信號增強、相關(guān)蛋白表達(dá)上調(diào)［72］，對線粒體功能的維持尤為重要。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）是調(diào)控線粒體生物發(fā)生的主要刺激因子［73］，可與下游NRF1/2相互作用，促使線粒體轉(zhuǎn)錄因子 （mitochondrial transcription factor A，TFAM）活化進入到線粒體內(nèi)，誘導(dǎo)mtDNA的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，最終促進線粒體的復(fù)制［74］。研究發(fā)現(xiàn)AD小鼠海馬內(nèi)PGC-1α介導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生信號通路受損［75］。而激活小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)PGC-1α-NRF1調(diào)控的線粒體生物發(fā)生后，可增加神經(jīng)元內(nèi)線粒體耗氧量和ATP產(chǎn)生水平，增強線粒體功能［76］，可以推測，上調(diào)線粒體生物發(fā)生信號通路是提高線粒體功能、靶向治療神經(jīng)退行性病變認(rèn)知損傷的可行策略。目前證據(jù)僅表明，線粒體生物發(fā)生信號受損是引起肌肉［77］、肝臟［78］、脂肪［79］等組織器官線粒體功能障礙的重要機制之一。該信號是否關(guān)聯(lián)肥胖患者腦線粒體功能障礙以及是否參與調(diào)控認(rèn)知相關(guān)的信號、靶蛋白，仍有待于進一步研究。

3.3 腦內(nèi)線粒體生物發(fā)生信號對運動強度敏感 有研究發(fā)現(xiàn)，8周高強度運動能顯著提高青年［80］和老年小鼠［74］腦內(nèi)PRC mRNA、PGC-1α蛋白表達(dá)和mtDNA的水平。MARQUESALEIXO等［81］研究發(fā)現(xiàn)，12周跑臺運動能激活大鼠皮質(zhì)區(qū)域PGC-1α介導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生，改善線粒體氧化應(yīng)激，促進線粒體氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）相關(guān)的復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ的蛋白表達(dá)，提高線粒體氧化磷酸化效率，促進突觸可塑性蛋白的表達(dá)。STEINER等［82］研究發(fā)現(xiàn)，8周跑臺運動能顯著促進青年小鼠海馬、皮質(zhì)、下丘腦、小腦等腦區(qū)PGC-1α mRNA、mtDNA水平的表達(dá)，但是急性運動卻不能對這些腦區(qū)PGC-1α和mtDNA的表達(dá)產(chǎn)生影響。而GUSDON等［63］研究表明，3周跑臺訓(xùn)練不能對老年小鼠皮質(zhì)、紋狀體區(qū)域線粒體生物發(fā)生相關(guān)蛋白PGC-1α和TFAM表達(dá)產(chǎn)生影響。上述研究表明，運動對腦線粒體生物發(fā)生信號的刺激效應(yīng)需要一定的周期。此外，運動強度也是激活線粒體生物發(fā)生信號的關(guān)鍵因素。HIIT作為一種高強度的運動，可顯著刺激肌肉內(nèi)的PGC-1α基因、蛋白表達(dá)，促進線粒體生物發(fā)生［83］。而本研究團隊先前的研究也發(fā)現(xiàn)，6周的HIIT能提高健康小鼠海馬內(nèi)的線粒體生物發(fā)生［69］。因此，HIIT很可能會通過促進肥胖腦內(nèi)的線粒體生物發(fā)生而提高線粒體功能，對認(rèn)知功能產(chǎn)生顯著的促進效果（圖2）。當(dāng)然，這其中需要涉及研究HIIT強度-劑量效應(yīng)、運動周期對刺激腦內(nèi)線粒體生物發(fā)生的影響。

圖2 HIIT促進認(rèn)知功能的線粒體機制Figure 2 The possible mechanisms of high-intensity interval training on improving obesity-related cognitive impairment

4 小結(jié)與展望

由于相較常規(guī)有氧訓(xùn)練而言，HIIT每次消耗的總時間較少，不僅可高效率實現(xiàn)定期體育運動的健康效益，還有改善肥胖患者認(rèn)知損傷的潛力，是一個極具吸引力的運動康復(fù)策略。但目前HIIT臨床應(yīng)用于防治肥胖患者認(rèn)知損傷還有待于系統(tǒng)評估。第一，報告HIIT不良事件的研究比例較低，研究對象的數(shù)據(jù)也較少，大多數(shù)HIIT的干預(yù)周期較短，導(dǎo)致可獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)有限。肥胖患者在臨床上心血管代謝適應(yīng)的運動風(fēng)險性和HIIT安全性未知。且患者長期堅持HIIT的意愿及運動能力目前也無有力的臨床證據(jù)支持。第二，目前研究中使用HIIT相關(guān)鍛煉方案和強度范圍相對廣泛，不利于醫(yī)務(wù)工作者制定最佳的HIIT運動處方。未來還需要繼續(xù)進行研究以評估、比較和系統(tǒng)地回顧特定類型的HIIT對肥胖患者認(rèn)知功能損傷的保護作用。

作者貢獻：蔡明負(fù)責(zé)文獻和資料收集、論文撰寫及論文圖片制作；王曉軍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；陳曉艷負(fù)責(zé)文章的文獻/資料整理；胡靜蕓負(fù)責(zé)研究命題的提出、設(shè)計及負(fù)責(zé)最終版本修訂，對論文負(fù)責(zé)。所有作者確認(rèn)論文終稿。

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