馮煒紅

天津北辰醫(yī)院腫瘤科 (天津 300000)

腎癌(RCC)是我國常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，起源于近曲小管，通常以多個基因突變?yōu)樘卣鱗1]。由于該病臨床癥狀大多不明顯，無癥狀腎癌患者的發(fā)現(xiàn)率在逐年升高，約30%的患者在診斷時出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病，其中遠處轉(zhuǎn)移最常發(fā)生的部位是淋巴結(jié)、肺、骨、腦等器官[2]。當(dāng)腎癌發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移時或出現(xiàn)血尿、腰痛、腹部腫塊典型腎癌三聯(lián)征時提醒患者已經(jīng)進入癌癥晚期、生活質(zhì)量低、預(yù)計生存期短。晚期腎癌患者外科手術(shù)療效差，僅能起到減瘤的作用，且對化療不敏感[3]。有學(xué)者指出在關(guān)鍵部位阻斷腫瘤血管生成的信號傳導(dǎo)通路可達到抑制腫瘤血管生成的目的，從而遏制腫瘤生長發(fā)展，故分子靶向藥物治療的臨床研究逐步展開[4]。國內(nèi)外研究[5]表明，分子靶向藥物治療在轉(zhuǎn)移性腎癌(mRCC)患者中有較好的應(yīng)用療效，尤其是索拉非尼、舒尼替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑臨床效果顯著，已成為治療mRCC的一線靶向治療藥物[6]。索拉非尼已被證實有廣泛的抗瘤作用，并且是第一個分子靶向藥物作用于mRCC的治療[7]；舒尼替尼半衰期較差，可有效延長患者的疾病無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)[8]。本研究主要對索拉非尼和舒尼替尼在mRCC患者中的臨床療效進行分析比較，以期能為臨床用藥提供參考，分析結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2018年2月至2019年2月于我院進行治療的150例mRCC患者的臨床資料。納入標準：均符合《中國泌尿外科疾病診斷治療指南手冊》(2014版)[9]中相關(guān)診斷標準，且經(jīng)病理學(xué)檢查證實為mRCC；預(yù)計生存期>3個月；入組前6個月未接受過其他輔助治療；年齡≥18歲；臨床資料完整者。排除標準：肝腎功能嚴重障礙者；凝血功能障礙者；合并嚴重心腦血管疾病者；對本研究涉及藥物存在禁忌癥者。依據(jù)治療方案將150例mRCC患者分為索拉非尼組和舒尼替尼組，各75例。索拉非尼組男47例，女28例；年齡19～78歲，平均年齡(59.78±4.89)歲；組織類型：透明細胞癌患者61例，非透明細胞癌患者14例；Fuhrman分級：Ⅱ級38例，Ⅲ級25例；Ⅳ級12例。舒尼替尼組男46例，女29例；年齡20～79歲，平均年齡(60.16±5.13)歲；組織類型：透明細胞癌患者60例，非透明細胞癌患者15例；Fuhrman分級：Ⅱ級39例，Ⅲ級24例；Ⅳ級12例。兩組性別、年齡等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法索拉非尼組給予甲苯磺酸索拉非尼片(北京亞寶生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H20213293)口服治療，400mg/次，2次/d。舒尼替尼組給予蘋果酸舒尼替尼膠囊(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20193407)口服治療，50mg/次，1次/d，用藥4周后停藥兩周，6周為一個周期。兩組患者均連續(xù)給藥3個月，當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)時，適當(dāng)減輕藥量或停止用藥，當(dāng)不良反應(yīng)減輕后可重復(fù)用藥?；颊唛_始靶向治療后每個月至門診復(fù)查，對于未來復(fù)查的患者進行電話隨訪，獲取患者生存信息，隨訪時間為兩年。

1.3觀察指標(1)臨床療效。參考實體瘤療效評價標準[10]進行評估，可分為：完全緩解(CR)：所有靶病變?nèi)肯В胁±硇粤馨徒Y(jié)短徑均＜10mm；部分緩解(PR)：基線靶病變直徑綜合縮小≥30%；疾病穩(wěn)定(SD)：縮小未達到PR或增加未達PD；疾病進展(PD)：靶病變直徑總和增加≥20%且靶病變直徑總和絕對值增加＞5mm。出現(xiàn)1個或多個病灶。(2)腫瘤標志物。統(tǒng)計比較兩組治療前后外周血甲胎蛋白(AFP)、H亞基鐵蛋白(HF)、癌胚抗原(CEA)和癌抗原199(CA199)含量變化。(3)免疫功能。統(tǒng)計比較兩組治療前后外周血體液免疫指標免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)變化。(4)不良反應(yīng)發(fā)生情況。(5)生存狀況。統(tǒng)計比較兩組患者隨訪期間疾病進展率和生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法研究數(shù)據(jù)選用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0分析和處理，治療前后腫瘤標志物、免疫指標等資料用(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗；臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況和生存情況用率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，以(P＜0.05)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較索拉非尼組治療總有效率為80.0%，舒尼替尼組治療總有效率為78.7%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后腫瘤標志物比較治療前，兩組外周血AFP、HF、CEA、CA199含量比較無明顯差異(P>0.05)，治療后，兩組外周血AFP、HF、CEA、CA199含量均顯著降低(P＜0.05)，但組間比較無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標志物比較

2.3 兩組患者治療前后免疫功能比較治療前，兩組IgA、IgG、IgM含量比較無明顯差異(P>0.05)，治療后，兩組IgA、IgG、IgM含量均顯著增加(P＜0.05)，但組間比較無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫功能比較(g/L)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較舒尼替尼組血小板下降和中性粒細胞下降的發(fā)生率分別為34.7%、32.0%，明顯高于索拉非尼組9.3%、8.0%(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.5 兩組隨訪期間生存情況比較隨訪的兩年時間內(nèi)，兩組的疾病進展率和6個月、12個月、24個月生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組隨訪期間生存情況比較[n(%)]

3 討 論

RCC為泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率約占所有腎臟惡性腫瘤的78%～92%，且近年來發(fā)病率還在逐年攀升。目前，大部分患者經(jīng)過手術(shù)切除治療后可痊愈，但針對部分確診時癌細胞就已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)治療效果不理想，盡管經(jīng)過手術(shù)切除治療也有可能發(fā)展成為mRCC，由于mRCC對放、化療抵抗，故主要采靶向治療[11]。近些年來隨著人們的深入研究，發(fā)現(xiàn)mRCC的發(fā)病機制主要與VHL基因相關(guān)，當(dāng)該基因出現(xiàn)異常會刺激缺氧誘導(dǎo)因子擴大、活化，進而刺激血管內(nèi)皮生長因子等下游產(chǎn)物過剩，促進了癌細胞的擴散[12]。因而臨床多對VHL相關(guān)基因進行靶向治療，并取得了良好的治療效果。

索拉非尼和舒尼替尼均為多靶點酪氨酸激酶抑制劑。索拉非尼的作用機制為阻斷Raf激酶、抑制腫瘤血管生成。Raf激酶可通過活化Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)途徑刺激細胞增殖分化，索拉非尼對Raf激酶有抑制作用，可通過降低其活性延緩腫瘤發(fā)生、發(fā)展進程；此外，索拉非尼還可通過破壞多種酪氨酸受體、殺死VEGER和PDGER阻礙腫瘤新生血管生成和抑制腫瘤細胞的生長，故索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用[13-14]。舒尼替尼可抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板源性生長因子受體和其它具有直接抗腫瘤和抗血管生成活性的TKRs，自應(yīng)用于臨床以來效果顯著。但該藥物半衰期長，細胞毒性的積聚導(dǎo)致部分患者無法耐受藥物的不良反應(yīng)，中途需減輕藥物用量或中斷治療[15]。對于索拉非尼和舒尼替尼的臨床療效，國內(nèi)外大量臨床研究[16]結(jié)果顯示，索拉非尼和舒尼替尼對mRCC的疾病控制率均較好，可有效延長患者的PFS和OS，本研究主要對二者的應(yīng)用效果進行觀察比較。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療總有效率均較好，兩組的疾病進展率和6個月、12個月、24個月生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明索拉非尼和舒尼替尼療效相近，均能取得較高的疾病控制率，改善患者的生存情況。治療后，兩組外周血AFP、HF、CEA、CA199含量均顯著降低(P＜0.05)，IgA、IgG、IgM含量均顯著增加(P＜0.05)，但組間比較均無明顯差異(P>0.05)；表明索拉非尼和舒尼替尼均可有效改善患者抗腫瘤免疫抑制狀態(tài)和免疫功能。治療期間，舒尼替尼組血小板下降和中性粒細胞下降的發(fā)生率明顯高于索拉非尼組(P＜0.05)，表明相較于舒尼替尼，索拉非尼的血液毒性較低。因此對于使用舒尼替尼治療的mRCC患者應(yīng)加強患者的血常規(guī)監(jiān)測，以便于及時應(yīng)對突發(fā)事件。

綜上所述，索拉非尼和舒尼替尼治療mRCC的臨床療效相近，均有較好的疾病控制率，可有效改善患者生存情況和免疫功能；但應(yīng)用索拉非尼治療血液毒性相對較小。