朱曉霞 林 華 羅 軍

三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院兒科 (湖北 宜昌 443001)

Charcot-Marie-Tooth病4K型(CMT4K)是一種周圍感覺神經(jīng)性疾病，屬于Charcot-Marie-Tooth病的一種常染色體隱性遺傳脫髓鞘性類型。基因檢查是CMT診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也是其不同亞型分類的重要依據(jù)。國內(nèi)外對(duì)于SURF1基因與CMT4K報(bào)道較為少見，現(xiàn)對(duì)我院收治的1例SURF1基因2個(gè)雜合突變所致CMT4K報(bào)道如下。

1 臨床資料

患兒，女，2歲4月；因“發(fā)育水平明顯落后2年”就診。既往病史：患兒因“抬頭乏力于4月齡”時(shí)初次在兒?？凭驮\，當(dāng)時(shí)診斷“發(fā)育遲緩”，建議早期干預(yù)治療，被家長拒絕。入院體格檢查：T.36.3℃,P.122次/分，R.30次/分。神志清楚，精神反應(yīng)尚可，對(duì)呼喚名字有反應(yīng)，目光對(duì)視可，注意力尚集中；全身肌肉明顯松弛，肌張力偏低，肌力4級(jí)，各關(guān)節(jié)活動(dòng)度正常；神經(jīng)反射：生理反射存在，未引出病理反射；粗大運(yùn)動(dòng)：能高爬；能扶站及靠站，不能獨(dú)站，扶站位時(shí)不能左右移位；精細(xì)運(yùn)動(dòng)：雙手有主動(dòng)抓握動(dòng)作，旋轉(zhuǎn)及輪替功能尚可，不能自行使用勺子吃飯，可以雙手抱奶瓶喝水；語言：偶能叫“爸爸、媽媽”，無明顯有效社交語言，不能表達(dá)“大、小便”等生理需求；認(rèn)知：能聽懂父母的基本指令，如“給，拿”等，能指認(rèn)自己的五官及家庭成員；個(gè)人-社交：能配合醫(yī)生檢查，但沒有與外人交流的意愿。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、血?dú)夥治?、甲狀旁腺素、甲狀腺功能、血糖、胰島素均正常。肝功能：ALT 17U/L；AST 44U/L，輕度高于正常值。肌酸激酶、乳酸脫氫酶未見異常。血脂一套：高密度脂蛋白 0.94mmol/L，輕度低于正常值。血氨、丙酮酸均正常。乳酸2.36mmol/L，稍高于正常值。尿有機(jī)酸分析未見異常。血氨基酸和串聯(lián)質(zhì)譜檢測提示戊烯酰肉堿(C5:1)，己酰肉堿(C6)增高；其他酰基肉堿和氨基酸在正常范圍。胸部正位片：雙肺、心、膈未見明顯異常。雙腎彩超無異常。頭顱MR：腦室系統(tǒng)未見明顯異常，雙側(cè)大腦結(jié)構(gòu)對(duì)稱，灰白質(zhì)對(duì)比正常，各腦葉發(fā)育飽滿；雙側(cè)丘腦、腦干見對(duì)稱分布片狀長T1、長T2、T2FLAIR稍高信號(hào)影，考慮髓鞘化不良可能。骨盆正位片及雙髖關(guān)節(jié)外展位片未見明顯骨質(zhì)異常。腦干聽覺誘發(fā)電位：雙耳側(cè)baep正常。Vep(閃光刺激)：雙眼側(cè)P100波峰潛伏期延長。視頻腦電圖示未見明顯異常放電。肌電圖運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity，MCV)測定：左、右腓總神經(jīng)MCV分別為42.7m/s、42.8m/s，左、右脛神經(jīng)MCV分別為45.4m/s、42.9m/s均正常；左、右脛神經(jīng)波幅Amp分別為18.3mv、15.2mv均正常，左、右腓總神經(jīng)波幅Amp分別為0.7mv、1.0mv均降低。初步診斷：(1)全面發(fā)育遲緩；(2)遺傳代謝性疾病。給予“康復(fù)”治療(經(jīng)顱磁療、中醫(yī)推拿、PT、OT、ST等)。

與家長溝通征得家長同意后抽取患兒及父母靜脈血，送北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所進(jìn)行全外顯子基因檢測，結(jié)果顯示患兒SURF1基因有2個(gè)雜合突變：c.792_793del(p.R264Sfs?27)、c.758_759del(p.T253Sfs?38)，SURF1基因?yàn)閲庖褕?bào)道的致病突變，國內(nèi)罕見。經(jīng)家系分析，c.792_793del(p.R264Sfs?27)患兒之父該位點(diǎn)無變異，受檢人之母該位點(diǎn)雜合變異；c.758_759del(p.T253Sfs?38) 患兒之父該位點(diǎn)雜合變異，受檢人之母該位點(diǎn)無變異。患兒最后確診CMT4K。目前仍繼續(xù)維持康復(fù)訓(xùn)練治療，經(jīng)過康復(fù)治療至今，現(xiàn)已能獨(dú)立行走5～10米，但行走時(shí)呈明顯共濟(jì)失調(diào)步態(tài)；能自行用勺子吃飯；能主動(dòng)叫“爸爸，媽媽”，表達(dá)自己的愿望，如出去玩等。

2 討 論

CMT是最常見的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，有報(bào)道已鑒定出13個(gè)基因引起常染色體隱性脫髓鞘CMT4：GDAP1，MTMR2，MTMR13，SH3TC2，NDRG1，EGR2，PRX，HK1，F(xiàn)GD4，F(xiàn)IG4，CTDP1， PMP22和MPZ[1-2]。其中，GDAP1是CMT4的最常見遺傳原因，編碼一種錨定于線粒體外膜的蛋白質(zhì)，因此證明線粒體疾病可能以脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)性疾病為主要特征。CMT病臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性肌無力和萎縮，最初僅在腓骨肌，目前該患兒左、右腓總神經(jīng)波幅Amp分別為0.7mv、1.0mv均降低，并雙下肢肌張力低，符合該疾病的最初表現(xiàn)，目前經(jīng)過康復(fù)治療后仍行走時(shí)呈明顯共濟(jì)失調(diào)步態(tài)。

SURF1基因編碼線粒體呼吸鏈的末端成分細(xì)胞色素C氧化酶(Cytochrome c oxidase，COX)的至少6個(gè)裝配因子之一。對(duì)酵母和人類突變細(xì)胞的研究表明SURF1在COX早期亞復(fù)合物的形成中起作用[3]。成熟的SURF1蛋白是一種30 kDa的疏水多肽，在N和C末端有2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，可錨定蛋白質(zhì)到達(dá)線粒體內(nèi)膜。SURF1突變亦會(huì)導(dǎo)致Leigh綜合征(LS)或亞急性壞死性腦脊髓病，這是一種嚴(yán)重的嬰兒性腦病[3]。 LS的MRI表現(xiàn)為基底節(jié)，小腦和腦干對(duì)稱性病變，臨床過程反映出神經(jīng)病理學(xué)特征，最終導(dǎo)致整體神經(jīng)功能衰竭。乳酸酸中毒幾乎也是存在[4]。SURF1相關(guān)性LS患者通常在10歲之前表現(xiàn)出典型的臨床病程和死亡率。據(jù)報(bào)道，只有少數(shù)人可以存活到10.8歲以上，所以SURF1基因突變需與LS相鑒別，該患兒頭顱MRI僅有髓鞘化不良可能，未見LS的顱腦表現(xiàn)。

SURF1相關(guān)的CMT4的患者都有共同特征，包括嚴(yán)重兒童期神經(jīng)性疾病和乳酸性酸中毒，該患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果有乳酸輕度升高；所有患者均患有多系統(tǒng)性眼球震顫，聽力損失和脊柱后凸畸形，并伴有顱腦MRI異常，例如下丘腦及周圍病變，該患兒聽力測試暫未見異常，顱腦MR提示髓鞘化不良；具有以小腦共濟(jì)失調(diào)為特征的不斷發(fā)展的臨床病程，該患兒有明顯共濟(jì)失調(diào)性步態(tài)，全身肌肉明顯松弛，肌張力偏低，后期發(fā)展過程尚需進(jìn)一步觀察。亦有報(bào)道[5-6]稱SURF1基因相關(guān)的CMT4的患者主要表現(xiàn)為脫髓鞘性神經(jīng)病，與我院該患兒的發(fā)育落后及顱腦MR相符合。建議對(duì)于出現(xiàn)以下情況具有脫髓鞘性神經(jīng)病變的患者可以優(yōu)先SURF1突變的分析：(1)在十年內(nèi)發(fā)病；(2)臨床嚴(yán)重程度不一；(3)相關(guān)特征包括眼球震顫，聽力下降和脊柱后凸畸形；(4)顱腦MRI異常；(5)乳酸性酸中毒；(6)多發(fā)性神經(jīng)病發(fā)作數(shù)年后，臨床表型不斷發(fā)展，并伴有小腦性共濟(jì)失調(diào)。

綜上所述，當(dāng)臨床上遇到上訴情況時(shí)，應(yīng)及早進(jìn)行CMT相關(guān)基因檢查，并優(yōu)先SURF1基因的分析，早期診斷有利于避免過度檢查和治療。