張彩云，裴瑞霞，閆旭閣，王永利

（1.張家口市中醫(yī)院 腦病科，河北 張家口 075000； 2.張家口市中醫(yī)院 中藥藥劑科，河北 張家口 075000）

失眠為常見睡眠問題，病程多遷延，癥狀易反復(fù)，長(zhǎng)期失眠會(huì)導(dǎo)致機(jī)體抵抗力下降，還可誘發(fā)心血管疾病、抑郁癥等疾病發(fā)生[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，失眠主要是由睡眠和覺醒功能紊亂所致，與5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等神經(jīng)遞質(zhì)密切相關(guān)[2-3]。目前西醫(yī)治療以鎮(zhèn)靜類藥物為主，服用后可縮短入眠耗時(shí)，降低覺醒率，增加總睡眠時(shí)間，但用藥后乏力疲困，影響工作能力和生活質(zhì)量，停藥后易復(fù)發(fā)，有成癮性、戒斷癥狀等[4]。失眠屬于中醫(yī)“不寐”范疇，多責(zé)之為五臟陰陽(yáng)盛衰、氣血失調(diào)，臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)心膽氣虛型較為常見，治宜鎮(zhèn)驚益氣、養(yǎng)心益膽、安神定志。本研究在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，選取具有攜帶方便、作用持久、依從性較高等特點(diǎn)的膏方，觀察自擬安神定志膏治療心膽氣虛型不寐的臨床療效及對(duì)血漿5-HT、DA水平的影響，初步探討相關(guān)作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年12 月至2021 年3 月我院心膽氣虛型不寐患者82 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組。對(duì)照組男15 例，女26 例，年齡29 ～ 58 歲，平均（44.23 ± 6.12）歲，病程2 ～ 18 個(gè)月，平均（10.25 ±2.03）個(gè)月；觀察組男13 例，女28 例，年齡27 ～ 62 歲，平均（45.69 ± 6.83）歲，病程3 ～ 22 個(gè)月，平均（10.85 ± 2.36）個(gè)月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；符合不寐診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，中醫(yī)辨證分型心膽氣虛型，主癥：輕者入睡困難，寐后易醒，或醒后不寐，或夜寐多夢(mèng)，重者徹夜難眠，膽怯易驚；次癥：心悸、胸悶、氣短、倦怠乏力、自汗，心煩；舌脈：舌淡、苔薄、脈弦數(shù)，年齡≥18 歲；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）≥7 分；知情本研究并簽署同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：近1 個(gè)月內(nèi)服用任何改善睡眠藥物；合并有心腦血管、肝腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；精神疾病者；妊娠期或哺乳期婦女；過敏體質(zhì)者；酗酒和（或）精神活性物質(zhì)、藥物濫用、依賴者。

1.3 方法

對(duì)照組給予艾司唑侖（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31021533）口服，1 mg，qn。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予自擬安神定志膏：黨參200 g，白術(shù)150 g，茯神150 g，遠(yuǎn)志150 g，白芍100 g，竹茹100 g，黃連60 g，川芎200 g，龍齒200 g，珍珠母200 g，石菖蒲150 g，酸棗仁200 g，柏子仁150 g，生地150 g，天麻150 g，醋香附60 g，炙甘草100 g，水煎3 次，合并濾液，再入阿膠、龜板膠各100 g、蜂蜜250 g 濃縮成膏，早、晚各服1 匙（約10 mL），開水沖服。兩組均連續(xù)治療4 周為1 個(gè)療程，并叮囑患者下列注意事項(xiàng)：（1）睡前數(shù)小時(shí)（一般16 ∶00 以后）避免使用興奮性物質(zhì)（咖啡、濃茶等），服藥期間嚴(yán)禁攝入酒精；（2）培養(yǎng)規(guī)律作息，日間睡眠時(shí)間盡量控制在1 h 內(nèi)，夜間不宜超過22 ∶00 就寢，以免錯(cuò)過膽經(jīng)主時(shí)；（3）規(guī)律體育鍛煉，精神放松，但睡前應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)；（4）睡前至少1 h 不做易引起興奮的腦力勞動(dòng)或觀看易引起興奮的影視節(jié)目、書籍；（5）臥室環(huán)境需安靜舒適，睡前做好減噪遮光預(yù)備工作。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]擬定。痊愈：睡眠時(shí)間已恢復(fù)正常，或夜間睡眠時(shí)間增加至6 h 以上，睡時(shí)深沉，白晝精力充沛；顯著改善：睡眠明顯好轉(zhuǎn)，睡眠時(shí)間較前增加3 h 以上，睡眠深度增加；有效：癥狀有所減輕，睡眠時(shí)間較前增加，但不足3 h；無效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)甚至加重?？傆行剩?）=（痊愈+顯著改善+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）治療前、后中醫(yī)證候積分 按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]制定中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，主癥、次癥分無、輕、中、重4 個(gè)等級(jí)，分別記0、2、4、6 分和0、1、2、3 分，舌苔、脈象分無、有2 個(gè)等級(jí)，記0、1 分，各項(xiàng)相加總分為中醫(yī)證候積分得分，分值越高表明癥狀越重。（2）PSQI 評(píng)分 于治療前、后評(píng)價(jià)，量表共18 個(gè)評(píng)分條目參與計(jì)分，包括睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率等7 個(gè)因子，每個(gè)因子0 ～ 3 分，總分為0 ～ 21 分，得分越高睡眠質(zhì)量越差[7]。（3）多導(dǎo)睡眠圖 于治療前、后采用Neurofax-1518K 型多導(dǎo)睡眠圖儀（日本Nihon Kohden 公司）進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)，測(cè)量睡眠總時(shí)間、睡眠潛伏期、睡眠效率、覺醒次數(shù)，操作過程嚴(yán)格按照操作規(guī)范進(jìn)行。（4）5-HT、DA 水平 于治療前、后采集清晨空腹靜脈血，置于EDTA 抗凝管中，4 ℃條件下，13 000 r/min 離心30 min，取血漿，采用高效液相色譜檢測(cè)5-HT、DA 水平。（5）統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例與百分?jǐn)?shù)［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率高于對(duì)照組 （P＜0.05），見表1。

2.2 兩組中醫(yī)證候積分、PSQI 評(píng)分比較

兩組患者治療前中醫(yī)證候積分、PSQI 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4 周后，兩組中醫(yī)證候積分、PSQI 評(píng)分均下降（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分、PSQI 評(píng)分比較（±s，n = 41）Tab. 2 Comparison of TCM syndrome scores and PSQI scores between the two groups（±s，n = 41）

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分、PSQI 評(píng)分比較（±s，n = 41）Tab. 2 Comparison of TCM syndrome scores and PSQI scores between the two groups（±s，n = 41）

d ± sd t配對(duì) P中醫(yī)證候積分 觀察組 23.53 ± 4.26 10.49 ± 1.85 13.04 ± 2.59 17.978 0.000對(duì)照組 24.12 ± 4.78 12.37 ± 2.06 11.75 ± 2.07 14.455 0.000 t 0.590 4.348 2.491 P 0.557 0.000 0.015 PSQI 評(píng)分 觀察組 16.25 ± 3.09 6.35 ± 1.36 9.90 ± 1.43 18.777 0.000對(duì)照組 16.73 ± 3.54 9.87 ± 1.52 6.86 ± 0.98 11.402 0.000指標(biāo) 組別 治療前 治療后t 0.654 11.051 11.228 P 0.515 0.000 0.000

2.3 兩組多導(dǎo)睡眠圖指標(biāo)比較

兩組患者治療前睡眠總時(shí)間、睡眠潛伏期、覺醒次數(shù)、睡眠效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4 周后，兩組睡眠總時(shí)間均延長(zhǎng)，睡眠潛伏期縮短，覺醒次數(shù)減少，睡眠效率提高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 兩組多導(dǎo)睡眠圖指標(biāo)比較（±s，n = 41）Tab. 3 Comparison of polysomnography indexes between two groups（±s，n = 41）

表3 兩組多導(dǎo)睡眠圖指標(biāo)比較（±s，n = 41）Tab. 3 Comparison of polysomnography indexes between two groups（±s，n = 41）

d ± sd t配對(duì) P睡眠總時(shí)間/min 觀察組 272.59 ± 33.54 350.42 ± 41.69 77.83 ± 8.19 9.314 0.000對(duì)照組 265.96 ± 36.82 319.54 ± 38.52 53.58 ± 6.87 6.438 0.000 t 0.852 3.484 14.526 P 0.397 0.001 0.000睡眠潛伏期/min 觀察組 36.59 ± 15.63 19.56 ± 9.35 17.03 ± 3.09 5.987 0.000對(duì)照組 38.17 ± 14.05 26.71 ± 10.47 11.46 ± 2.11 4.188 0.000 t 0.481 3.261 9.532 P 0.632 0.002 0.000覺醒次數(shù)/次 觀察組 4.56 ± 1.28 1.87 ± 0.57 2.69 ± 0.42 12.293 0.000對(duì)照組 4.35 ± 1.21 2.96 ± 0.85 1.39 ± 0.33 6.019 0.000 t 0.763 6.820 15.584 P 0.447 0.000 0.000睡眠效率/ % 觀察組 72.52 ± 6.23 87.63 ± 8.12 15.11 ± 3.18 9.453 0.000對(duì)照組 74.16 ± 7.14 82.52 ± 7.69 8.36 ± 2.04 5.101 0.000指標(biāo) 組別 治療前 治療后t 1.108 2.926 11.440 P 0.271 0.004 0.000

2.4 兩組5-HT、DA 水平比較

兩組患者治療前5-HT、DA 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4 周后，兩組5-HT水平均較治療前升高，DA 水平較治療前降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 兩組5-HT、DA 水平比較（nmol/L，±s，n = 41）Tab. 4 Comparison of 5-HT and DA levels between two groups（nmol/L，±s，n = 41）

表4 兩組5-HT、DA 水平比較（nmol/L，±s，n = 41）Tab. 4 Comparison of 5-HT and DA levels between two groups（nmol/L，±s，n = 41）

d ± sd t配對(duì) P 5-HT 觀察組 1 523.67 ± 126.34 1 785.59 ± 152.37 261.92 ± 11.52 8.473 0.000對(duì)照組 1 488.36 ± 120.47 1 596.33 ± 149.65 107.97 ± 8.64 3.599 0.001 t 1.295 5.674 68.456 P 0.199 0.000 0.000 DA 觀察組 486.39 ± 53.74 378.34 ± 37.63 108.05 ± 8.32 10.546 0.000對(duì)照組 481.78 ± 50.98 425.76 ± 40.62 56.02 ± 5.67 5.503 0.000指標(biāo) 組別 治療前 治療后t 0.398 5.484 33.089 P 0.691 0.000 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組出現(xiàn)頭昏1 例，乏力1 例；對(duì)照組出現(xiàn)嗜睡2 例，頭昏2 例，口干1 例。觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率4.88%（2/41）與對(duì)照組12.20%（5/41）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

失眠歸屬于中醫(yī)學(xué)中“不寐”范疇，首次見于《難經(jīng)》：“老人臥而不寐”?！短绞セ莘健贰澳懱摬坏盟?，是五臟虛邪之氣，干淫于心，心有憂恚，伏氣在膽，所以睡臥不安?！敝嗅t(yī)認(rèn)為五臟藏五神，而膽為中正之官，主決斷，若因七情影響，或臟腑本虛，影響至膽，謀慮不決，五神受擾不安而不寐。本研究采用自擬安神定志膏，選用傳統(tǒng)膏劑，具有藥力緩和、作用持久、藥效穩(wěn)定、方便攜帶等特點(diǎn)，更適用于慢性病調(diào)養(yǎng)，結(jié)果顯示觀察組總有效率高于對(duì)照組，且治療4 周后中醫(yī)證候積分、PSQI 評(píng)分明顯降低，睡眠總時(shí)間延長(zhǎng)，潛伏期縮短，覺醒次數(shù)減少，效率提高，表明自擬安神定志膏治療心膽氣虛型不寐患者，能改善癥狀，促進(jìn)深度睡眠，調(diào)整睡眠結(jié)構(gòu)，效果確切。自擬安神定志膏中黨參安神補(bǔ)虛、健運(yùn)中氣，可使心膽雙補(bǔ)；白術(shù)健脾益氣；柏子仁養(yǎng)心安神，酸棗仁入心、肝二經(jīng)，寧心神，補(bǔ)肝血，二仁合用增強(qiáng)養(yǎng)血安神之效；石菖蒲和胃化濕開竅、以補(bǔ)脾用，遠(yuǎn)志交通心腎、強(qiáng)志安神，二藥加強(qiáng)定志寧神之功；龍齒、珍珠母鎮(zhèn)驚安神；茯神益膽寧心健脾；川芎溫通活血；白芍養(yǎng)血斂陰；生地涼血補(bǔ)腎、添精益髓；天麻熄風(fēng)止痙、平抑肝陽(yáng)；醋香附行氣解郁；黃連、竹茹清心瀉火、清膽和胃；炙甘草溫補(bǔ)脾胃并調(diào)和諸藥。諸藥合用使心膽氣足，鎮(zhèn)驚除煩、寧神定志、不寐得愈。此外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黨參中多糖成分可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間[8]；酸棗仁皂苷A 藥理機(jī)制類似于褪黑素，能減少腸黏膜上某種免疫炎性因子生成，調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸亞基mRNA表達(dá)，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用[9]。自擬安神定志膏治療失眠重視從根本上調(diào)理臟腑功能，用藥兼顧脾胃，調(diào)節(jié)氣機(jī)升降，動(dòng)靜結(jié)合，且多種有效成分從不同機(jī)制發(fā)揮作用，故治療效果顯著。

睡眠是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生的一個(gè)主動(dòng)過程，與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)動(dòng)態(tài)變化密切相關(guān)，5-HT、DA 水平為中樞神經(jīng)遞質(zhì)中重要組成部分，在機(jī)體睡眠—覺醒過程中起到重要作用[10]。研究發(fā)現(xiàn)，5-HT 能調(diào)節(jié)睡眠—覺醒周期，通過激動(dòng)突觸前5-HT 自身受體，使非快速眼動(dòng)睡眠延長(zhǎng)，發(fā)揮抑制覺醒作用[11]。DA 具有維持覺醒、行為興奮作用，其含量降低能減少覺醒次數(shù)，利于睡眠[12]。本研究觀察5-HT、DA 水平變化，以初步探討自擬安神定志膏改善睡眠的作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療4 周后觀察組5-HT 水平高于對(duì)照組，DA 水平低于對(duì)照組，推測(cè)自擬安神定志膏通過調(diào)節(jié)5-HT、DA 水平，以恢復(fù)患者正常睡眠覺醒規(guī)律，從而有效治療失眠，但通過何種途徑提升5-HT水平，降低DA 水平，有待后期深入研究。

4 結(jié)論

自擬安神定志膏治療心膽氣虛型不寐效果顯著，可改善臨床癥狀，提高睡眠質(zhì)量，可能與調(diào)節(jié)5-HT、DA 水平有關(guān)。但本次研究時(shí)間較短，未能明確觀察遠(yuǎn)期療效，需進(jìn)一步探討。