張?zhí)煊?任柳杰 李辰龍 王心玥 華誠 姚文娟 丁光宏

1 復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼耳鼻整形外科(上海 100031)；2 復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科研究院； 3 國家衛(wèi)生健康委員會聽覺醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(復(fù)旦大學(xué))； 4 上海大學(xué)力學(xué)與工程科學(xué)學(xué)院； 5 復(fù)旦大學(xué)航空航天系

耳蝸力學(xué)研究的兩大手段——實(shí)驗(yàn)測量與力學(xué)模型仿真，兩者相輔相成，實(shí)驗(yàn)測量為模型建立和驗(yàn)證提供數(shù)據(jù)，力學(xué)模型仿真則通過對物理現(xiàn)象的再現(xiàn)和分析，揭示現(xiàn)象背后的機(jī)制。力學(xué)仿真是力學(xué)學(xué)科理論、實(shí)驗(yàn)、仿真三大研究工具之一，正如生物力學(xué)之父馮元楨先生在其著作《生物力學(xué)》序中所述，“......用力學(xué)的方法來處理從前不屬于力學(xué)的問題，使許多醫(yī)學(xué)及生理學(xué)上知其然而不知其所以然的觀察及經(jīng)驗(yàn)有了較深的了解”。力學(xué)仿真成本低、可重復(fù)、可控性強(qiáng)，既可以獲得當(dāng)前技術(shù)無法測量的結(jié)果，還能夠改變現(xiàn)實(shí)中無法調(diào)整的參數(shù)，是機(jī)制研究的重要手段。

耳蝸力學(xué)涉及兩個力學(xué)過程：一是外界聲音進(jìn)入耳蝸后以基底膜上行波形式實(shí)現(xiàn)了頻率分離，二是Corti器運(yùn)動時內(nèi)毛細(xì)胞(IHC)的感音與外毛細(xì)胞(OHC)的主動放大(Pallos，2012)。這兩個過程分別對應(yīng)耳蝸力學(xué)中的宏觀力學(xué)(macromechanics)模型和微觀力學(xué)(micromechanics)模型。宏觀力學(xué)模型通過再現(xiàn)行波的產(chǎn)生、傳播而揭示耳蝸頻率分離的物理基礎(chǔ)，微觀力學(xué)模型則旨在揭示Corti器的局部運(yùn)動及耳蝸非線性、主動放大的本質(zhì)[1]。本文主要闡述這兩類耳蝸力學(xué)模型的進(jìn)展，重點(diǎn)介紹耳蝸力學(xué)模型的基本框架和方法，以及模型在行波再現(xiàn)、耳蝸主動放大等重點(diǎn)問題研究中的應(yīng)用。

1 耳蝸力學(xué)模型的基本框架和方法

1.1力學(xué)建模仿真的一般框架 力學(xué)建模仿真是應(yīng)用數(shù)學(xué)的分支，其一般流程為：①構(gòu)建簡化模型。從復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象中找出反映現(xiàn)象物理本質(zhì)的主要因素，并抽象出簡化模型。在簡化過程需要建立一系列基本假設(shè)，包括但不局限于幾何形態(tài)的簡化、次要因素的省略、主要結(jié)構(gòu)的近似、以及材料模型的選擇等；②建立控制方程和初、邊值條件?；谖锢碓?如經(jīng)典的牛頓第二定律)建立模型的控制方程，在力學(xué)模型中往往是常微分或者偏微分方程，這些方程需要給定合適的激勵條件、初值條件和邊界條件才具有封閉的唯一解；③方程數(shù)值求解。除少量簡單問題具有解析解以外，大多數(shù)實(shí)際問題需要通過編寫計算機(jī)程序或者應(yīng)用商用軟件進(jìn)行數(shù)值求解；④結(jié)果驗(yàn)證和分析。提取計算結(jié)果與現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)測試結(jié)果比較，以驗(yàn)證模型正確性或進(jìn)行模型迭代優(yōu)化。在模型得到驗(yàn)證后進(jìn)行結(jié)果分析、參數(shù)討論、乃至其它工況的預(yù)測。

1.2耳蝸模型的簡化 根據(jù)研究目的不同，需要對耳蝸模型進(jìn)行不同程度的簡化。相較于復(fù)雜精巧的耳蝸迷路結(jié)構(gòu)，在大部分模型中將耳蝸迷路進(jìn)行拉直、簡化，將Corti器簡化為近似的彈性結(jié)構(gòu)，在一維模型中甚至忽略了蝸管的空間結(jié)構(gòu)。盡管如此，這些極度簡化的模型仍可再現(xiàn)耳蝸功能中的重要現(xiàn)象，如行波的頻率選擇性。根據(jù)幾何結(jié)構(gòu)簡化程度不同，耳蝸模型有連續(xù)介質(zhì)模型、集總參數(shù)模型兩大類。前者將耳蝸重要結(jié)構(gòu)進(jìn)行幾何實(shí)體化，基于連續(xù)介質(zhì)力學(xué)理論建立控制方程，因此幾何更為準(zhǔn)確，但計算量較大；后者則常使用抽象的質(zhì)量、彈簧、阻尼元件(或者用電感、電容、電阻等電學(xué)單元比擬)對耳蝸內(nèi)各結(jié)構(gòu)進(jìn)行力學(xué)模擬。在許多模型中，兩種方式也常聯(lián)合使用，如將耳蝸內(nèi)流體建模為連續(xù)介質(zhì)，而將包含基底膜的Corti器結(jié)構(gòu)簡化為力學(xué)元件。此外，由于耳蝸?zhàn)钪匾墓δ苁菍τ诼曇艏畹念l率分離，因此激勵條件往往采用某個頻率的純音，此時控制方程可以在頻域進(jìn)行求解。當(dāng)需要考慮復(fù)雜激勵或者耳蝸主動非線性時，則需要進(jìn)行時域求解。

1.3數(shù)值計算方法 耳蝸力學(xué)模型的控制方程往往是時間和空間上的二階偏微分方程，需要通過數(shù)值方法進(jìn)行近似求解。在空間上，常采用WKB半解析法、有限差分法、有限元法等進(jìn)行離散；在時間上，則可進(jìn)行頻域求解，或者采用龍格庫塔法等方法進(jìn)行時域推進(jìn)。WKB半解析法具有計算量小的優(yōu)勢，但其適用的耳蝸模型較為簡化；有限元法對耳蝸結(jié)構(gòu)則可以做到更為準(zhǔn)確的幾何描述，但計算代價較大。

2 宏觀耳蝸力學(xué)模型

2.1盒狀耳蝸模型(box model) 耳蝸宏觀力學(xué)的經(jīng)典模型是盒狀模型(圖1a)，該模型常用于仿真行波的發(fā)生與發(fā)展，其核心物理問題是耳蝸流體與基底膜彈性結(jié)構(gòu)的相互作用(稱為流固耦合或聲固耦合)——即基底膜的速度引起耳蝸流體壓力變化，耳蝸前庭階和鼓階壓力差反過來驅(qū)動基底膜運(yùn)動。行波現(xiàn)象的再現(xiàn)是模型檢驗(yàn)的最主要指標(biāo)。盒狀模型一般滿足以下多個基本假設(shè)：

①忽略前庭膜，將基底膜及Corti器近似為彈性膜、耳蝸分隔為充滿淋巴液的前庭階和鼓階;②拉直耳蝸螺旋結(jié)構(gòu)，并簡化其截面為規(guī)則形狀(矩形或半圓形)，在一些模型中還假設(shè)前庭階和鼓階對稱;③假設(shè)耳蝸骨壁為剛性，故邊界上流體壓力梯度為0;④前庭階和鼓階在蝸孔處連接，此處兩階流體壓力相等;⑤忽略流體的粘性效應(yīng)，在部分模型中還假設(shè)流體不可壓縮;⑥前庭階和鼓階的基部各有一流體開口，分別對應(yīng)卵圓窗和圓窗。在卵圓窗處給定聲音激勵，圓窗則作為壓力釋放窗口;⑦前庭階和鼓階與基底膜接觸的邊界設(shè)定為流/聲固耦合邊界。

根據(jù)流體的不同假設(shè)，使用線性Navier-Stokes方程或Laplace方程描述流體的壓力和速度，作為模型的控制方程。此外，根據(jù)對耳蝸軸向(耳蝸軸方向)、徑向(基底膜寬度方向)和周向(基底膜長度方向)三個維度的簡化程度，耳蝸模型可分為一維、二維和三維模型。Zwislocki (1950)、Peterson和Bogert (1950) 等建立的經(jīng)典的一維耳蝸模型(也稱為傳輸線模型)首次給出了Békésy行波的理論解釋。Peterson分析了在耳蝸長度方向的壓力分布，表明在耳蝸中存在著快波成分和慢波成分?？觳ǔ煞忠月曀賯鞑ィ灰鸹啄み\(yùn)動；慢波成分本質(zhì)上是兩階的壓力差，以與行波同樣的速度，從耳蝸基底部向頂部傳播并不斷衰減。隨后Steele、Allen、Neely、Boer等人也建立了一系列從一維到三維的耳蝸盒狀模型，對行波進(jìn)行了更準(zhǔn)確的仿真。受當(dāng)時計算機(jī)算力限制，這些模型大多采用了WKB半解析法進(jìn)行近似求解。Givelberg(2003)建立近似物理耳蝸模型并應(yīng)用浸沒邊界法進(jìn)行了時域求解，但在當(dāng)時計算代價十分巨大[2]。

在2000年以后，有限元模型開始廣泛應(yīng)用于耳蝸力學(xué)建模。Parthasarathi等(2000)、Ren等[3,4]、Xu等[5]建立了拉長的耳蝸模型，對行波現(xiàn)象進(jìn)行了再現(xiàn)。B?hnke等(2006)、Yao等[6]則建立了耳蝸有限元螺旋結(jié)構(gòu)模型，Ren等[7]、Areias等[8]比較了三維拉直和螺旋耳蝸模型基底膜振動的差異。Ni等[9]發(fā)展了波有限元算法。Gan等(2007)、Wang等[10]還建立了包括耳蝸、中耳聽骨鏈乃至外耳道的有限元模型，模擬了外周聽覺系統(tǒng)完整的傳聲過程。

2.2被動與主動耳蝸模型 行波的頻率選擇性取決于基底膜沿長度方向變化的剛度。在耳蝸模型中，基底膜既可采用質(zhì)量與彈簧的集總單元描述[3,4]，也可采用梁、板連續(xù)體近似[5-10]，但各種形式下其剛度都具有長度方向近似指數(shù)衰減的特性。即使不考慮外毛細(xì)胞的主動響應(yīng)，僅憑借基底膜的機(jī)械力學(xué)特性即可實(shí)現(xiàn)聲音頻率成分的空間分離，這一類模型稱為被動耳蝸模型。盡管其基底膜響應(yīng)的頻率選擇性與聽神經(jīng)的響應(yīng)在低聲強(qiáng)刺激下不能匹配，但與在尸體耳蝸上及高聲強(qiáng)下的測量結(jié)果具有較好的吻合性。

以耳聲發(fā)射和外毛細(xì)胞電致運(yùn)動為代表的耳蝸主動性是耳蝸力學(xué)的重要突破[11]，另一類主動耳蝸模型被開發(fā)用以研究耳蝸主動響應(yīng)，如壓縮非線性、畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射等現(xiàn)象。主動耳蝸模型的基本邏輯：外毛細(xì)胞纖毛感知基底膜運(yùn)動，胞體伸縮變形產(chǎn)生的力以反饋的方式加載到基底膜上，進(jìn)一步對基底膜的運(yùn)動進(jìn)行增幅(圖1b)。此時，需要對基底膜及Corti器的微觀力學(xué)行為進(jìn)行建模，即引入微觀耳蝸力學(xué)模型。在實(shí)際建模中，OHC反饋具有多種實(shí)現(xiàn)方式：如負(fù)阻尼、Corti器的多自由度系統(tǒng)、前饋與后饋系統(tǒng)等。

2.3宏觀耳蝸力學(xué)模型的應(yīng)用 宏觀耳蝸力學(xué)模型在聽覺生理病理研究中發(fā)揮了重要作用[12]。Kim等(2011，2014)、Chan等[13]、Ren等[14]使用耳蝸模型仿真了骨導(dǎo)下的行波，發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)生機(jī)制與氣導(dǎo)的類似，是前庭階與鼓階壓力差——即壓力慢波成分的產(chǎn)物。Guan等[15]利用集總參數(shù)模型研究上半規(guī)管瘺時骨導(dǎo)聽覺的敏化現(xiàn)象。Oh等[16]、Areias等[17]模擬了內(nèi)淋巴積水對耳蝸力學(xué)的影響，認(rèn)為基底膜剛度的變化是早期低頻聽力下降的主要因素。Zhang等[18]研究了鐙骨硬化患者經(jīng)圓窗激勵下的耳蝸響應(yīng)。Brown等[19]模擬了爆震聲對耳蝸力學(xué)的影響。

3 微觀耳蝸力學(xué)模型

耳蝸微觀力學(xué)主要關(guān)注Corti器、尤其是聽毛細(xì)胞在聲刺激下的力學(xué)響應(yīng)，因而在微觀耳蝸力學(xué)模型中，對Corti器的幾何描述更為精細(xì)。在被動耳蝸模型中，Corti器常使用一系列單自由度的彈簧質(zhì)量阻尼系統(tǒng)表示，這一類模型無法產(chǎn)生尖銳的頻率調(diào)諧，因而無法模擬低聲強(qiáng)激勵下耳蝸的真實(shí)響應(yīng)。早期使用可變阻尼乃至負(fù)阻尼的方式調(diào)節(jié)模型中基底膜振動，從而再現(xiàn)基底膜響應(yīng)的壓縮非線性。Neely等(1986)使用雙自由度系統(tǒng)描述Corti器運(yùn)動，根據(jù)基底膜和蓋膜的相對運(yùn)動對基底膜施加反饋力(如圖1c)。隨后考慮網(wǎng)狀板的運(yùn)動，另一種三自由度模型也常被應(yīng)用(Ramamoorthy,2007)。Geisler等(1995)、Lim與Steele等(2002)根據(jù)沿Corti器耳蝸長度方向的周期重復(fù)，提出了前饋(feedforward)和后饋(feedbackward)機(jī)制。前饋機(jī)制指傾斜外毛細(xì)胞的收縮力對其前方(蝸尖方向)Corti器重復(fù)單元的正向作用力；而后饋機(jī)制則指通過指狀凸對其后方單元的抑制作用力。該微觀耳蝸力學(xué)模型被集成了一維、二維、三維耳蝸模型中[20]，但Yoon等(2011)指出，這一類模型對于基底膜運(yùn)動相位延遲的計算結(jié)果和實(shí)驗(yàn)測量結(jié)果可能有差異。

圖1 耳蝸力學(xué)模型 a. 耳蝸盒狀模型; b. 耳蝸放大器的反饋系統(tǒng)圖示; c. Corti器的三自由度動力學(xué)系統(tǒng)模型

亦有研究者建立了幾何更為精細(xì)的Corti器有限元模型。例如，楊琳等(2008)建立了Corti的二維截面有限元模型，分析了其振動模態(tài)；Cai等(2003)建立了若干耳蝸截面的二維有限元模型，計算其流固耦合問題。但上述模型均沒有考慮外毛細(xì)胞的主動運(yùn)動。Kolston和Ashmore(1995)以簡單的桿、梁結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)建立了Corti的三維模型，并考慮了OHC的主動響應(yīng)。Ni等[21]建立Corti器的有限元模型，在模型中使用壓電單元模擬外毛細(xì)胞的電致運(yùn)動，模擬了Corti器在靜壓、聲壓刺激下的主動響應(yīng)。盡管上述Corti器有限元模型對Corti器的幾何形態(tài)和解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行了相對精細(xì)的描述，但由于計算成本限制，多為耳蝸截面模型或者局部的三維耳蝸模型。將其擴(kuò)展為全耳蝸模型,或者與三維盒狀耳蝸模型耦合起來仍具有相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性。

4 外周聽覺系統(tǒng)的多尺度模型

耳蝸感音功能的實(shí)現(xiàn)涉及多個尺度的協(xié)同工作：在耳蝸宏觀力學(xué)尺度上(mm～cm級)是耳蝸淋巴液和基底膜的相互作用，在耳蝸微觀力學(xué)尺度上(μm～mm)是Corti器的動力學(xué)行為，更小的尺度則包括內(nèi)、外毛細(xì)胞(μm級)的細(xì)胞電生理活動、毛細(xì)胞纖毛運(yùn)動及其上離子通道的活動(nm～μm級)。因此，亦有研究者建立了毛細(xì)胞的電學(xué)模型以及纖毛的力學(xué)模型[1]。

外周聽覺系統(tǒng)將聲音信號從外耳收集、中耳傳音放大、耳蝸感音轉(zhuǎn)化為神經(jīng)電信號，耳蝸的感音過程又涉及行波的頻率分離、Corti器的主動放大、OHC和IHC的電生理活動及最終的神經(jīng)電信號(動作電位)的發(fā)放。建立完整、全面的外周聽覺系統(tǒng)的多尺度模型對理解聽覺生理、疾病機(jī)制、乃至人工耳蝸等聽覺設(shè)備的應(yīng)用具有重要價值。在這一類模型中，由于計算量巨大，耳蝸模型常采用一維傳輸線模型。如Saremi和Stenfelt[22，23]建立了涉及中耳、耳蝸宏微觀力學(xué)模型、乃至內(nèi)外毛細(xì)胞的多尺度模型，并仿真了代謝性老年性聾及噪聲性聽力損失對耳蝸功能的影響。

5 總結(jié)

力學(xué)仿真模型是耳蝸力學(xué)研究的重要手段。力學(xué)仿真可以看作是運(yùn)行在計算機(jī)上的“數(shù)值實(shí)驗(yàn)”，相較于在生物實(shí)體上的實(shí)驗(yàn)，具有成本低、可多次重復(fù)、可獨(dú)立控制實(shí)驗(yàn)中難以控制的變量、獲取當(dāng)前技術(shù)手段無法獲得的測量結(jié)果等優(yōu)勢。但是，力學(xué)仿真準(zhǔn)確性的保證需要十分謹(jǐn)慎：研究者需要洞見生理/病理問題的物理本質(zhì)并合理簡化，選擇符合實(shí)際的物理參數(shù)，采用準(zhǔn)確數(shù)值計算方法，并將計算結(jié)果與現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行對比以驗(yàn)證模型。

隨著耳蝸力學(xué)實(shí)驗(yàn)測試手段的進(jìn)步，研究者已經(jīng)可以測量到Corti器的微觀運(yùn)動[24]，這是當(dāng)前耳蝸力學(xué)模型研究的機(jī)遇和挑戰(zhàn)——一方面可以獲得更多的測試數(shù)據(jù)進(jìn)行比較和驗(yàn)證，為模型優(yōu)化提供依據(jù)；另一方面，需要借助模型研究的優(yōu)勢，揭示以Corti器為主體的耳蝸放大器的機(jī)制，為非線性壓縮、畸變產(chǎn)物、聽神經(jīng)鎖相行為等現(xiàn)象提供理論依據(jù)。疾病機(jī)制、Corti器主動放大機(jī)制是未來耳蝸力學(xué)仿真模型研究的重點(diǎn)。