MELD評(píng)分聯(lián)合血氨在HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭90天預(yù)后的預(yù)測(cè)作用

許娟，杜粉靜，侯靜濤，閆濤濤，樊研

慢加急性肝衰竭(ACLF)又稱亞急性肝衰竭，是肝病患者常見(jiàn)的綜合征，由于肝功能失代償引起的凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病等癥狀，多見(jiàn)于HBV感染患者，即HBV-ACLF[1-2]。HBV-ACLF病情危急，可出現(xiàn)全身多系統(tǒng)并發(fā)癥，短期死亡風(fēng)險(xiǎn)高[3]，常需進(jìn)行肝移植，但由于供體較少，等待時(shí)間久，患者預(yù)后較差[4]。早期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，將患者按死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層管理，對(duì)死亡高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行早期特異性干預(yù)，有助于輔助臨床決策，降低HBV-ACLF患者死亡率，具有重要的臨床意義。MELD是肝病患者預(yù)后評(píng)估常用的評(píng)分系統(tǒng)，既往其在肝硬化[4]和終末期肝病[5]患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)中具有較高的準(zhǔn)確性。但人體存在多種復(fù)雜的內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)通路，單個(gè)指標(biāo)在疾病中的預(yù)測(cè)價(jià)值往往受限。血氨是氨基酸分解產(chǎn)生并進(jìn)入血液循環(huán)的氨，正常情況下人體含量極微，其升高可誘導(dǎo)肝損傷，與肝性腦病[6-7]的發(fā)生及肝硬化[8]預(yù)后關(guān)系密切。目前，血氨在ACLF患者預(yù)后中的作用研究極少，尤其與MELD聯(lián)合應(yīng)用尚屬空白。本研究探討MELD評(píng)分聯(lián)合血氨在HBV-ACLF患者90 d預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性納入2017年1月至2020年12月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的328例HBV-ACLF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①HBV-ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2018年版制訂的指南[9]；②成年患者(年齡>18歲)；③按照指南方案接受治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型的病毒感染，藥物性肝損傷等；②存在其他嚴(yán)重性疾病，如腦卒中、心肌梗死、腎衰竭、腫瘤等；③近期使用免疫抑制劑治療者；④合并血液系統(tǒng)疾病的患者；⑤預(yù)后信息缺失的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集患者入院時(shí)臨床資料，其中生化檢查在入院2 h內(nèi)完成取樣或檢測(cè)，包括：①一般資料：年齡、性別、糖尿病、高血壓、CTP評(píng)分[10]等；②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括：血氨、HBV相關(guān)、血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能等；③并發(fā)癥：肝性腦病、腹水、肝腎綜合征、上消化道出血等。

1.2.2 血氨檢測(cè) 采用貝克曼公司AU5800全自動(dòng)生化分析儀，采用比色法檢測(cè)血氨，所有檢測(cè)均按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.2.3 MELD評(píng)分計(jì)算 按照參考文獻(xiàn)[11]，MELD評(píng)分=3.8×ln[總膽紅素(μmol/L)]×0.059+11.2×ln(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)+9.6×ln[血肌酐(μ mol/L)]×0.0113+6.4×(膽汁或酒精性肝硬化為0，其他病因?yàn)?)。

1.3 研究終點(diǎn)及分組

患者出院后進(jìn)行隨訪，隨訪方式包括電話、微信、門診就診及再入院等方式。根據(jù)患者入院90 d生存情況，328例患者分為存活組226例(67.90%)和死亡組102例(32.10%)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 影響HBV-ACLF患者死亡的單因素分析

與存活組比較，死亡組年齡、合并肝性腦病的比例以及血氨、總膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、MELD評(píng)分、CTP評(píng)分均升高，白蛋白降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組性別比例、合并高血壓等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 HBV-ACLF患者死亡的危險(xiǎn)因素分析

以上述單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異的指標(biāo)為自變量，HBV-ACLF患者90 d生存情況為因變量，納入多因素Logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示肝性腦病、血氨、MELD評(píng)分、CTP評(píng)分是HBV-ACLF患者90 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表1 影響HBV-ACLF患者死亡的單因素分析

表2 HBV-ACLF患者死亡危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 MELD評(píng)分、CTP評(píng)分及血氨預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者死亡的效能

ROC曲線分析顯示，血氨、MELD評(píng)分、CTP評(píng)分預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者90 d死亡的AUC分別為0.665、0.760、0.689，MELD評(píng)分聯(lián)合血氨預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者90 d死亡的AUC最高，其次為CTP評(píng)分聯(lián)合血氨，見(jiàn)圖1、表3。

3 討論

ACLF可見(jiàn)于多種慢性肝病患者中，其中以HBV-ACLF較常見(jiàn)，約占全部ACLF的90%，此類患者肝功能失代償較嚴(yán)重，病情進(jìn)展快，缺乏有效的干預(yù)手段，預(yù)后差[12]，唯一有效的方法是肝移植，但是肝源緊缺，等待時(shí)間較久，難以廣泛應(yīng)用。既往研究顯示，若缺乏有效的干預(yù)手段，HBV-ACLF患者短期死亡風(fēng)險(xiǎn)極高，可達(dá)50%，甚至有90%的報(bào)道[13]。近年來(lái)，隨著我國(guó)醫(yī)療水平的不斷提高，抗病毒藥物的應(yīng)用以及人工肝支持技術(shù)的支持，HBV-ACLF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)得到改善。對(duì)江西南昌一家醫(yī)院的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，HBV-ACLF 患者90 d死亡率為37.88%[14]。王嘉鑫等在270例患者的研究中HBV-ACLF 患者90 d死亡率為43.44%。對(duì)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院進(jìn)行的調(diào)查顯示，該數(shù)據(jù)分別為54.14%、58.21%。本研究進(jìn)行的回顧性分析中，328例HBV-ACLF 患者90 d死亡率為32.10%，與張冬青等結(jié)果較接近(27.7%)。提示總體而言，HBV-ACLF患者短期死亡風(fēng)險(xiǎn)仍處于高水平。

圖1 MELD評(píng)分、CTP評(píng)分及血氨預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者死亡的ROC曲線圖

早期預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)，早期針對(duì)性干預(yù)對(duì)降低HBV-ACLF致死率至關(guān)重要。最新版肝衰竭指南推薦，HBV-ACLF患者治療過(guò)程應(yīng)加強(qiáng)預(yù)后預(yù)測(cè)的評(píng)估[9]。CTP是臨床常用的肝功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)，主要用于評(píng)估肝硬化程度以及此類人群預(yù)后評(píng)估，但預(yù)測(cè)的效能并不高[15]，部分研究甚至得出陰性的結(jié)論[16]。本研究單因素分析顯示，死亡組CTP評(píng)分高于存活組，經(jīng)多因素Logistic校正后CTP是BV-ACLF患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但進(jìn)一步通過(guò)ROC曲線評(píng)定其預(yù)測(cè)效能，AUC僅為0.689，符合既往報(bào)道。分析原因如下[17]：(1)對(duì)肝性腦病、腹水程度的評(píng)定，缺乏客觀指標(biāo)；(2)評(píng)定內(nèi)容不涉及肝外功能，如腎功能、肺功能等。

MELD評(píng)分早期主要用于合并門脈高壓的肝硬化患者行頸靜脈分流術(shù)預(yù)后的預(yù)測(cè)，隨著應(yīng)用的廣泛，在多種肝病患者的預(yù)后中均發(fā)揮重要的作用[18]。顧靜等[19]對(duì)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院2015-2018年診治的HBV-ACLF患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)MELD評(píng)分較高的患者，院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，且經(jīng)多因素分析校正后此種相關(guān)性仍存在；關(guān)于此類患者的預(yù)后評(píng)估，MELD評(píng)分仍然具有較高的預(yù)測(cè)效能，AUC達(dá)0.87。吳坤亮等[20]比較了CTP評(píng)分、MELD評(píng)分與HBV-ACLF患者的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)兩組在死亡組均升高，但前者預(yù)測(cè)該類患者死亡的AUC僅為0.638，后者預(yù)測(cè)的AUC達(dá)0.851。隨后進(jìn)行的大樣本Meta分析進(jìn)一步驗(yàn)證了此研究結(jié)果。但也有部分研究者認(rèn)為，單純MELD評(píng)分預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者短期死亡風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值僅為中等(AUC：0.640)[4]。Yuan等[21]基于164例HBV-ACLF患者的研究中，進(jìn)一步證實(shí)了此觀點(diǎn)，MELD評(píng)分預(yù)測(cè)該類患者死亡的AUC為0.690。提示，單一MELD評(píng)分同樣存在局限性。本研究的分析中，多因素Logistic回歸分析亦證實(shí)，MELD評(píng)分與HBV-ACLF患者死亡獨(dú)立相關(guān)，ROC曲線分析中，其預(yù)測(cè)該類患者死亡的AUC高于CTP，符合上述報(bào)道的結(jié)果，即在終末期肝病患者的生存預(yù)測(cè)中，雖然MELD評(píng)分的價(jià)值較CTP高，但前者預(yù)測(cè)的效能仍屬于中等。可能原因：①該評(píng)分中不包括各種急性事件以及并發(fā)癥；②ACLF預(yù)后涉及多個(gè)方面，單一評(píng)分系統(tǒng)并不能囊括所有影響指標(biāo)。

表3 MELD評(píng)分、CTP評(píng)分及血氨預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者死亡的效能

血氨是鑒別診斷肝性腦病的主要指標(biāo)，氨含量升高可促使星形膠質(zhì)細(xì)胞合成谷氨酰胺，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞變性，發(fā)生腦水腫、顱內(nèi)高壓；另一方面，血氨升高可促進(jìn)活性氧釋放，增強(qiáng)氧化、氮化損傷，以致線粒體功能障礙，細(xì)胞凋亡[6]。除了氨的神經(jīng)毒性外，血氨升高可引起全身多個(gè)器官損傷。Albillos等[22]研究顯示，血氨升高與免疫功能異常關(guān)系密切。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，血氨升高可通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)到通路引起小鼠肝損傷[23]。在納入的498例肝硬化的患者中，血氨升高與28 d死亡率獨(dú)立相關(guān)(HR=1.009,P<0.001)[24]。一項(xiàng)納入494例急性肝衰竭患者的研究中，血氨是其90 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且血氨每增加一個(gè)單位，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加22%[25]。Zhang等[26]在納入的127例ACLF患者的研究中，血氨升高與HBV-ACLF患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，且多因素校正混雜因素后此種相關(guān)性仍存在。本研究結(jié)果顯示，血氨升高是HBV-ACLF患者90 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，符合上述結(jié)果，可能原因[27]：①高氨血癥可引起α-酮戊二酸酯變性，亮氨酸信號(hào)傳導(dǎo)受阻，線粒體功能障礙；②血氨升高可通過(guò)生長(zhǎng)抑制素影響蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而對(duì)肝衰竭殘存細(xì)胞產(chǎn)生二次打擊。

本研究進(jìn)一步行ROC曲線分析，可知血氨預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者90 d死亡的AUC為0.665，亦證實(shí)單個(gè)因子在疾病發(fā)生中的作用受限。本研究首次將MELD評(píng)分與血氨聯(lián)合應(yīng)用，以預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者90 d死亡風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AUC高達(dá)0.890，且敏感性和特異性均較高，提示假陰性和假陽(yáng)性率均較低，有較好的臨床前景。

綜上所述，MELD評(píng)分、血氨升高是HBV-ACLF患者90 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二者聯(lián)合應(yīng)用可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)該類患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。由于此兩個(gè)指標(biāo)均為臨床常用的指標(biāo)，檢測(cè)方便、快捷，費(fèi)用低，可連續(xù)檢測(cè)，在HBV-ACLF患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中發(fā)揮重要作用，有助于輔助臨床決策。但是否能預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期預(yù)后尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。