鄧小紅 黃朝忠 劉振杰 羅強(qiáng) 李濤 侯時昭 徐寧廣東省中醫(yī)院廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)部，廣州 50006；廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 50006；廣東省中醫(yī)院廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，廣州 50006

甲狀腺功能亢進(jìn)癥簡稱甲亢，是一種由多種因素導(dǎo)致機(jī)體甲狀腺合成及分泌甲狀腺激素過多，從而引起患者多個系統(tǒng)興奮性增高及代謝亢進(jìn)的內(nèi)分泌疾病。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，人們壓力增大，甲亢的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢［1-4］。甲巰咪唑是臨床上治療甲亢的主要藥物之一，其主要不良反應(yīng)有皮疹、皮膚瘙癢、粒細(xì)胞缺乏癥、中毒性肝病和血管炎等［2］，其中，粒細(xì)胞缺乏癥（外周血中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)減少至＜0.5×109/L）發(fā)生率為0.3%～0.6%。當(dāng)患者外周血中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)減少至＜0.1×109/L時，可診斷為重度粒細(xì)胞缺乏癥，此時機(jī)體免疫力極其低下，極易發(fā)生感染，嚴(yán)重者可出現(xiàn)敗血癥，病死率較高，是甲巰咪唑罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此關(guān)注其引起的重度粒細(xì)胞缺乏癥顯得尤為重要［2，5］。

廣東省中醫(yī)院芳村分院收到1例服用甲巰咪唑片引起重度粒細(xì)胞缺乏癥導(dǎo)致急性化膿性扁桃體炎的患者，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)回顧，報(bào)道如下。

病例介紹

患者，女，32歲，于2020年3月31日因雙眼外突就診于普通門診，經(jīng)檢測甲狀腺功能5項(xiàng)：三碘甲狀腺原氨酸（T3）3.90 nmol/L，四碘甲狀腺原氨酸（T4）198.60 nmol/L，游離 三碘甲狀腺原氨酸（FT3）12.65 pmol/L，游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）33.78 pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）＜0.005 mIU/L；甲狀腺彩超顯示甲狀腺彌漫性改變，甲狀腺右葉結(jié)節(jié)ACR TI-RADS 2類；血常規(guī)及肝功正常；初步診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)，并開具甲巰咪唑片（賽治）1瓶，10 mg/次，tid。4月25日出現(xiàn)全身皮膚瘙癢，考慮賽治過敏，予以停藥。5月22日皮膚不癢，查白細(xì)胞正常，自行再次服用賽治2周，暫無皮膚癢，復(fù)查甲狀腺功能：TSH 0.006 mIU/L。5月30日患者以發(fā)熱1 d、咽痛于發(fā)熱門診就診。入院體溫39.6℃，雙側(cè)扁桃體Ⅱ度紅腫表面可見多發(fā)膿點(diǎn)。血常規(guī)：白細(xì)胞0.55×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.01×109/L，單核細(xì)胞絕對值0.01×109/L，淋巴細(xì)胞絕對值0.52×109/L，中性粒細(xì)胞百分率1.9%；C-反應(yīng)蛋白130.10 mg/L；白蛋白32.2 g/L；β-羥丁酸1.03 mmol/L；降鈣素原0.14 μg/L。后予抗感染、特爾津促粒細(xì)胞生成、地榆升白片升高白細(xì)胞，異香復(fù)口服護(hù)肝，糾正電解質(zhì)紊亂及營養(yǎng)支持等對癥治療，患者好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)入內(nèi)二科，繼續(xù)予抗感染、升白細(xì)胞、護(hù)肝等處理。經(jīng)治療后，粒細(xì)胞升至正常（圖1、圖2），患者癥狀好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱、咽痛等不適，帶藥出院并建議患者病情穩(wěn)定后行I131治療或手術(shù)治療。

圖1 1例服用甲巰咪唑片引起重度粒細(xì)胞缺乏癥導(dǎo)致急性化膿性扁桃體炎的患者治療過程中白細(xì)胞五分類百分比變化

圖2 1例服用甲巰咪唑片引起重度粒細(xì)胞缺乏癥導(dǎo)致急性化膿性扁桃體炎的患者治療過程中白細(xì)胞五分類絕對值變化

甲巰咪唑片引起重度粒細(xì)胞缺乏癥的相關(guān)文獻(xiàn)分析

1、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

使用“甲巰咪唑”或“他巴唑”或“賽治”“不良反應(yīng)”或“副作用”“粒細(xì)胞缺乏”，“methimazole”“adverse reaction”或“drug-related side dffects”“case report”為檢索詞分別檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和Pubmed數(shù)據(jù)庫建庫至2022年2月28日公開發(fā)表的文獻(xiàn)。排除綜述性文獻(xiàn)、臨床研究、動物試驗(yàn)及描述不清的文獻(xiàn)后，得到44篇文獻(xiàn)，共計(jì)49例病例。

2、患者的基本信息

本研究納入的49例患者中，男性7例（14.3%），女性42例（85.7%），年齡最小的為6歲，最長的72歲，年齡（39.3±15.5）歲。其中，＜18歲（兒童）4例（8.2%），女性4例，男性0例；18～＜45歲（青年）29例（59.2%），女性26例，男性3例；45～＜60歲（中年）10例（20.4%），女性8例，男性2例；≥60歲（老年）6例（12.2%），女性4例，男性2例。

3、患者日劑量、嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生的時間

除1例劑量不詳外，其余患者的日劑量為5～80 mg，有37例（75.51%）患者的日劑量為20～30 mg，6例大于40 mg，5例小于20 mg。91.84%的患者在用藥3個月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥，發(fā)生時間最長的為用藥后1年半，最短的為用藥后6 d。其中17例在1周～1個月發(fā)生重度粒細(xì)胞缺乏癥，占比34.69%；28例在1～3個月發(fā)生，占比57.14%；＜1周、3～6個月、＞6個月～1年及＞1～3年發(fā)生的各有1例，出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥的中位時間為用藥后42 d。

4、臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸

49例患者中，35例患者表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、咽痛、頭痛、咳嗽、咳痰等急性上呼吸道感染癥狀。有8例患者出現(xiàn)高熱、咽痛伴消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，1例患者出現(xiàn)皮膚膿皰伴高熱，1例患者出現(xiàn)廣泛牙齦壞死，1例出現(xiàn)呼吸衰竭。所有患者在診斷為甲巰咪唑引起的重癥粒細(xì)胞缺乏癥后均立即停藥，采用對癥治療，包括抗生素、粒細(xì)胞集落刺激因子、激素等，大部分患者好轉(zhuǎn)出院。但仍有4例（8.16%）患者因感染性休克、呼吸衰竭搶救無效而死亡（表1）。所有出院后的患者均未再服用甲巰咪唑，19例有后續(xù)明確治療方案的患者中，1例患者更換丙硫氧嘧啶繼續(xù)治療，2例患者進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，16例患者進(jìn)行131I治療。

表1 甲巰咪唑致死亡病例情況

討論

在現(xiàn)有的抗甲狀腺藥物中，由于甲巰咪唑半衰期較長，每日1次劑量處方的不良反應(yīng)更少，療效更好，因此在大多數(shù)情況下，甲巰咪唑仍然是臨床治療甲亢的首選藥物［6］。甲巰咪唑是臨床上治療甲亢最常用的藥物之一，主要通過抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶介導(dǎo)的甲狀腺球蛋白中酪氨酸殘基的碘化，進(jìn)而抑制甲狀腺素的合成［7］；此外，本藥可能還具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，可通過抑制B淋巴細(xì)胞合成分泌甲狀腺刺激性抗體及恢復(fù)抑制性T細(xì)胞功能，從而控制甲亢［8-9］。服用甲巰咪唑片可產(chǎn)生不良反應(yīng)，涉及系統(tǒng)廣泛，包含血液、消化、皮膚、神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)，其中偶見粒細(xì)胞缺乏癥，罕見重度粒細(xì)胞缺乏癥［2-5］。本例患者為皮膚瘙癢后重度粒細(xì)胞缺乏癥患者。

有研究表明，甲巰咪唑的初始治療劑量與粒細(xì)胞缺乏癥的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，長時間服用甲巰咪唑更易誘發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥［10］。但目前甲巰咪唑致機(jī)體粒細(xì)胞缺乏的機(jī)制尚不明確，研究表明可能與以下幾點(diǎn)相關(guān)。⑴藥物直接毒性［11］：抗甲狀腺藥物由髓過氧化物酶或細(xì)胞色素P450介導(dǎo)氧化產(chǎn)生活性代謝物，直接或通過炎癥小體誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡；⑵異常免疫反應(yīng)［11］：甲巰咪唑作為半抗原進(jìn)入體內(nèi)后，與粒細(xì)胞膜蛋白或血漿蛋白結(jié)合成全抗原并吸附在粒細(xì)胞表面，這些抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的粒細(xì)胞抗體，從而破壞粒細(xì)胞，使粒細(xì)胞減少；⑶基因易感性：Tamai等［12］發(fā)現(xiàn)，在甲巰咪唑治療后發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥的甲亢患者與正常健康人及甲巰咪唑治療后未發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥的甲亢患者相比，存在明顯的HLA-DRB1*08032陽性。此外，HLA-B*27：05［13］、HLA-B*38：02［14］、還原型輔酶Ⅱ氧化酶3［15］、組蛋白賴氨酸N甲基轉(zhuǎn)移酶2［13］、叉頭框轉(zhuǎn)錄因子2［13］及含黃素單氧合酶3［16］等基因均被發(fā)現(xiàn)與抗甲狀腺藥物致粒細(xì)胞缺乏癥相關(guān)。

多數(shù)發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥的甲亢患者是在服用甲巰咪唑最初的2～3個月內(nèi)，或再次用藥的1～2個月內(nèi)。近年來也有文獻(xiàn)報(bào)道長時間服用甲巰咪唑后發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥［2］。當(dāng)發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥時，患者免疫力低下，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽痛、全身不適等臨床癥狀。而當(dāng)發(fā)生重度粒細(xì)胞缺乏癥時，若不及時診治將在1～4周內(nèi)發(fā)生較嚴(yán)重的感染，重者可致膿毒血癥或敗血癥甚至死亡，預(yù)后極差［17］。因此，建議在服藥前先檢測患者體內(nèi)白細(xì)胞的基礎(chǔ)值，在治療中定期復(fù)查白細(xì)胞水平，當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛等癥狀時均要立即檢查白細(xì)胞以期及時發(fā)現(xiàn)并診治［2］。當(dāng)發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥時應(yīng)立即停藥，經(jīng)過精心護(hù)理，積極抗感染、使用升白細(xì)胞藥物等措施通常可在2～13 d恢復(fù)［18-19］。值得注意的是，對于粒細(xì)胞缺乏癥時糖皮質(zhì)激素的使用仍存在爭議。此外，甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶均可以引起本癥，二者具有交叉反應(yīng)，一般而言當(dāng)甲巰咪唑引起本癥時不能再換用丙硫氧嘧啶繼續(xù)治療，但當(dāng)患者拒絕其他方式治療時可在密切監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo)下使用。本例患者即為甲巰咪唑過敏換用丙硫氧嘧啶繼續(xù)治療并控制病情的案例。

總之，重度粒細(xì)胞缺乏癥是甲巰咪唑片罕見的不良反應(yīng)，但一旦發(fā)生，救治難度大，致死率高。因此，臨床上使用抗甲狀腺藥物前及用藥期間均需密切監(jiān)測血常規(guī)指標(biāo)，盡可能使用有效且安全的劑量，同時提高患者對此病的警惕。最后，希望今后可以闡明甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏癥的機(jī)理，為預(yù)防和治療甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏癥提供精準(zhǔn)策略。

作者貢獻(xiàn)聲明鄧小紅：撰寫和修改論文；黃朝忠：數(shù)據(jù)采集及整理；劉振杰：文獻(xiàn)查閱與翻譯；羅強(qiáng)：統(tǒng)計(jì)分析及指導(dǎo)；李濤：數(shù)據(jù)采集；侯時昭：資料分析與解釋；徐寧：研究設(shè)計(jì)及論文書寫指導(dǎo)