原發(fā)性膽汁性膽管炎的治療進(jìn)展

呂 行， 李 婷， 孫曉東， 周建鵬， 王東霞， 呂國(guó)悅

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰外一科， 長(zhǎng)春 130021

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一種以肝內(nèi)中、小膽管慢性非化膿性膽管炎伴肝實(shí)質(zhì)損傷為病理特征的自身免疫性疾病。膽管損傷可表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、膽管周圍肉芽腫形成，最終小膽管閉鎖、消失。肝實(shí)質(zhì)損傷早期表現(xiàn)為肝細(xì)胞的非特異性炎癥壞死，界板處慢性膽汁性淤積，血清生化學(xué)多表現(xiàn)為ALP升高，ALT、AST輕度升高，免疫球蛋白(以lgM為主)升高，抗線粒體抗體陽(yáng)性(陽(yáng)性率95%)，疾病可進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化和肝硬化[1]。晚期 PBC患者常伴隨肝硬化并發(fā)癥，如食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水和肝性腦病等。PBC患者在肝硬化晚期發(fā)生肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險(xiǎn)增加。Trivedi等[2]發(fā)現(xiàn)，男性為PBC繼發(fā)HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這種性別的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異更集中于PBC晚期患者，推測(cè)可能原因是男性患者飲酒率及HBV感染率相對(duì)較高。

PBC起病隱匿，其病因尚不明確，推測(cè)與性激素水平、遺傳易感性及外源性環(huán)境因素有關(guān)[3]，該病早期癥狀不典型，通常表現(xiàn)為乏力和瘙癢?；颊叨酁橹心昱?，回顧性分析表明在20世紀(jì)初女性與男性患病率比例約為9∶1[4]，近年來(lái)有報(bào)道稱PBC男性發(fā)病率相對(duì)增加，其原因尚不清楚，可能與X連鎖免疫缺陷有關(guān)基因及Y染色體缺失相關(guān)[5]。PBC流行病學(xué)差異具有較強(qiáng)的地區(qū)異質(zhì)性，其中中國(guó)屬于高PBC發(fā)病地區(qū)，發(fā)病人數(shù)可達(dá)19.12/10萬(wàn)人次[6]。大量研究[7-9]發(fā)現(xiàn)早期開(kāi)展藥物治療可維持患者肝臟酶學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定并降低PBC患者終末期肝移植發(fā)生率。

PBC以藥物治療為主，同時(shí)給予對(duì)癥及并發(fā)癥治療，對(duì)終末期PBC患者，肝移植是其治愈的唯一手段。熊去氧膽酸(UDCA)是PBC臨床治療中的一線藥物，適用于任何疾病進(jìn)展階段的患者。然而，約40%的患者對(duì)UDCA治療應(yīng)答欠佳。對(duì)此類患者的治療方案，目前指南上尚無(wú)共識(shí)。近年來(lái)許多二線藥物如奧貝膽酸(OCA)、貝特類藥物、布地奈德等的研發(fā)和Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，具體作用效應(yīng)待進(jìn)一步大規(guī)模研究證實(shí)。對(duì)癥治療可針對(duì)性緩解PBC患者乏力、瘙癢等癥狀，提高其生活質(zhì)量，并發(fā)癥治療有助于預(yù)防及治療骨質(zhì)疏松，脂溶性維生素A、D、E、K缺乏等，顯著改善患者預(yù)后，通過(guò)生活方式的改變，如適度鍛煉、戒煙戒酒、保持心情愉悅等，也可在一定程度上改善PBC患者的預(yù)后。本文就近年來(lái)PBC治療方式及相應(yīng)作用機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 藥物治療

1.1 熊去氧膽酸(UDCA) 1998年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)UDCA為治療PBC的唯一一線用藥：UDCA推薦用于生化異常的任何階段的患者，無(wú)需額外治療即可延長(zhǎng)患者的預(yù)期壽命?；仡櫺匝芯縖10-11]證實(shí)UDCA對(duì)于早期肝臟組織病理學(xué)改變患者較進(jìn)展期PBC患者獲益更大。UDCA作為一種親水性膽汁酸，通過(guò)提高肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性來(lái)改善PBC患者肝功能及血清生化學(xué)指標(biāo)、延遲肝損傷的組織學(xué)進(jìn)展及預(yù)防食管胃底靜脈曲張等嚴(yán)重并發(fā)癥的產(chǎn)生[12]。主要作用機(jī)制是在肝臟和膽管上皮細(xì)胞水平上調(diào)節(jié)膽汁酸信號(hào)，從而促進(jìn)膽汁分泌和完成疏水性膽汁酸的體內(nèi)置換。大量研究[13-16]表明，腸道菌群與膽汁酸的相互作用為PBC的發(fā)生機(jī)制之一，膽汁酸作為核激素法尼醇X受體(FXR)和G蛋白偶聯(lián)受體TGR5的內(nèi)源性激動(dòng)劑，可參與多條信號(hào)通路影響機(jī)體代謝、纖維化進(jìn)程及免疫穩(wěn)態(tài)[14]，而腸道微生物可以通過(guò)特定的酶代謝膽汁酸，從而改變膽汁酸的組成、促進(jìn)膽汁酸的排泄、影響膽汁酸的信號(hào)傳導(dǎo)[15]。因此，腸道菌群失調(diào)在PBC發(fā)病中起著關(guān)鍵的作用。UDCA藥物治療可部分逆轉(zhuǎn)PBC患者的腸道菌種豐度和總體微生物多樣性，維持腸道環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而改善PBC預(yù)后[16]。UDCA推薦用量為13～15 mg/kg，單次或分次口服均可，劑量增多或減少均不利于患者預(yù)后。UDCA藥物安全性較高，雖然可能存在胃腸道不適、瘙癢、頭發(fā)稀疏等副作用，但一般癥狀較輕微，無(wú)需停止治療[17]。PBC患者需終身服用UDCA，貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致生化指標(biāo)反彈及疾病組織學(xué)進(jìn)展。

然而Gossard等學(xué)者[18]提出，UDCA不能幫助改善患者疲勞癥狀及降低代謝性骨病等并發(fā)癥的發(fā)生率，也不會(huì)降低患其他自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，高達(dá)40%的PBC患者對(duì)UDCA不敏感，其預(yù)后明顯比使用UDCA后癥狀緩解的患者差。一項(xiàng)納入3902例患者的隨機(jī)對(duì)照研究[19]發(fā)現(xiàn)，UDCA治療1年生化應(yīng)答欠佳的PBC患者與未接受治療的PBC患者相比，前者肝移植比率及死亡風(fēng)險(xiǎn)總體更低。提示將UDCA作為PBC患者基線治療的同時(shí)，強(qiáng)烈建議對(duì)UDCA應(yīng)答不敏感者，早期開(kāi)展其余二線治療方案。

1.2 奧貝膽酸(OCA) OCA是FDA于2016年批準(zhǔn)的推薦用于UDCA治療應(yīng)答欠佳的PBC患者的目前唯一二線治療藥物。OCA是一種FXR激動(dòng)劑，為鵝去氧膽酸6α位置增加乙基衍生而來(lái)，具有抗纖維化及促進(jìn)膽汁分泌的特性。OCA的生物效應(yīng)包括通過(guò)激活FXR下調(diào)抑制膽固醇的生物合成，減少肝細(xì)胞膽汁酸的生物攝取，上調(diào)膽汁酸的胞外運(yùn)輸，從而減少了肝臟細(xì)胞暴露于膽汁酸池的時(shí)間，保護(hù)其功能及完整性不受破壞。既往在微生物實(shí)驗(yàn)[20]中發(fā)現(xiàn)，革蘭陽(yáng)性菌通常比革蘭陰性菌對(duì)膽汁毒性作用的抑制作用更敏感，而Friedman等[15]通過(guò)小鼠及對(duì)24例健康志愿者使用OCA的Ⅰ期研究中發(fā)現(xiàn)，OCA可特異性顯著誘導(dǎo)革蘭陽(yáng)性兼性厭氧細(xì)菌類群于腸道中增殖、下調(diào)膽汁酸毒性水平，從而保護(hù)肝臟細(xì)胞。另有研究表明，OCA可顯著降低對(duì) UDCA 應(yīng)答不佳的PBC患者血清中酶學(xué)水平：Nevens等[21]在包含217例UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)12個(gè)月的OCA單藥治療，PBC患者ALP和TBil水平較基線下降，并與安慰劑組觀察到的指標(biāo)變化相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Trauner等[22]在一項(xiàng)涉及217例對(duì)UDCA不耐受或應(yīng)答不充分的PBC患者的雙盲試驗(yàn)中也分析了OCA的長(zhǎng)期療效和安全性。結(jié)果顯示與安慰劑組相比，每日口服5～10 mg OCA，連續(xù)服用12個(gè)月的試驗(yàn)組患者血清學(xué)指標(biāo)如膽紅素、ALP、ALT和AST水平均顯著降低(P值均<0.000 1)；研究還發(fā)現(xiàn)從12個(gè)月開(kāi)始，試驗(yàn)組CRP、TNF、免疫球蛋白(IgA、IgG和IgM)的指標(biāo)數(shù)值也明顯下降(P值均<0.01)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)OCA的推薦起始劑量為5 mg/d，若服用3個(gè)月后患者生化指標(biāo)異常不緩解，則建議將劑量增加至10 mg/d，需于患者用藥全過(guò)程中密切關(guān)注是否耐受良好。

OCA治療的缺點(diǎn)也在各類研究中被證實(shí)。首先，瘙癢是OCA最常見(jiàn)的副作用，發(fā)生率可達(dá)56%～68%，且呈劑量依賴性。這種癥狀的作用機(jī)制仍不明確，僅有部分患者在使用阿片類藥物后緩解。其次，約有50%的患者對(duì)OCA治療無(wú)應(yīng)答，Pandit等[23]指出，OCA不能改善PBC患者生存率及并發(fā)癥發(fā)生率。另外，對(duì)于需要UDCA和OCA聯(lián)合用藥的患者，OCA高昂的費(fèi)用(1年可達(dá)69 350美元)也成為了許多患病家庭的沉重負(fù)擔(dān)。2017年9月FDA發(fā)布警告稱，對(duì)合并失代償期肝硬化的PBC患者使用OCA可能導(dǎo)致患者疾病的臨床惡化甚至死亡。因此，對(duì)于合并失代償期肝硬化的PBC患者，并不推薦使用OCA作為二線治療。綜上所述，由于安全性、價(jià)格、藥物副作用等原因，OCA治療效果目前并不令人滿意。這提示在聯(lián)合UDCA及OCA一二線用藥治療PBC患者的基礎(chǔ)上，應(yīng)積極尋找其余損傷小且效用明顯的治療策略，更多治療PBC的藥物正在不斷的研究和試驗(yàn)驗(yàn)證中。

1.3 其他二線藥物治療

目前PBC的其他二線治療藥物包括降脂類藥物非諾貝特、苯扎貝特、依非蘭諾等，糖皮質(zhì)激素如地塞米松、布地奈德、甲潑尼龍、潑尼松等，免疫抑制劑如嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等，秋水仙堿，以及生物制劑如利妥昔單抗(CD20單抗)等[24]。已有多項(xiàng)臨床研究探索這些藥物在UDCA治療應(yīng)答不佳的PBC患者中的療效，但仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及長(zhǎng)期隨訪證實(shí)。

1.3.1 降脂類藥物 近年來(lái)發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α和孕烷X受體激動(dòng)劑貝特類藥物如非諾貝特、苯扎貝特等具有改善UDCA治療應(yīng)答不佳的PBC患者生化指標(biāo)的療效。非諾貝特作為FDA批準(zhǔn)的用于治療高甘油三酯血癥的降脂藥，已有研究表明其可顯著降低PBC患者血清ALP水平。Wang等[25]研究表明非諾貝特藥物治療可穩(wěn)定和改善UDCA應(yīng)答不完全PBC患者的疾病特征(如肝纖維化及膽管損傷程度)。苯扎貝特也被證明可以改善PBC患者體內(nèi)紊亂的膽汁酸穩(wěn)態(tài)，并減弱PBC相關(guān)的酶學(xué)濃度升高效應(yīng)，以及緩解PBC患者的瘙癢癥狀。一項(xiàng)為期1年的隨機(jī)對(duì)照研究[8]發(fā)現(xiàn)苯扎貝特可產(chǎn)生快速持久的降低ALP的效用。2019年日本的一項(xiàng)研究[9]表明，UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療相比于UDCA單藥治療，患者的GLOBE及UK-PBC預(yù)后評(píng)分顯著增高，并降低了PBC患者肝硬化死亡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，在日本，苯扎貝特已作為UDCA治療效果不佳PBC患者的二線治療藥物。此外，Hegade等[26]于2017年提出，在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲的藥物Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，藥物哌馬菲貝特與苯扎非貝特和非諾貝特相比，可能在更大程度上降低PBC患者的ALP和GGT水平，理論上可長(zhǎng)期安全應(yīng)用于PBC患者。

泛過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體依非蘭諾可改善機(jī)體胰島素敏感性、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)代謝，減少炎癥反應(yīng)產(chǎn)生，一般用于治療非酒精性脂肪性肝病[27]。依非蘭諾對(duì)PBC患者有益的作用機(jī)制可能包括通過(guò)抑制CYP7A1的表達(dá)來(lái)抑制膽汁酸合成，通過(guò)誘導(dǎo)CYP3A4和SULT2A1或UGT2B4來(lái)降低膽汁酸的毒性、調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，且可以通過(guò)抑制NF-κB和AP-1通路參與機(jī)體抗炎作用。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期試驗(yàn)[28]表明，與安慰劑組相比，依非蘭諾治療組PBC患者ALP水平持續(xù)降低，效果可持續(xù)至12周(治療終點(diǎn))。研究還表明依非蘭諾的耐受性與安全性良好，在改善PBC患者潛在免疫及炎癥過(guò)程標(biāo)志物的同時(shí)，不誘發(fā)或加重患者瘙癢癥狀。依非蘭諾的副作用包括胃腸道反應(yīng)，特別是惡心、腹瀉、疲勞和頭痛，但一般為輕型，可能作為未來(lái)PBC二線藥物治療的補(bǔ)充。考慮到該隨機(jī)前瞻對(duì)照試驗(yàn)樣本量較小，還需要進(jìn)一步的大規(guī)模試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其結(jié)果的有效性。

1.3.2 激素類藥物 研究[29]表明，UDCA和地塞米松聯(lián)合應(yīng)用增加了肝臟富集的備選亞型AE2b1基因和AE2b2基因的表達(dá)，并可能通過(guò)上調(diào)肝細(xì)胞中GR/HNF1/p300依賴的AE2替代表達(dá)，刺激肝細(xì)胞介導(dǎo)AE2排泄碳酸氫鹽，從而促進(jìn)富含碳酸氫鹽的膽汁排出。這為UDCA單藥治療應(yīng)答不足的PBC患者的聯(lián)合用藥方案提供了一個(gè)潛在的分子解釋[30]。然而，Hirschfield等[31]一項(xiàng)隨機(jī)研究表明，類固醇類藥物布地奈德和UDCA聯(lián)合使用治療與UDCA單藥治療相比，并沒(méi)有改善高危PBC患者的肝臟組織學(xué)進(jìn)展，布地奈德的作用可能與部分PBC生化標(biāo)志物的改善相關(guān)。值得注意的是，由于布地奈德存在高首過(guò)效應(yīng)(90%)，治療時(shí)其生物利用率和劑量相關(guān)副作用較其他藥物降低，已有研究[32]表明布地奈德在PBC的治療上是有益的，但其具體作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

1.3.3 其他藥物 因?yàn)镻BC疾病進(jìn)展時(shí)存在自身抗體，故使用CD20單克隆抗體利妥昔單抗的B淋巴細(xì)胞消耗療法已經(jīng)被研究用于PBC患者，研究[33]表明利妥昔單抗的使用與抗線粒體抗體滴度的降低有關(guān)。Tsuda等[34]發(fā)現(xiàn)，對(duì)UDCA治療無(wú)應(yīng)答的患者，在利妥昔單抗治療后36周其血清ALP水平顯著降低。提示B淋巴細(xì)胞消耗療法影響了免疫B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的誘導(dǎo)、維持和激活，為UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者提供了另一種潛在的治療機(jī)制。占凱等[35]也在小鼠模型試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：由青黛、明礬(1∶8)組成的中藥制劑黛礬散實(shí)驗(yàn)組相較于UDCA組，表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗肝纖維化作用和血清學(xué)指標(biāo)ALT、AST、ALP、膽紅素的下降，推測(cè)原因可能為黛礬散試劑可抑制促炎癥因子的釋放，促使Th17/Treg平衡向有利方向發(fā)展，從而抑制PBC的免疫反應(yīng)。

其他免疫抑制劑如嗎替麥考酚酯目前對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者的療效存在爭(zhēng)論，我國(guó)一項(xiàng)小樣本研究[36]并未發(fā)現(xiàn)PBC患者病情在治療后得到改善。硫唑嘌呤和甲氨蝶呤在臨床研究中對(duì)PBC的療效也存在爭(zhēng)議性，研究[37]發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著上升。但是，免疫抑制劑對(duì)預(yù)防肝移植術(shù)后PBC復(fù)發(fā)可能存在重要作用。免疫治療是PBC治療的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，原因在于免疫治療靶點(diǎn)的不確定性、免疫途徑的多樣性、肝臟免疫反應(yīng)及膽管炎癥反應(yīng)相互作用的復(fù)雜性。Gulamhusein等[38]于2020年提出，淋巴細(xì)胞性膽管炎由IL-12-IFNγ基因驅(qū)動(dòng)、由HLA基因限制、由免疫細(xì)胞介導(dǎo)，被證實(shí)與PBC疾病進(jìn)展相關(guān)；同時(shí)還指出未來(lái)PBC的治療方式，很可能由被動(dòng)的“等待治療”轉(zhuǎn)變?yōu)樵缙诘膫€(gè)性化及靶向治療。PBC 的易感基因可能是新的治療靶點(diǎn)，并有望成為現(xiàn)有治療方案的重要補(bǔ)充。

2 支持治療及并發(fā)癥治療

普遍觀點(diǎn)認(rèn)為，生活方式的改變，如戒煙、戒酒和體質(zhì)量減輕，是預(yù)防PBC疾病發(fā)生及進(jìn)展的因素[39]。家族病史、個(gè)人吸煙史、泌尿系感染病史及自身免疫性疾病病史被認(rèn)為是PBC發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，而口服避孕藥史為潛在的保護(hù)性因素，有研究[40]指出吸煙與PBC患者晚期肝纖維化改變有關(guān)，可能由于吸煙促進(jìn)自由基生成，導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激甚至缺氧。Kim等[41]在一項(xiàng)對(duì)103例PBC患者和100例健康人群的研究中發(fā)現(xiàn)，女性人工流產(chǎn)病史是PBC發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，同時(shí)足月妊娠和適度飲酒為PBC的保護(hù)性因素。先前已有研究發(fā)現(xiàn)低至中度飲酒對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和自身免疫性肝炎具有保護(hù)作用，此外，使用外源性雌激素、頻繁使用染色劑及指甲油等也被報(bào)道與PBC發(fā)生相關(guān)，但這些結(jié)論還存在爭(zhēng)議。

瘙癢等癥狀可顯著影響PBC患者的生活質(zhì)量，其具體機(jī)制尚未明確。消膽胺是治療瘙癢的一線藥物[42]，考來(lái)烯銨、阿片受體拮抗劑納曲酮和利福平也可以用來(lái)改善患者的瘙癢表現(xiàn)[32]。一種新的靶向膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑GSK2330672，在緩解瘙癢的Ⅱa期試驗(yàn)中顯示了積極的結(jié)果，但具體效用仍待進(jìn)一步驗(yàn)證[26]。也有學(xué)者認(rèn)為瘙癢患者定期行體育活動(dòng)，可產(chǎn)生積極的效果。對(duì)于難以治愈的瘙癢癥狀，只能通過(guò)侵入性治療-鼻膽管引流得到緩解，但其屬于暫時(shí)性的治療方案，肝移植是目前唯一能夠治愈瘙癢癥狀的方法。

骨質(zhì)疏松及病理性骨折是PBC患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，雙膦酸鹽是臨床上治療PBC合并骨質(zhì)疏松應(yīng)用最為廣泛的藥物，同時(shí)推薦患者每天口服補(bǔ)充鈣及維生素D、適度鍛煉。對(duì)絕經(jīng)后PBC患者使用雌激素治療已被證實(shí)可以防治患者骨量及骨密度的下降。PBC患者由于腸道內(nèi)膽汁酸鹽減少，脂溶性維生素A、D、E、K吸收不良，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充此類維生素并定期觀察其體內(nèi)含量。

疲勞癥狀的原因尚不清楚，可能與體位性低血壓、嗜睡、認(rèn)知缺陷、酸中毒引起的肌肉受損有關(guān)[43]，目前缺乏藥物治療方案。建議患者戒煙限酒，規(guī)律運(yùn)動(dòng)、睡眠充足、飲食規(guī)律及保持心情舒暢。

3 肝移植

對(duì)于終末期PBC患者以及合并HCC，嚴(yán)重及頑固性瘙癢癥狀藥物治療后不緩解，UDCA、OCA及其他二線治療不應(yīng)答的患者，肝移植是最終唯一有效的治療手段。歐洲肝移植登記處報(bào)道稱PBC患者術(shù)后1年和5年生存率分別為90%和83%，移植肝存活率分別為85%和78%[44]，表明PBC患者接受肝移植后能獲得良好預(yù)后。肝移植術(shù)后患者PBC相關(guān)癥狀可得到改善，但有研究[45]表明大比例PBC患者于移植術(shù)后兩年仍有乏力癥狀。

Montano-Loza等[46]在2019年的一項(xiàng)多中心研究中發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)后PBC的5年復(fù)發(fā)率為22%，10年復(fù)發(fā)率為36%，此數(shù)據(jù)與移植物失功能及移植肝存活率有著顯著相關(guān)性。盡管免疫抑制劑環(huán)孢素A的使用對(duì)PBC術(shù)后復(fù)發(fā)的影響仍存在爭(zhēng)議，但普遍觀點(diǎn)認(rèn)為其有預(yù)防PBC肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的作用，目前臨床醫(yī)生仍然傾向于使用以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案[47]。然而一項(xiàng)薈萃分析[48]結(jié)果顯示，使用他克莫司與PBC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。UDCA被認(rèn)為是預(yù)防PBC術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，具體表現(xiàn)于顯著改善患者肝酶學(xué)等生化水平，改善肝臟脂肪變性，被推薦為PBC術(shù)后復(fù)發(fā)患者的標(biāo)準(zhǔn)用藥。Corpechot等[49]在一項(xiàng)隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1年，涉及16個(gè)醫(yī)療中心(來(lái)自9個(gè)國(guó)家)的780例PBC患者的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，PBC患者肝移植術(shù)后預(yù)防性使用UDCA與降低疾病復(fù)發(fā)率、減少移植物失功能和提高移植物存活率有關(guān)，UDCA治療延遲了PBC疾病組織學(xué)進(jìn)展，有利于移植肝的存活。研究還發(fā)現(xiàn)與他克莫司聯(lián)合UDCA治療方案相比，聯(lián)合使用環(huán)孢素A和UDCA的藥物治療方案更有利于降低PBC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和患者病死率，這提示環(huán)孢素A在預(yù)防PBC移植術(shù)后復(fù)發(fā)中起保護(hù)性作用，與前文普遍觀點(diǎn)相一致。然而，對(duì)于預(yù)防肝移植術(shù)后PBC復(fù)發(fā)的最佳方案還需要進(jìn)一步的試驗(yàn)和大規(guī)模樣本來(lái)驗(yàn)證。Balan等[50]研究發(fā)現(xiàn)，供、受體HLA DR基因型不匹配可能增加PBC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，具體機(jī)制尚未明確。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，PBC是一類病因不明但可能由復(fù)雜的遺傳和環(huán)境因素共同作用的自身免疫性疾病，疾病的早期即需要使用UDCA藥物治療，從而預(yù)防疾病進(jìn)展(圖1)。UDCA作為PBC患者的一線治療藥物，對(duì)約2/3的患者有著積極作用。對(duì)UDCA不敏感甚至無(wú)應(yīng)答的患者，應(yīng)早期開(kāi)展包括OCA在內(nèi)的二線治療方案，但是OCA作為FDA批準(zhǔn)的PBC唯一二線治療用藥，費(fèi)用昂貴、應(yīng)答率有限，且可產(chǎn)生瘙癢等副作用，目前已開(kāi)展包括貝特類藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑在內(nèi)的多項(xiàng)PBC二線藥物的臨床試驗(yàn)和基因靶向治療研究。針對(duì)于患者存在的瘙癢、骨質(zhì)疏松、肝硬化等相關(guān)并發(fā)癥，對(duì)癥治療可有效緩解不適癥狀，提高患者生活質(zhì)量。對(duì)于終末期、UDCA等藥物治療無(wú)效、合并HCC等嚴(yán)重并發(fā)癥以及存在頑固性瘙癢癥狀的PBC患者，肝移植是其治療的唯一及最有效手段，已取得良好療效，值得注意的是肝移植術(shù)后仍需要持續(xù)有效的治療，從而預(yù)防移植術(shù)后PBC復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)移植物存活時(shí)間，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：呂行、李婷負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫(xiě)論文；孫曉東、周建鵬、王東霞負(fù)責(zé)修改文章；呂國(guó)悅提供寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章，修改文章并最后定稿。

注：AMA，抗線粒體抗體；ANA，抗核抗體。