2型糖尿病合并橋本甲狀腺炎患者甲狀腺功能與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系

蔡丹丹，徐鳳霞，肖 敏，馬紀紅，溫宇梅，李全民

糖尿病是臨床最常見慢性代謝性疾病，以體內(nèi)胰島素絕對或相對缺乏引起的慢性高血糖為主要特征，發(fā)病率逐年升高，且其中90%左右為2型糖尿病(T2DM)[1]。甲狀腺疾病是一種以甲狀腺激素分泌失調(diào)為主要特征的代謝性疾病，橋本甲狀腺炎(HT)是典型的自身免疫性甲狀腺疾病[2]。糖尿病與甲狀腺疾病之間關(guān)系密切，常合并發(fā)生，國外報道甲狀腺疾病在糖尿病人群中有更高的患病率，為12.5%～51.6%，是其他人群的2～3倍[3-4]。國內(nèi)有報道指出T2DM患者甲狀腺結(jié)節(jié)患病率高達60.0%[5]。糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是T2DM患者常見并發(fā)癥之一，可誘發(fā)足部潰瘍、壞疽甚至截肢[6-7]。既往研究指出，合并HT引起的甲狀腺功能紊亂可加重T2DM患者胰島細胞功能障礙，促進T2DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[8]?；诖?，本研究探討T2DM合并HT患者甲狀腺功能與DPN間的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月—2021年7月首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)院醫(yī)療保健病區(qū)和火箭軍特色醫(yī)學中心內(nèi)分泌科就診的168例T2DM合并HT患者，其中男73例、女95例；年齡12～86(61.45±11.08)歲。納入標準：①參照2018年美國糖尿病學會制定的T2DM診斷標準[9]，且病情穩(wěn)定；②合并HT，HT診斷標準：甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)或甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)至少一項超過正常參考值(正常參考值：TG-Ab<115 U/ml，TPO-Ab<34 U/ml)[10]；③無神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可配合完成本研究。排除標準：①1型糖尿病患者；②惡性腫瘤患者；③有甲狀腺手術(shù)史者；④近3個月內(nèi)應(yīng)用過免疫治療藥物、激素類藥物者；⑤嚴重感染性疾病者；⑥伴下丘腦或垂體疾病患者；⑦嚴重肝腎功能障礙、心腦血管疾病患者。

1.2方法 參照國內(nèi)DPN診療專家共識[11]對患者是否發(fā)生DPN進行診斷。所有患者于入院第2日空腹(8 h以上)抽取靜脈血送檢驗科，應(yīng)用全自動生物化學分析儀檢測總膽固醇、空腹血糖水平；血清促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平則以化學發(fā)光法檢測。

1.3觀察指標 ①統(tǒng)計DPN發(fā)生情況。②根據(jù)是否發(fā)生DPN分為DPN組、非DPN組。比較2組一般資料(性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程、收縮壓、舒張壓、心率、吸煙史、飲酒史及總膽固醇、空腹血糖)、甲狀腺功能指標(TSH、FT3、FT4)水平，分析DPN發(fā)生的影響因素。③不同水平TSH及FT3與DPN發(fā)生風險的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1DPN發(fā)生情況及2組一般資料比較 本研究103例發(fā)生DPN，發(fā)生率為61.3%(103/168)。DPN組男性比例、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓、心率、吸煙史、飲酒史及總膽固醇、FT4水平與非DPN組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；DPN組年齡大于非DPN組，糖尿病病程短于非DPN組，空腹血糖及TSH水平均高于非DPN組，F(xiàn)T3水平低于非DPN組(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 是否發(fā)生DPN的2型糖尿病合并橋本甲狀腺炎2組患者一般資料比較

2.2DPN發(fā)生影響因素分析 以T2DM合并HT患者是否發(fā)生DPN為因變量(未發(fā)生=0，發(fā)生=1)，然后將表1中差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量，將混雜因素納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示糖尿病病程、空腹血糖及TSH、FT3水平均為T2DM合并HT患者DPN發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 T2DM合并HT患者DPN發(fā)生影響因素分析

2.3不同TSH水平患者DPN發(fā)生風險分析 將TSH進行四分位數(shù)分層，并以其為自變量、DPN發(fā)生為因變量行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示隨著TSH水平的升高，發(fā)生DPN的風險也逐漸增加。在未校正Mode1中，與Q1水平TSH相比，Q2、Q3水平TSH與DPN發(fā)生無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；Q4水平TSH與DPN發(fā)生顯著相關(guān)，發(fā)病率增加了3.864倍(95%CI：1.450，10.292)。在年齡、糖尿病病程、空腹血糖校正后的Mode2中，與Q1水平TSH相比，Q4水平TSH患者DPN發(fā)病率增加了3.533倍(95%CI：1.227，10.170)，且呈顯著正相關(guān)性(P<0.05)。見表3。

表3 不同TSH水平T2DM合并HT患者四分位數(shù)DPN發(fā)生風險

2.4不同F(xiàn)T3水平患者DPN發(fā)生風險分析 FT3四分位數(shù)分層顯示，與Q1水平FT3相比，Q3及Q4水平FT3與DPN發(fā)生有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且為DPN發(fā)生的保護性因素(OR<1)。在Mode2中(經(jīng)年齡、糖尿病病程及空腹血糖混雜因素校正)各水平FT3均與DPN發(fā)生無相關(guān)性(P>0.05)。見表4。

表4 不同F(xiàn)T3水平T2DM合并HT患者四分位數(shù)DPN發(fā)生風險

3 討論

DPN早期癥狀以感覺障礙為主，下肢較上肢更易累及，可引起麻木、蟲爬、觸電等感覺癥狀，且能導致下肢血管閉塞，累及運動神經(jīng)時可致肌力減退、營養(yǎng)不良性肌萎縮，嚴重影響患者預(yù)后，近年國內(nèi)雖然對DPN發(fā)生機制及尋找安全有效的治療藥物進行了多項研究[12-17]，并取得了進展，但對于DPN與HT之間的關(guān)系我們?nèi)孕枰^續(xù)探索。

本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生DPN的T2DM合并HT患者年齡大于非DPN組，糖尿病病程短于非DPN組，空腹血糖水平高于非DPN組，進一步經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)糖尿病病程、空腹血糖水平均為T2DM合并HT患者DPN發(fā)生的獨立危險因素。說明糖尿病病程越長、血糖控制越差，患者發(fā)生DPN的風險越高，對糖尿病病程超過10年的T2DM合并HT患者，應(yīng)加強血糖控制，以減少DPN發(fā)生。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，發(fā)生DPN的T2DM合并HT患者存在更明顯的甲狀腺功能紊亂，表現(xiàn)為血清TSH水平升高、FT3水平降低，且血清TSH、FT3水平均與DPN的發(fā)生存在顯著關(guān)聯(lián)性。KALRA等[18]研究指出，甲狀腺功能紊亂可促進T2DM進展。國內(nèi)也有報道證實，甲狀腺功能紊亂可加重T2DM患者糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗，影響血糖控制效果，增加血管并發(fā)癥發(fā)生率[19]。TSH、FT3均為反映甲狀腺功能的常用標志物，各指標水平變化能客觀反映甲狀腺代謝情況，對下丘腦-垂體-甲狀腺軸的關(guān)系及甲狀腺功能異常性質(zhì)具有良好的提示作用[20]。TSH是腺垂體分泌的促進甲狀腺生長和維持甲狀腺功能的激素，甲狀腺功能減退時TSH水平升高，當TSH水平升高而其他甲狀腺功能檢查結(jié)果正常時提示為亞臨床甲狀腺功能減退，TSH<10 μU/ml屬于輕度亞臨床甲狀腺功能減退，TSH≥10 μU/ml屬于重度亞臨床甲狀腺功能減退[21]。FT3是血液循環(huán)中呈游離狀態(tài)的甲狀腺激素，TSH及FT3均能直接反映甲狀腺功能狀態(tài)，并且不受血甲狀腺素結(jié)合球蛋白濃度及結(jié)合力改變的影響[22]。新近研究發(fā)現(xiàn)，合并HT的T2DM患者血清TSH水平明顯升高，F(xiàn)T3水平降低，其水平變化可能與維生素D水平下降有關(guān)[23]。胡亞芬等[24]在對264例甲狀腺功能正常的T2DM患者研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3水平與其胰島β細胞和α細胞功能有著密切聯(lián)系，且隨著FT3水平升高，對胰島β細胞分泌功能的保護作用越加明顯，有助于改善血糖控制水平，減少T2DM相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。說明T2DM合并HT患者血清TSH水平升高、FT3水平降低可能導致胰島細胞功能降低，加重機體糖代謝紊亂，從而增加DPN發(fā)生風險。本研究進一步將TSH、FT3水平進行四分位數(shù)分層，并經(jīng)二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示TSH與DPN發(fā)生呈正相關(guān)，F(xiàn)T3為其保護性因素。經(jīng)過多種混雜因素校正后TSH水平>3.153 μU/ml時DPN發(fā)生風險較高，F(xiàn)T3未提示存在相關(guān)性。進一步說明并發(fā)HT引起的甲狀腺功能紊亂與T2DM患者DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

本研究尚有不足，本文為局限于北京地區(qū)的單中心橫斷面研究，且研究對象為T2DM住院患者，不適用于其他類型的糖尿病患者，在納入人群上不除外選擇偏倚的可能。糖尿病就診患者可能接受一些藥物治療，因此未能完全控制混雜因素，故后期需進一步進行前瞻性研究加以論證。

綜上，T2DM合并HT患者甲狀腺功能與DPN的發(fā)生顯著相關(guān)，TSH、FT3水平變化對T2DM合并HT患者DPN的發(fā)生發(fā)展有一定影響。