昆仙膠囊聯(lián)合坎地沙坦酯治療慢性腎炎合并高血壓療效觀察

趙琳娜，劉 麗，李洪艷，孫文才，武 文，董雪斌

（陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院腎臟病區(qū), 河北 張家口 075000）

慢性腎小球腎炎又稱(chēng)慢性腎炎，是終末期腎病最主要的病因之一[1]。它以蛋白尿、血尿、高血壓等為主要臨床表現(xiàn)。治療方法多以對(duì)癥支持治療或免疫抑制劑、激素為主[2]?？驳厣程辊ナ且环N非肽類(lèi)血管緊張素受體阻滯劑（ARB），目前在世界各地被廣泛用作口服降壓藥，可有效的改善腎功能，減少24 h 尿蛋白（24 h Upro）[3]。昆仙膠囊是一種中成藥，因其具有類(lèi)激素、免疫制劑等作用被廣泛應(yīng)用于臨床，多用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎炎等疾病。據(jù)Meta 分析報(bào)道，昆仙膠囊的不良反應(yīng)包括生殖毒性、肝損害、腎功能障礙等，但不良反應(yīng)率明顯低于雷公藤片[4]。目前還未確定是否可以聯(lián)合使用昆仙膠囊和ARB 來(lái)改善原發(fā)性腎小球腎炎的治療。本研究采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，觀察昆仙膠囊聯(lián)合坎地沙坦酯治療慢性腎小球腎炎合并高血壓患者的療效及對(duì)血脂水平和炎癥反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017 年11 月至2019 年12 月，我們招募了101 名參與者，隨機(jī)分配到觀察組或?qū)φ战M，對(duì)照組50 例，觀察者51 例?；颊叩幕€(xiàn)特征如表1 所示，對(duì)照組和觀察組的年齡、病程等特征均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：符合2010 年第十一屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的有關(guān)慢性腎小球腎炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；有蛋白尿等臨床表現(xiàn)。收縮壓（SBP）為140～180 mmHg,舒張壓（DBP）為90～109 mmHg。

排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿?。贿^(guò)敏性紫癜性腎炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎；透析；腎移植；血壓＜90/60 mmHg；一直或最近(＜1 年)使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療；最近2 周內(nèi)有服用保護(hù)腎功能，降低膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇，升高高密度脂蛋白膽固醇，緩解炎癥的其他中成藥或湯劑的；在過(guò)去4 周內(nèi)，曾接受RAS 阻滯劑治療的患者；妊娠或哺乳期；大腦、肝臟、心血管或造血系統(tǒng)嚴(yán)重功能障礙，或其它可能影響患者生活的嚴(yán)重疾?。灰走^(guò)敏或已知對(duì)藥物過(guò)敏；以及同期參加另一項(xiàng)臨床研究的。

本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了該協(xié)議。所有參與者及其家屬在接受任何與研究相關(guān)的程序之前都將簽署書(shū)面知情同意書(shū)。參與者及其家屬將有足夠的時(shí)間閱讀知情同意書(shū)，并在提供書(shū)面同意之前詢(xún)問(wèn)試驗(yàn)的細(xì)節(jié)。

1.2 治療方法

常規(guī)治療：2組均進(jìn)行低鹽低蛋白飲食、糾正水電解質(zhì)失調(diào)和酸堿平衡紊亂、抗凝等常規(guī)治療。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上服用坎地沙坦酯(浙江永寧藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050323，規(guī)格:0.8 mg /片)，每次 8 mg, 每日服用1 次。治療組服用昆仙膠囊（（廣州白云山陳李濟(jì)藥廠有限公司生產(chǎn)，商品名：陳李濟(jì)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060267，批號(hào)：K31010，規(guī)格：0.3 g/粒）和坎地沙坦酯。連服12 周。如果患者出現(xiàn)過(guò)度低血壓、慢性腎小球腎炎加重或臨床重大不良事件，則停止治療。治療前后測(cè)量血壓(BP)和心率，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查(血液和尿液分析)。飲食習(xí)慣不允許發(fā)生重大改變。

1.3 標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)定

療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5-6]:顯效：臨床癥狀基本消失,血脂、腎功能等指標(biāo)恢復(fù)正常，24 h 尿蛋白定量＜0.2 g，患者的收縮壓/舒張壓≤130/85 mmHg；有效：臨床癥狀明顯改善,腎功能、血脂等指標(biāo)改善，24 h 尿蛋白定量減少大于40%，收縮壓/舒張壓仍大于130/85 mmHg，收縮壓下降15～30 mmHg；無(wú)效：臨床癥狀、血脂、腎功能等指標(biāo)及24 h 尿蛋白定量無(wú)明顯好轉(zhuǎn)?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

所有患者治療前后的血壓變化；取清潔中段尿，采用尿液干化學(xué)分析儀測(cè)24 h 尿蛋白；采集空腹靜脈血，離心后取血清檢測(cè)血脂四項(xiàng)水平，及腎功能指標(biāo)Scr 和尿素氮（BUN）、炎癥因子（IL-6、hs-CRP）水平。

1.5 安全性指標(biāo)觀察

安全指標(biāo)將包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少、肝功能異常、高鉀血癥和其他不良事件。不良事件被記錄下來(lái)，它們與研究藥物的可能關(guān)聯(lián)被歸類(lèi)為以下類(lèi)別之一：相關(guān)的、可能不相關(guān)的和與研究藥物無(wú)關(guān)的。與研究藥物相關(guān)的、可能相關(guān)的和可能相關(guān)的事件被認(rèn)為是藥物不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

所有分析均使用SAS 9.2 軟件進(jìn)行。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平設(shè)為0.05。計(jì)量資料采用（±s）表示，描述，組間或組內(nèi)比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料行卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血壓的變化

治療后，觀察組和對(duì)照組的SBP、DBP 均顯著下降（P＜0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血壓變化( xˉ± s )

2.2 兩組患者治療前后24 Upro、BUN、Scr 的變化

治療后，觀察組和對(duì)照組腎功能指標(biāo)（24 hUpro、BUN、Scr）均顯著下降（P＜0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者治療前和治療12 周后血脂四項(xiàng)的變化

治療12 周后，觀察組和對(duì)照組血脂指標(biāo)TG、TC、LDL-C 均顯著下降（P＜0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），；兩組血脂指數(shù)HDL-C 顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者治療前和治療12 周后血炎癥因子IL-6、hs-CRP 的變化

治療12 周后，觀察組和對(duì)照組炎癥因子（IL-6、hs-CRP）均顯著下降（P＜0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表5。

2.5 兩組患者療效比較

觀察組的總有效率為96.1%（49/51），高于對(duì)照組82.0%（41/50），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.27，P=0.039）。且兩組均無(wú)不良反應(yīng)的發(fā)生，見(jiàn)表6。

3 討論

慢性腎小球腎炎與免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病相關(guān)，在終末期腎病中頻繁發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生存。生物學(xué)和臨床觀察的結(jié)果表明，它以血尿、蛋白尿、動(dòng)脈高血壓為主要表現(xiàn)[7-8]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)慢性腎炎患者體內(nèi)尿蛋白、Scr、BUN 等腎功能指標(biāo)升高的同時(shí)，伴隨血脂異常，炎癥因子hs-CRP和IL-6 偏高[9-10], 與本臨床觀察的結(jié)果一致。

治療慢性腎小球腎炎最為主要的目的是抑制或延緩腎功能的惡化。用于減緩疾病進(jìn)展的方法是飲食控制和藥物控制，常見(jiàn)的治療藥物有腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和ARBs[11]。與ACEI 相比，ARB 還可以作為由非ACE 途徑形成的Ang II 的拮抗劑[12]。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，與ACEI 不同，ARB 不影響緩激肽新陳代謝，這意味著這些藥物作為不良反應(yīng)與干咳的發(fā)生相關(guān)的頻率要低得多[13-14]。在各種非糖尿病腎病中，ARBs 可以減少24 h Upro，穩(wěn)定了全身和腎臟的血壓，防止腎臟疾病的發(fā)展[15]。

而坎地沙坦酯是ARBs 藥物中的一種，作為一種降壓藥已在國(guó)際上獲得了專(zhuān)家們的廣泛認(rèn)可。該藥在多種高血壓動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，其均有降壓作用[16]，同時(shí)也能有效的減少慢性腎小球腎炎患者的尿蛋白，除此之外，也能延緩腎小球硬化的進(jìn)展，抑制腎小管間質(zhì)纖維化改變[17]。Kurokawa等發(fā)現(xiàn)使用2、4、8 mg 劑量的坎地沙坦酯治療慢性腎小球腎炎12 周時(shí)，8 mg 的療效最好。坎地沙坦酯可以顯著地降低24 h Upro，改善腎功能（Scr和BUN 在治療后顯著降低）[18]。用坎地沙坦酯治療12 周時(shí)收縮壓和舒張壓顯著下降，這提示，血壓的降低程度可能是坎地沙坦酯導(dǎo)致的尿蛋白排泄減少的原因之一[19]。由本臨床觀察發(fā)現(xiàn)坎地沙坦酯可以降血壓、顯著降低了24 hUpro、BUN、Scr、TG、TC、LDL-C 及炎癥因子IL-6 和hs-CRP，并能顯著上調(diào)HDL-C 水平。但是昆仙膠囊聯(lián)合坎地沙坦酯治療的效果比單用坎地沙坦酯的效果更佳。

昆仙膠囊由昆明山海棠、淫羊藿、菟絲子、枸杞4 種中藥組成。其中昆明山海棠是最重要的成分，因?yàn)樗奶崛∥锖欣坠賰?nèi)酯醇，具有抗炎、免疫抑制等重要作用；淫羊藿苷是淫羊藿的主要提取物，有抗炎等作用；甜菜堿是枸杞子的重要提取物之一，有造血、保護(hù)肝臟等作用；黃酮類(lèi)為菟絲子最重要的提取物，有護(hù)肝等作用[19]。以往的研究表明，昆仙膠囊可以下調(diào)慢性腎小球腎炎患者中的炎癥因子，抑制炎癥反應(yīng)[20]。張寧等也發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊能顯著抑制炎癥因子IL-6、hs-CRP 的表達(dá)[21]。張楠[22]等發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊用于治療慢性腎小球炎癥的總有效率高達(dá)90%，并且能顯著降低Scr、ALT、ALB。

表3 兩組患者治療前后24 Upro、BUN、Scr 的變化( xˉ± s )

表4 治療12 周后血脂四項(xiàng)的變化( xˉ± s )

表5 治療12 周后血炎癥因子IL-6、hs-CRP 的變化(±s )

表5 治療12 周后血炎癥因子IL-6、hs-CRP 的變化(±s )

*P＜0.05，與同組治療前比較；#P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較。

組別IL-6（pg/ml） Hs-CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 171.22±19.47 115.22±15.31* 3.58±0.78 2.68±0.64*觀察組 175.28±23.71 93.28±15.48* 3.57±0.74 1.75±0.52*

表6 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

本研究在昆仙膠囊聯(lián)合坎地沙坦酯治療12 周后，血壓、蛋白尿、腎功能指標(biāo)、炎癥因子、血脂TG、TC、LDL-C 顯著降低，并且臨床療效總有效率為96.1%，而且這些指標(biāo)明顯優(yōu)于單獨(dú)使用坎地沙坦酯。除此之外，本研究并無(wú)明顯不良反應(yīng)，表明兩者聯(lián)合治療慢性腎小球腎炎效果確切，安全可靠。

綜上所述，慢性腎小球腎炎患者在常規(guī)治療的同時(shí)加用昆仙膠囊聯(lián)合坎地沙坦酯治療可提高臨床療效，改善腎功能，調(diào)節(jié)血脂，減輕炎癥反應(yīng)。