駱錦前，陸松偉，田 涇，虞慧華 （海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院藥學部, 上海 200433）

隨著當代社會老齡化發(fā)展與生活方式的改變，2 型糖尿病(T2DM)和骨質疏松(OP)的發(fā)病率均呈增長趨勢，是常見的兩大慢性疾病，嚴重影響患者的生活質量和預期壽命[1]。大量臨床研究表明2 型糖尿病患者的骨折風險明顯增加，而且T2DM患者病程越長，骨質疏松的風險越高，糖尿病患者若血糖控制不佳，長期處于高血糖狀態(tài)會引起骨代謝紊亂，最終導致糖尿病性骨質疏松(DOP)，是糖尿病患者常見的嚴重并發(fā)癥之一[2-3]。DOP 主要表現(xiàn)為骨密度（BMD）低、骨脆性增加、骨質量下降和骨折風險增加等，但它的發(fā)病機制目前尚不明確，可能與高血糖、氧化應激、晚期糖基化產(chǎn)物及微血管病變等有關[4-5]。雖然在臨床中糖尿病和骨質疏松常被認為是兩個相互獨立的疾病，但它們之間存在著相互關系，筆者通過分析、探討1 例糖尿病伴骨質疏松患者的藥物治療方案，以期為臨床積極防治DOP 提供治療參考。

1 病例資料

患者，女性，77 歲，身高155 cm，體重55 kg，BMI 22.89 kg/m2?；颊哂?0 多年前無明顯誘因出現(xiàn)易饑、多食，多飲、多尿、多汗、消瘦，心慌、手抖等癥狀，未予重視，后出現(xiàn)頭暈、視物旋轉，至當?shù)蒯t(yī)院就診，診斷“2 型糖尿病”，口服降糖藥治療，具體不詳，血糖得到控制。2010 年患者因血糖控制不佳改為精蛋白鋅重組人胰島素降糖治療，并根據(jù)血糖變化調整用量，血糖維持在餐后12～13 mmol/L。但患者2 年前開始出現(xiàn)四肢肢端麻木，呈持續(xù)性癥狀；并于1 年前出現(xiàn)腰部酸痛，伴左下肢放射痛，右側偶有累及。外院MRI 檢查示：腰椎退行性改變，腰骶椎間盤膨出，部分椎體壓縮，骨質疏松；未予以重視，近半個月來加重，行走困難。遂于2020 年10 月20 日入長海醫(yī)院內(nèi)分泌科就診，入院后完善相關檢驗檢查，X 線片檢查示：胸腰段椎體多發(fā)陳舊性壓縮骨折改變，骨密度：T=-4.0；糖化血紅蛋白：11.0%；尿常規(guī)檢查（2020-10-21）：尿葡萄糖（++++）；尿蛋白質（+）；總膽紅素35.00 μmol/L；直接膽紅素16.00 μmol/L; 天門冬氨酸氨基轉移酶89U/L；γ-谷氨?；D移酶250 U/L，肌酐：76 μmol/L。既往史：自訴腰椎有外傷后壓縮骨折病史，具體不詳；心臟偶有不適，5 年前曾于外院診斷為“冠心病”，自服麝香救心丸后可緩解；病史：自述患有“慢性胃炎”8 年；20 年前曾因“膽囊結石、膽囊炎”于外院行膽囊切除術。初始診斷：①2 型糖尿?。虎诠琴|疏松；③腰椎管病理性骨折，腰椎管狹窄；④冠狀動脈粥樣硬化心臟??；⑤慢性胃炎；⑥膽囊切除術后。

2 治療經(jīng)過

患者入院后，給予精蛋白鋅重組人胰島素降血糖治療，血糖依舊偏高，調整胰島素劑量，同時加用口服降糖藥阿卡波糖片50 mg，tid 和二甲雙胍片0.425 g，bid，血糖控制良好；患者骨質疏松嚴重，胸腰椎多發(fā)壓縮性改變，考慮患者目前骨質情況較差，手術風險較大，建議先行保守治療，佩戴支具，藥物治療，使用唑來磷酸鹽注射液5 mg，ivgtt 抗骨質疏松治療，并給予阿法骨化醇軟膠囊0.25 μg po bid 及氨基酸鈣片600 mg po bid 補鈣；腺苷鈷胺注射液（福欣康林）3 mg ivgtt qd，前列地爾注射液10 μg ivgtt qd，改善血管病變；使用奧美拉唑腸溶膠囊20 mg po bid 護胃；使用注射用還原型谷胱甘肽1.2 g ivgtt qd，進行保肝等輔助治療。經(jīng)過12 d 治療，患者血糖控制良好，腰痛較前有緩解，予以出院。

3 藥學監(jiān)護

本病例患者是一位老年女性，BMD 評分為-4.0，糖尿病病史20 余年，既往有骨折病史，提示嚴重骨質疏松，具有骨折高危風險，使用唑來膦酸鹽注射液靜脈滴注治療符合患者的用藥需求。臨床藥師對唑來膦酸鹽（密固達）進行重點監(jiān)護：①使用前評估腎功能情況，不推薦嚴重腎功能不全患者使用（肌酐清除率＜35 ml/min），避免加重腎功能損害，對于有腎功能損害，應謹慎同時使用其他對腎功能有害的藥物；②因唑來膦酸能快速對骨轉換起效，可導致低血鈣，所以使用期間需要監(jiān)測血鈣，對于低血鈣患者，在使用唑來膦酸時，需要補充足量的鈣劑和維生素D；③使用時不能與其他鈣劑或其他二價離子注射劑同時使用，必須通過單獨的輸液管恒量恒速輸注，滴注時間不得少于15 min；④關注可能發(fā)生的不良反應，常見的比如發(fā)熱、肌痛、流感樣癥狀、關節(jié)痛、頭痛等，絕大多數(shù)出現(xiàn)于用藥后3d 內(nèi)，所以密切關注患者注射該藥3d 內(nèi)的反應；為避免發(fā)生以上這些一過性不良反應，短時間服用對乙酰氨基酚或布洛芬，可降低用藥后癥狀的發(fā)生率。該患者腎功能正常，根據(jù)常規(guī)劑量使用，通過藥學監(jiān)護，該患者未發(fā)生藥物不良反應。

4 分析與討論

4.1 糖尿病伴骨質疏松患者特點

骨質疏松治療常使用BMD 評分和骨折作為骨質疏松風險的指標，研究表明BMD 評分為-1.6的T2DM 老年女性與BMD 評分為-2.5 的非糖尿病女性的髖部骨折風險相同。研究顯示，骨形成與骨微環(huán)境均會受到糖尿病的影響而發(fā)生整體改變[6]。T2DM 患者骨密度下降的發(fā)生率高達50% ～75%，骨折發(fā)生率也隨之增高[7-8]，而且T2DM 患者病程越長，骨質疏松風險越高。T2DM 患者普遍存在胰島素抵抗，隨病程發(fā)展，長期高血糖狀態(tài)會造成其骨骼肌、脂肪組織的葡萄糖利用減少，改變骨骼結構，并使骨細胞內(nèi)大量氨基酸堆積，引發(fā)鈣鹽沉積，最終導致骨鈣素合成減少，而造成骨質疏松[9]。且長期血糖異常升高也可導致維生素D 代謝異常，對人體骨代謝過程產(chǎn)生影響[10]；另外，2 型糖尿病的多飲、多食、多尿及體重減輕和糖尿病腎病會增加鈣質從尿液排出，導致低鈣血癥[11]；此外，有研究表明，老年女性DOP 骨折的發(fā)病率較男性顯著升高，這可能與隨著年齡增長，炎癥因子和氧化應激產(chǎn)物生成增加，以及內(nèi)源性雌激素減少等有關[12]。本病例患者是糖尿病伴骨質疏松患者，并同時存在多個骨質疏松高危險因素，比如：高齡、女性患者、既往骨折史等，所以需要更加關注該患者的治療效果，加強對其血糖的控制，并且合理使用抗骨質疏松藥物，及時補充鈣劑，減緩病情的進展，從而降低致殘率和致死率。

4.2 唑來膦酸注射液在糖尿病骨質疏松患者中的應用

目前臨床抗骨質疏松的治療手段從病理機制上主要是抗骨吸收治療和促合成治療。雙磷酸鹽為防治骨質疏松癥的一線用藥,是焦磷酸鹽的類似物，通過與骨骼中羥磷灰石結晶結合，可特異性結合到骨轉換活躍的骨表面，抑制破骨細胞的成熟及其功能、促進破骨細胞凋亡，從而抑制骨吸收、減少骨丟失、使骨量增加，來降低發(fā)生骨折的風險[13]。阿侖膦酸鈉和唑來磷酸鹽為目前臨床最常用的雙磷酸鹽，其中阿侖膦酸鈉是用于預防和治療骨質疏松的口服藥物，唑來磷酸鹽為第三代雙磷酸鹽類藥物，適用于治療因骨質疏松而產(chǎn)生的骨痛、骨密度下降等情況，尤其是適用于女性絕經(jīng)后骨質疏松的靜脈用藥物。Schwartz 等[14]通過對雙磷酸鹽在糖尿病中的抗骨折功效研究發(fā)現(xiàn)糖尿病婦女接受唑來膦酸每年一次的骨折風險試驗（HORIZO NPFT），對比試驗組和安慰劑治療組，非椎骨骨折的相對風險是0.52（95%CI 0.33～0.80），形態(tài)學椎體骨折的相對風險為0.34（95%Cl 0.18～0.67），結果表明雙磷酸鹽對于 BMD T 評分＜-2.5 的糖尿病患者的非脊椎骨折的治療可以實現(xiàn)明確的降低骨折風險。另有研究表明[15-16]，注射唑來膦酸治療骨質疏松癥患者比口服阿侖膦酸鹽更有效地增加髖和腰椎部位的BMD，且唑來膦酸給藥間隔是每年一次，能使患者順應性提升，對于提高治療效果具有重要意義。

4.3 鈣劑及維生素D 的選擇

該患者存在嚴重的骨質疏松，需要結合患者自身病理特征選擇合適的鈣劑和維生素D 產(chǎn)品，市面上的鈣劑種類很多，含鈣量及吸收度均不一樣。氨基酸鈣是一種螯合鈣，具有適中的結合常數(shù)，結構穩(wěn)定，通過氨基酸運載系統(tǒng)而被吸收，在血液中形成一種緩沖的流動鈣，在需要鈣的地方能緩慢的釋放鈣離子，有效的保證了生物利用度。維生素D3 在體內(nèi)需經(jīng)肝臟25ɑ羥化酶活化后，再經(jīng)腎臟1ɑ 羥化酶活化才能發(fā)揮作用，阿法骨化醇為已經(jīng)體外 1ɑ羥基酶活化的 1ɑ-(OH)-D3，進入體內(nèi)后，需經(jīng)肝臟代謝，轉化為活性維生素 D3?？紤]到該患者肝功能異常狀態(tài)下可能會影響阿法骨化醇在體內(nèi)的吸收，從而影響患者血鈣水平及體內(nèi)活性維生素D 的水平。因此，臨床藥師建議將阿法骨化醇改為骨化三醇更符合患者的用藥需求，因為骨化三醇是活性維生素D，其主要成分為 1，25-(OH)2-D3，在體內(nèi)可直接發(fā)揮藥理作用，促進鈣的吸收和利用，但在補鈣期間，注意定期監(jiān)測血鈣水平，臨床醫(yī)生采納藥師建議進行用藥方案優(yōu)化。

5 小結

該患者是一位糖尿病伴有骨質疏松的患者，其糖尿病病史較長，且長期血糖控制不佳，糖尿病性骨質疏松可能性大?；颊呗?lián)合使用長效胰島素和口服降糖藥控制血糖，通過多次胰島素劑量調整，患者餐后2 h 血糖控制在7.0 mmol/L 左右；患者使用唑來膦酸抗骨質疏松，唑來膦酸每年靜脈滴注一次，其起效時間需要2～3 個月，使用期間適當補鈣和維生素D 有利于促進骨礦化，但需要注意定期監(jiān)測血鈣、骨密度等；另外，該患者是絕經(jīng)后的老年女性，由于雌激素分泌減少，骨折的發(fā)病率也顯著增加，建議定期檢測雌激素水平。該患者在內(nèi)分泌科進行藥物治療后，病情得到改善，予以出院，考慮患者需長期治療糖尿病及骨質疏松，囑其定期到醫(yī)院隨訪。

隨著糖尿病患者數(shù)量的不斷增加，DOP 的防治逐漸引起關注，但DOP 的發(fā)病機制復雜，由于其發(fā)病隱匿，臨床中容易被忽視，不僅降低患者生活質量，也給社會和患者帶來經(jīng)濟負擔，因此在糖尿病早期加強綜合管理有助于預防骨質疏松，這在慢病管理中需要予以重視[17]。目前人們對DOP 的認識尚有限，有待更深入的探討DOP 的發(fā)病機制，對未來積極防治糖尿病性骨折等提供理論基礎。當前對DOP 的治療以有效的降血糖藥物聯(lián)合抗骨質疏松藥物進行治療，對于糖尿病病程較長的患者需要加強對血糖的控制，雖然骨質疏松是不可逆的，但是骨質疏松的進程可以通過藥物來延緩。除了合理使用藥物外，還應加強患者的飲食控制，這對于糖尿病患者來說也是尤為重要的，但不可忽視的是骨質疏松需要補充足夠的鈣，所以在食物選擇上應多攝入富含鈣元素的水果和蔬菜，比如蝦皮、紫菜、豆制品等，適當?shù)墓庹沼欣阝}的吸收[18]。DOP 當前的治療方式較單一，更多基因分子水平的治療和診斷方法亟待發(fā)現(xiàn)[19]。