張春燕，弓震瓊

（海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院, 上海 200433）

耶氏肺孢子菌是一種機會性病原體，可在免疫低下患者中導致耶氏肺孢子菌肺炎(PCP)，該病常見于人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者。近年來，隨著免疫抑制藥物的應用，耶氏肺孢子菌肺炎在HIV 陰性患者中的發(fā)病率呈上升趨勢[1]。與HIV感染者相比，非HIV 感染者的PCP 進展迅速，治愈需要依靠早期診斷，值得我們警惕[2-3]。本病例起病急，屬于腎移植術后免疫力低下患者，臨床容易漏診，進行及時的治療非常關鍵，因此，藥師查閱相關文獻，通過對PCP 抗感染治療方案進行用藥分析，及時發(fā)現治療過程中出現的不良反應，作出合理的處置，以更好地幫助臨床在今后的工作中對PCP治療用藥的把控。

1 病史摘要

1.1 基本信息

患者李某，男，51 歲，身高161 cm，體重85 kg，BMI=32.79 kg/m2。2021 年3 月因慢性腎功能衰竭行腎臟移植手術，術后口服抗排異藥物他克莫司膠囊2.5 mg po bid（隨血藥濃度調整劑量）、嗎替麥考酚脂分散片0.75 g po bid、醋酸潑尼松片20 mg po qd 三聯免疫抑制維持治療。

患者于7 d 前無明顯誘因下出現心慌、胸悶，持續(xù)發(fā)作，無緩解，晚上不能平臥，伴頭暈，無黑朦昏迷，無胸痛，無咳嗽、咳痰，4 d 前患者上述癥狀逐漸加重，并伴有頭暈，無視物旋轉，于2021 年5 月5 日收入院治療。入院體格檢查：T 38.7 ℃，P 98 次/min，R 22 次/min，BP 136/86 mmHg。神志清楚，氣平，雙側呼吸運動對稱。肺部聽診：雙肺呼吸音稍粗，右肺聞及濕啰音，兩肺未及哮鳴音。腹平軟，無壓痛與反跳痛，雙下肢無浮腫。患者入院后，未吸氧狀態(tài)下血氧飽和度92%，血常規(guī)：白細胞8.72×109/L，血小板218×109/L，血紅蛋白110 g/L；腎功能：肌酐118 μmol/L，尿素氮5.1 mmol/L；動脈血氣分析：pH 7.439，二氧化碳分壓36.0 mmHg，氧分壓57.0 mmHg，乳酸2.70 mmol/L，實際碳酸氫鹽濃度23.8 mmol/L。復查胸部CT 示：雙肺內多發(fā)小斑片影明顯減少，出現彌漫磨玻璃影，考慮雙肺感染性病變，以間質病變?yōu)橹亍Ｈ朐涸\斷：肺部感染 I 型呼吸衰竭（腎移植術后）。

1.2 治療經過

入院第1 天，中流量吸氧，血氧飽和度可維持在95% 以上。停用三聯免疫抑制藥物，予阿奇霉素0.5 g ivgtt qd 和甲潑尼龍40 mg ivgtt q12 h 治療6 d，患者憋氣癥狀進行性加重，喘息明顯并出現干咳，不吸氧狀態(tài)下血氧飽和度低至75%，雙肺聞及細濕啰音；復查胸部CT 示：雙肺內磨玻璃影范圍增大，病灶密度增高，肺部影像進展，高度懷疑為PCP。臨床藥師建議予以復方磺胺甲唑（TMPSMZ）片1.92 g po q6h 抗感染，同時建議予以甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑40 mg bid 靜推抗炎，谷胱甘肽護肝、碳酸氫鈉堿化尿液等對癥治療，2 d 后，患者病情并未好轉，呼吸急促，體溫在38～39 ℃間波動，行支氣管鏡檢及肺泡灌洗，支氣管鏡下見左、右側支氣管開口通暢，黏膜光滑，下葉可見少許白色分泌物，鏡下診斷“氣道炎癥”，支氣管肺泡灌洗液（BALF）細胞分類為巨噬細胞40%、淋巴細胞40%、中性粒細胞5%和纖毛柱狀上皮細胞5%，葡聚糖試驗＜10 ng/L，鏡檢見耶氏肺孢子菌，確診為PCP。

行高通量測序-微生物檢測提示為耶氏肺孢子菌感染。入院第6 天，患者主訴胸悶氣喘癥狀較前無緩解。血常規(guī)：白細胞7.52×109/L，血小板221×109/L，血紅蛋白98 g/L；腎功能檢驗：尿素氮7.4 mmol/L，肌酐171 μmol/L。血常規(guī)提示血紅蛋白較前降低，血肌酐較前上升，臨床藥師考慮為TMP-SMZ 所致的不良反應，且目前療效不佳，建議予以減少TMP-SMZ 劑量至1.44 g q6 h 口服治療，同時加用卡泊芬凈注射劑首劑70 mg，維持量50 mg ivgtt qd 協同抗感染，患者病情逐漸好轉，5 d 后停用呼吸機輔助呼吸，單用普通吸氧。繼續(xù)治療7 d，患者胸悶、憋氣癥狀消失，偶有干咳，完全脫離吸氧，病情明顯改善，雙肺呼吸音基本正常。血常規(guī)：白細胞7.92×109/L，血小板228×109/L，血紅蛋白108 g/L；生化：尿素氮6.4 mmol/L，肌酐143 μmol/L。停用卡泊芬凈，院外單用TMP-SMZ，共口服治療36 d，痊愈停藥。

2 分析與討論

2.1 腎移植術后患者PCP 的診斷與治療

在HIV 感染的患者中，PCP 的表現通常需要3～4 周，而在非HIV 患者，特別是腎移植術后，PCP 呈急性病程，進展非常迅速。該患者亞急性起病，從有胸悶氣急、呼吸困難等臨床癥狀，發(fā)展到I 型呼吸衰竭，歷時僅7 d。早期患者肺部陽性體征少，體征與疾病癥狀的嚴重程度不成比例，早期PCP 的臨床表現缺乏特異性，因此給診斷帶來了困難。根據《內科學（第八版）》[4]，下呼吸道分泌物或肺組織中發(fā)現肺孢子菌的包囊和滋養(yǎng)體是診斷的金標準。凡免疫功能低下或缺陷的患者以及長期接受免疫抑制藥物治療的患者，如病程中出現原發(fā)疾病無法解釋的發(fā)熱、干咳、進行性呼吸困難而肺部X 線檢查符合間質性肺炎改變時，應高度懷疑肺孢子菌肺炎，該患者在未獲取灌洗液標本得到明確的病原學證據，可進行試驗性治療。本患者初始啟用PCP 的治療是合理的，同時根據2011 年美國胸科學會發(fā)布的《成年及危重患者肺部真菌感染治療指南》[5]中指出，治療肺孢子菌肺炎的一線藥物為甲氧芐啶+磺胺甲唑[5]。

2.2 腎移植術后肥胖患者TMP-SMZ 劑量的選擇

世界衛(wèi)生組織(WHO)和美國國立衛(wèi)生研究院的肥胖判定標準，BMI＞30 kg/m2以上判定為肥胖，本例患者的BMI 為32.79 kg/m2為肥胖患者，根據《成人及危重患者肺部真菌感染治療指南(2011 版)》[5]，PCP 的治療須根據患者病情嚴重程度和體重確定，該患者氧分壓＜60 mmHg，評估病情屬于中重度，按照指南可給予甲氧芐啶15～20 mg/（kg·d）+磺胺甲唑75～100 mg/（kg·d），分3～4 次給藥，治療3 周。根據藥品說明書，對于體重＞80 kg，一次2000 mg/400 mg 磺胺甲唑/甲氧芐啶，分4 次，每6 h 一次；口服劑量的下限（每24 h75 mg/kg 的磺胺甲唑和15 mg/kg 的甲氧芐啶）：按最大劑量的75%。即本患者的磺胺甲唑的劑量范圍為6 000～8 000 mg，甲氧芐啶的劑量范圍為：1 200～1 600 mg。因此，臨床藥師建議該患者予以TMP-SMZ 片1.92 g q6 h 口服抗感染，即磺胺甲唑為6 400 mg，甲氧芐啶1 280 mg。

TMP-SMZ 片易引起肝腎功能損害，且患者腎功能基礎差，故予以谷胱甘肽護肝、碳酸氫鈉堿化尿液等對癥治療是合理的。同時，根據指南，激素可改善肺部滲出癥狀，病情為中重度時，具體標準為吸入室內空氣時動脈血氧分壓＜70 mmHg 時，可給予潑尼松（或等量的其他糖皮質激素）40 mg bid，5 d，其后第6～11 天，40 mg qd，第12～21 天，20 mg qd，該患者血氣分析提示氧分壓57.0 mmHg，低于70 mmHg，有使用糖皮質激素的指征，予以甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑40 mg bid iv，相當于潑尼松50 mg bid，較指南劑量略偏大，不符合指南推薦，但考慮到制劑問題，可視為合理。

2.3 腎移植術后肥胖患者卡泊芬凈聯合治療的合理性分析

TMP-SMZ 的不良反應通常于治療后第6～14 天出現，大部分患者可自行恢復，暫不給予中斷治療，TMP-SMZ 主要的不良反應有皮疹、發(fā)熱、中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、肝酶譜異常及腎功能損害等[6]。本患者在使用TMP-SMZ 后6 d，患者出現肌酐升高及血紅蛋白下降后，考慮為TMP-SMZ 的不良反應，建議降低TMP-SMZ 劑量，同時建議加用卡泊芬凈注射液首劑70 mg，維持50 mg聯合抗感染。但須注意，卡泊芬凈治療PCP 屬于超說明書用藥，需要患者家屬知情同意下方可使用。

由于目前不推薦單獨使用卡波芬凈治療PCP，因其難以完全清除肺內的PCP，容易導致停藥后復發(fā)[7]。據指南及文獻報道[8]，雖然目前大劑量TMPSMZ 仍是治療該病的核心，但其僅能作用于肺囊蟲滋養(yǎng)體，聯用醋酸卡泊芬凈能破壞包囊，從而較徹底地清除病原體，且應用大劑量磺胺藥物對腎功能和骨髓造血功能有不良影響，甚至存在引發(fā)再生障礙性貧血等嚴重并發(fā)癥的可能。

一項國內的Meta 分析顯示[9]，基于現有證據，研究結果提示TMP-SMZ 聯合卡泊芬凈治療PCP的療效肯定，有利于提高治療PCP 有效率，聯合用藥沒有增加藥品不良反應。目前，應用卡泊芬凈治療PCP 雖還只是個例報道[10-11]，但已有人應用卡泊芬凈治療嬰兒型PCP、器官移植后PCP、老年人PCP 以及AIDS 患者的PCP，均取得了較好的療效，其抗PCP 機制為抑制β-(1,3)-D-葡聚糖的合成導致細胞壁完整性和滲透穩(wěn)定性的破壞及細胞溶解。傳統(tǒng)的二線藥(如羥乙磺酸噴他脒、克林霉素/伯氨喹)已在臨床實踐中被確認，但是它們的毒性作用使得患者不能耐受高劑量藥物治療，且有很多文獻報道卡泊芬凈聯合TMP-SMZ 治療肺PCP 可取得滿意療效，是值得推薦作為TMP-SMZ 不能控制的PCP 治療的選擇之一，尤其適用于腎功能異?；蚬撬枰种频炔荒茉黾覶MP-SMZ 劑量的患者[12]。

卡泊芬凈適合于老年患者、SMZ 治療無效或存在嚴重藥物不良反應者、PCP 合并真菌感染或不能鑒別PCP 與霉菌肺炎的危重患者[13]。

卡泊芬凈劑量的確定可以結合已有研究報道，參考卡泊芬凈成功治療（首次70 mg/d，以后50 mg/d，1 周后遞減劑量）血液病骨髓移植合并PCP 患者[14]。有動物實驗研究指出，PCP 小鼠模型中，0.1 mg/kg的卡泊芬凈單一療法不能完全清除肺孢子菌，而0.05 mg/kg 卡泊芬凈與復方磺胺甲唑聯合治療的實驗組，治療有效性與前者相比高達1.4 倍，并且在治療的第14 天肺孢子菌負荷劑量降低至無法檢測的水平。這一研究證實了低劑量的卡泊芬凈與低劑量的復方磺胺甲唑聯合給藥可以作為改進PCP 肺孢子菌清除治療方案[15]。另據統(tǒng)計，卡泊芬凈合用低劑量TMP-SMZ 的有效性為TMPSMZ 單藥治療的1.4 倍，且卡泊芬凈對腎功能無影響，腎功能異常的患者無需調整劑量，安全性比較高[16]。藥品說明書顯示，無論患者的體重計算劑量為多少，最大負荷劑量和每日維持劑量不應超過70 mg[17]。

該患者在出現TMP-SMZ 引起的腎功能損害及血色素下降后，降低TMP-SMZ 劑量，并加用醋酸卡泊芬凈注射液聯合抗感染是有指征的，最后臨床醫(yī)師采納了藥師建議，加用卡泊芬凈聯合抗感染。

2.4 結合本患者TMP-SMZ 制訂藥學監(jiān)護策略

鑒于TMP-SMZ 不良反應的發(fā)生率高[18-19]，臨床藥師應對患者進行用藥監(jiān)護，臨床藥師通過查閱文獻、參考書籍等方式，給出以下建議：

（1）結晶尿及腎損害風險：患者服用TMP-SMZ后，必須喝足夠的水來減少結晶尿的危害，每日排出的尿量應達到1 200 ml 或更多，服用增加尿液堿性的藥物（如碳酸氫鈉片），可能使晶尿癥的危害減少。服用TMP-SMZ 會引起患者血肌酐及尿素氮升高，使用期間應關注相關指標，肌酐清除率為15～49 ml/min 的患者宜減為半量。

（2）皮疹風險：在治療過程中如果出現皮疹，應立即停止給藥，因可能發(fā)生很危險的嚴重的過敏反應，如Stevens-Johnson 綜合征。有研究者單用苯海拉明或聯用腎上腺素處理過敏反應，也有學者采用脫敏治療，以上兩種方法可以使其得以繼續(xù)使用。

（3）骨髓抑制：葉酸是紅細胞成熟所必需的物質，而TMP-SMZ 里面的成分，磺胺甲唑和甲氧芐啶，分別作用于二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，導致葉酸合成受阻，在該藥的治療過程中如果出現血液問題應立即停藥，但可在大劑量、長時間用藥時，進行葉酸3～6 mg qd im 的補充，連用3 d或直至造血功能恢復。

綜上，提示我們在TMP-SMZ 藥物使用期間，需要對患者的血常規(guī)、肝腎功能、尿液檢查、尿量等進行監(jiān)護，發(fā)現問題時及時作出相應處理，必要時可減少劑量，同時予以卡泊芬凈聯合治療。

3 小結與體會

在SMZ-TMP 治療的基礎上加用卡泊芬凈對于腎移植術后并發(fā)PCP 有顯著療效。本病例中的患者在使用SMZ-TMP 治療時出現了腎功能下降及血色素降低的不良反應，通過及時減少劑量并聯用卡泊芬凈，最后取得了滿意的療效，且未出現任何不良反應。本病例使我們認識到，在腎移植術后并發(fā)肺孢子菌肺炎感染的藥物治療時，須對患者進行全面評估，綜合治療。臨床藥師在藥物治療過程中須根據患者的病情變化，提出個體化的用藥建議，及時發(fā)現并處理治療期間出現的不良反應，并實施用藥監(jiān)護，最大程度地保證患者用藥的安全性、有效性。