張丹丹

(遵義市第一人民醫(yī)院，遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，貴州 遵義 563000)

兩性霉素B (AmB) 屬于多烯類抗真菌藥，通過與真菌細胞膜上的麥角固醇結(jié)合，構(gòu)成相通的細胞膜管狀離子通道，從而導(dǎo)致胞內(nèi)鉀離子外流引起真菌死亡[1]。AmB具有廣泛的抗真菌活性，也是一種高效的抗寄生蟲藥物。雖然AmB已使用了半個多世紀，但其耐藥菌株仍很少見，且其價格適中，目前仍然是臨床抗深部真菌感染藥物的首選，如隱球菌腦膜炎、曲霉屬肺部真菌感染及免疫力低下患者真菌感染等。但研究表明[2]，AmB在治療侵襲性真菌感染過程中，由于其使用劑量較大且療程長，易發(fā)生不良反應(yīng)。腎功能損害是AmB最嚴重的不良反應(yīng)，發(fā)生率為26%～34%[3]；有報道[6-7]低鉀血癥的發(fā)生率為17%～43%[4]，且難以糾正。臨床常見其他不良反應(yīng)有肝損害、多尿、靜脈炎、發(fā)熱等，不良事件高發(fā)限制其在臨床的使用，提示我們需加強AmB的安全性監(jiān)測與評價。AmB自1960年上市以來[5]，已在臨床治療中積累了大量的安全性數(shù)據(jù)。而美國FDA不良事件報告系統(tǒng)每年可收到約150 萬份關(guān)于藥品及疫苗等的不良事件信息報告，該數(shù)據(jù)庫信息多樣、數(shù)據(jù)量大且對公眾免費開放，而報告這些藥品不良事件信息大部分來自醫(yī)護人員、藥師、藥品生產(chǎn)企業(yè)等專業(yè)人員及其他各職業(yè)人員，因此美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)庫的信息均來自真實世界，故常被用于藥品不良事件信號挖掘研究，對藥品安全性監(jiān)測與評價具有重要意義[6]。目前常用科學(xué)運用比例失衡分析算法(DPA)及關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法(ARM)等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)來進行不良反應(yīng)信號挖掘。本研究采用 DPA 算法，基于免費開放的 FAERS數(shù)據(jù)庫對AmB相關(guān)的死亡事件進行數(shù)據(jù)挖掘，以期優(yōu)化患者治療方案，為臨床安全合理使用AmB提供參考依據(jù)。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

1.1.1 數(shù)據(jù)源

本研究數(shù)據(jù)來源于FAERS，該數(shù)據(jù)庫所有不良事件信息來自自發(fā)呈報，且每季度進行更新，對全球開放，提供免費下載。本研究下載了2004年1月—2020年12月ASCII 數(shù)據(jù)，提取個人信息記錄(DEMO)、藥物使用記錄(DRUG)、不良事件記錄(REAC)及適應(yīng)證/診斷(IN-DI)數(shù)據(jù)表進行分析。

1.1.2 藥品名標準化

采用美國 Vanderbilt 大學(xué)開發(fā)的 Medex_UIMA_1.3.7 系統(tǒng)進行藥品名稱標準化和RXNorm 編碼(RxCUI)[7-8]。

1.1.3 藥品不良事件編碼系統(tǒng)

FAERS數(shù)據(jù)庫中不良事件均采用《ICH 國際醫(yī)學(xué)用語詞典》(MedDRA)的首選語(PT)對不良反應(yīng)進行編碼[9]。下載 MedDRA 21.1 版，用于PT編碼和語言漢化[10]。

1.2 數(shù)據(jù)處理

1.2.1 數(shù)據(jù)清洗

去除DEMO重復(fù)報告并保存最新記錄。藥品名、藥物不良事件(ADEs)標化分別采用 Medex_UIMA_1.3.7 系統(tǒng)和 MedDRA 21.1進行整理。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取

提取標化后DRUG 表中對應(yīng)AmB記錄作為目標藥品。篩選REAC表中PT 編碼為 10 011 906(死亡)、10 042 062(死產(chǎn))、10 011 912(新生兒死亡)、10 049 993(心源性死亡)、10 049 418(心源性猝死)的記錄，作為“直接死亡事件”，再篩選患者結(jié)局(OUTC)表中“數(shù)字提取(DE)”的記錄，去除直接死亡事件后，作為“間接死亡事件”。

1.2.3 數(shù)據(jù)分析

本研究采用比例報告比值法(PRR)和報告比值比法(ROR)進行不良反應(yīng)信號的挖掘，主要依據(jù)四格表算法[11](見表1)。以a≥3計算PRR值及ROR值95%可信區(qū)間(95%CI)，下限均>1作為有效信號生成(見表2)，提示該藥物與目標不良事件具有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。采用SPSS 22.0軟件和Microsoft Excel 2016軟件統(tǒng)計分析。

表1 比例失衡法四格表

表2 ROR法與PRR法公式及閾值

2 結(jié) 果

2.1 不良事件報告情況

清洗數(shù)據(jù)后，得到9 590 312 份藥品不良事件報告，AmB相關(guān)報告6 801 條，AmB相關(guān)直接死亡事件報告174 條(2.56%)，間接死亡事件報告1 307條(19.22%)，死亡者中位年齡61 歲；老年患者約占31.47%；經(jīng)靜脈給藥報告占已知給藥途徑報告例數(shù)的86.43%。AmB相關(guān)死亡事件報告基本信息見表3，AmB相關(guān)死亡事件報告數(shù)量前10位國家見表4，AmB相關(guān)死亡事件逐年報告數(shù)量見圖1。

表3 AmB相關(guān)死亡事件報告的基本信息

圖1 2004年-2020年AmB相關(guān)死亡事件報告數(shù)量

表4 2004年—2020年AmB相關(guān)死亡 事件報告前10位的國家

2.2 信號檢測結(jié)果

本研究檢測報告共計1 481 例，經(jīng)ROR和PRR法信號檢測均提示直接死亡和間接死亡事件生成信號。而直接死亡進行亞組分析時發(fā)現(xiàn)“死亡”的ROR=33.47，PRR=34.05，兩種方法檢測均提示生成信號且檢測結(jié)果基本一致，提示應(yīng)高度重視AmB死亡事件這一信號。AmB相關(guān)死亡事件信號檢測結(jié)果見表5。

表5 AmB相關(guān)死亡事件的信號檢測結(jié)果

2.3 兩性霉素B的使用情況分析

納入研究報告中221 例有詳細的AmB日劑量數(shù)據(jù)。藥品說明書常見AmB的用法用量為1～5 mg或按0.02～0.10 mg/kg，靜脈滴注，每日1 次。然后根據(jù)患者耐受情況隔日或每日增加5 mg，當最高一日劑量增加至1 mg/kg時停止增加。臨床上AmB使用劑量：日劑量均值為1.47 mg/kg，中位日劑量為1.05 mg/kg，最大使用日劑量500 mg/d，最

小使用日劑量0.25 mg/d。目前在國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站上查詢AmB共有2 個廠家品種且說明書推薦最大日劑量均為1 mg/kg。

本研究報告中，有75.11%的患者AmB日劑量在說明書范圍內(nèi)，但有14 例(6.33%)患者AmB日劑量超過3 mg/kg、32 例(14.48%)患者AmB日劑量超過5 mg/kg、4 例(1.81%)患者AmB日劑量超過10 mg/kg、2 例(0.09%)患者AmB日劑量超過50 mg/kg，3 例(1.36%)患者經(jīng)氣溶吸入日劑量超過300 mg/d，均明顯超過說明書推薦劑量上限。相關(guān)死亡事件中AmB劑量分析見表6。

表6 死亡事件中AmB劑量分析

2.4 合并用藥分析

本研究納入患者1 481 例，每人平均用藥2.13 種，單個用藥最多19 種藥品。用藥分析發(fā)現(xiàn)死亡病例用藥頻率從高到低的品種依次為糖肽類抗菌藥(萬古霉素201 例)、糖皮質(zhì)激素(潑尼松115 例)、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(他克莫司101 例，環(huán)孢素92 例)、磺胺類抗菌藥(磺胺甲惡唑/甲氧芐氨嘧啶86 例)、三唑類抗菌藥(伏立康唑103 例，伊曲康唑74 例)、β-內(nèi)酰胺類抗菌藥(美羅培南61 例，哌拉西林他唑巴坦鈉61 例、亞胺培南西司他丁鈉58 例)等。AmB相關(guān)死亡事件前20 位用藥品種見表7。

表7 AmB相關(guān)死亡事件前20 位用藥品種

2.5 適應(yīng)證分析

本研究共檢出6 801條報告，其中直接死亡相關(guān)報告174 例，間接死亡相關(guān)報告1 307 例，1 015 例患者有適應(yīng)證用藥，并發(fā)癥平均2.54 種，一個患者最多21 種基礎(chǔ)疾病，838 例患者所報告的用藥適應(yīng)證符合說明書推薦。其中合并毛霉菌病、曲霉屬真菌感染、隱球菌腦膜炎、深部念珠菌感染等疾病的患者死亡病例平均診斷率相對較高(見表8)。

表8 AmB的相關(guān)死亡和非死亡不良事件相關(guān)診斷情況

3 討 論

目前，隨著廣譜抗菌藥物、腫瘤藥物、腎上腺皮質(zhì)激素的大量應(yīng)用及器官移植和艾滋病患者的增多，導(dǎo)致人體正常菌群失調(diào)，真菌感染率增加[12]。臨床上抗真菌藥主要有氮唑類、氟胞嘧啶類、多烯胺類及棘白菌素類。AmB因抗真菌譜廣、活性強、作用確切，已成為臨床治療各種嚴重性真菌感染的首選藥，被譽為“黃金標準”。但由于AmB治療真菌感染療程長、劑量較大、輸液相關(guān)的不良事件較多和嚴重的腎毒性，限制了其在臨床的大量使用。

3.1 從報告時間和用藥人群及國家分析

因FAERS中數(shù)據(jù)于2004年開始對公眾免費開放，故本研究選擇2004年后數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AmB相關(guān)的死亡事件報告在2004年-2005年達到高值，提示AmB安全性事件的呈報早期在臨床使用中得到了高度重視。相關(guān)死亡事件報告中，男性多于女性，老年患者比例較高，其中直接死亡組33.91%，間接死亡組31.14%，年齡平均中位數(shù)為61 歲，考慮與老年患者基礎(chǔ)疾病較重、多病共患、住院時間較長、藥物使用劑量過大及多藥并用和自身機體免疫功能較差有關(guān)。藥品說明書提示，肝腎功能不全的患者使用AmB應(yīng)采用低劑量，因其腎毒性呈劑量依賴性。臨床使用過程中，尤其對伴有腎功能不全的老年患者應(yīng)密切監(jiān)測用藥后腎功能各項指標，并根據(jù)腎功能及時調(diào)整用藥劑量。本研究相關(guān)死亡病例中3 例為經(jīng)胎盤給藥，ROR和PRR法信號檢測未提示“胎兒死亡”及“新生兒死亡”，F(xiàn)DA將其劃分為B類，提示AmB孕婦用藥較安全。從報告國家來看，報告例數(shù)排前5名的依次是英國、美國、日本、德國和法國等發(fā)達國家，報告累計總量占85.42%，提示發(fā)達國家對藥品安全性的重視程度更大，同時也對其他國家的AmB使用提出警示，應(yīng)加大AmB相關(guān)死亡事件重視程度。

3.2 藥物劑量分析

本研究中有75.11% 報告的藥品使用劑量在說明書推薦范圍內(nèi)。但直接死亡組和間接死亡組中均存在AmB超劑量使用情況，其中55 例患者AmB日劑量超說明書規(guī)定最大使用日劑量，大部分患者為曲霉菌病、結(jié)合菌病、內(nèi)臟利什曼病及隱球菌腦膜炎。

3.3 合并用藥和適應(yīng)證分析

本研究發(fā)現(xiàn)，AmB相關(guān)死亡事件報告患者涉及多藥聯(lián)用、多病共患等情況，平均用藥2.13 種，平均患疾病2.54 種。合并用藥排前5名的依次是糖肽類抗菌藥、糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、磺胺類抗菌藥、三唑類抗菌藥。AmB腎毒性大，應(yīng)避免與糖肽類抗菌藥、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑及磺胺類抗菌藥聯(lián)合使用。由于AmB與三唑類抗菌藥在體外具有拮抗作用，不推薦聯(lián)合使用。此外AmB說明書推薦，為了減少藥物不良反應(yīng)可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素，但宜用最小劑量和最短療程，因其可加重AmB誘發(fā)的低鉀血癥，應(yīng)密切監(jiān)測患者的血鉀濃度和心臟功能。多病共患分析中發(fā)現(xiàn)大部分腫瘤、艾滋病及器官移植的患者合并其他基礎(chǔ)疾病較多，且部分患者存在合并使用，應(yīng)避免聯(lián)用的藥物，這也是導(dǎo)致嚴重不良事件的原因之一，提示臨床應(yīng)注意藥物間相互作用的識別和干預(yù)，并盡量不用于有肝腎基礎(chǔ)病及低鉀的患者，避免嚴重相互作用和急性肝腎損傷的發(fā)生。

藥品說明書所警示的藥物不良反應(yīng)只針對藥品前期及Ⅳ期臨床實驗上市使用試驗階段的不良反應(yīng)，并未更新上市使用多年后出現(xiàn)新的一些藥物不良事件，且前期臨床由于受試者篩選條件、人員及研究時間限制，并不能完整獲得藥品的所有安全性信息。目前我國藥物不良反應(yīng)(ADR)的監(jiān)測方法主要是基于傳統(tǒng)的醫(yī)務(wù)人員的自愿呈報系統(tǒng)，且大多只有懲罰措施，無獎勵措施，很大程度依賴于呈報人員的自覺性，導(dǎo)致報告量偏低，質(zhì)量不理想，不能及時發(fā)現(xiàn)新的、嚴重的不良事件。而FAERS數(shù)據(jù)庫樣本來源多樣化且容量較大，涵蓋人群較多，同時對全球免費開放，自由呈報，能隨時追蹤及發(fā)現(xiàn)上市后的 ADR 信號檢測，從而可以部分彌補上述不足。本研究存在一定不足：首先部分數(shù)據(jù)項存在缺失，如藥物使用療程、藥品名稱未標化；其次，由于自發(fā)呈報系統(tǒng)的低報、漏報特點，可能存在信號低估可能，還需結(jié)合大量文獻分析或?qū)＜易稍兊确椒ㄔu估和驗證AmB死亡事件相關(guān)性。