牛常明 賈凌 哈維超 張國強(qiáng) 高天明 葛鑫 張煜婷 張昂 陳澍 馬昕 魯翔,*

(1 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南京 210011；2 南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院，南京 211100；3 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040)

新型冠狀病毒感染臨床表現(xiàn)多樣，癥狀以發(fā)熱、全身乏力、干咳為主要表現(xiàn)，部分患者表現(xiàn)為鼻塞、流涕、咽痛、嗅覺味覺減退或喪失、結(jié)膜炎、肌痛和腹瀉等[1]。方艙醫(yī)院對(duì)減少社區(qū)交叉感染、阻止疫情傳播發(fā)揮了重要作用[2]，將輕癥確診患者集中方艙醫(yī)院對(duì)癥治療，重癥患者通常發(fā)病一周后出現(xiàn)呼吸困難和低氧血癥，需要進(jìn)行定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的綜合救治。輕型患者對(duì)癥治療可以明顯緩解癥狀，減少患者心理壓力。氨咖黃敏膠囊(含體外培育牛黃10 mg/粒)是中西復(fù)方制劑，其主要成分為：對(duì)乙酰氨基酚，咖啡因，馬來酸氯苯那敏，體外培育牛黃，常用于感冒導(dǎo)致的發(fā)熱、鼻塞、頭痛、咽痛等癥狀，對(duì)新冠肺炎患者的治療作用尚不明。在本次方艙醫(yī)院的定點(diǎn)治療過程中，大量的輕型患者均使用了退熱、解熱等藥物，現(xiàn)對(duì)部分輕型患者使用氨咖黃敏膠囊(含體外培育牛黃10 mg/粒)后的臨床治療情況進(jìn)行總結(jié)與分析，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》診斷為輕型新型冠狀病毒肺炎；②年齡在18至70歲之間；③癥狀出現(xiàn)和篩選之間的時(shí)間間隔最長不超過4 d(癥狀包括：咳嗽，鼻塞流涕，咽痛，精神不振或疲倦，肌痛或身體痛，頭痛，發(fā)冷或咽痛，呼吸困難，發(fā)熱，惡心，嘔吐，腹瀉，新的嗅覺喪失和新的味覺喪失)；④篩選前12 h內(nèi)發(fā)熱，可伴有頭痛、肌肉酸痛、咽痛、鼻塞流涕中一項(xiàng)或一項(xiàng)以上癥狀；⑤研究開始前獲取知情同意，能夠和研究者進(jìn)行良好的溝通，并且理解和遵守本項(xiàng)研究的各項(xiàng)要求者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①普通型、重型及危重型患者；②患有惡性病、自身免疫性疾病、肝腎疾病、血液病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重疾病患者；③孕婦或哺乳期女性。

1.3 一般資料

選擇2022年4月—2022年5月上海方艙醫(yī)院收治的輕型新型冠狀病毒肺炎患者193例，以1:1比例隨機(jī)分配至兩組(治療組92例，對(duì)照組101例)。兩組性別、年齡、疫苗接種情況、基礎(chǔ)病情況、主要癥狀比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

1.4 方法

治療組給予氨咖黃敏膠囊(華陽利清?，每粒含對(duì)乙酰氨基酚250 mg、咖啡因15 mg、馬來酸氯苯那敏1 mg、體外培育牛黃10 mg)2粒/次，3次/日，連續(xù)3日為一療程，總療程不超過7 d；對(duì)照組給予氨酚偽麻美芬片/氨麻美敏片(氨酚偽麻美芬片：每片含對(duì)乙酰氨基酚500 mg，鹽酸偽麻黃堿30 mg，氫溴酸右美沙芬15 mg。氨麻美敏片：每片含對(duì)乙酰氨基酚500 mg，鹽酸偽麻黃堿30 mg，氫溴酸右美沙芬15 mg，馬來酸氯苯那敏2 mg)。3次/d，3 d為一療程，總療程不超過7 d。

1.5 觀察指標(biāo)

核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間(自入院后至新冠病毒檢測核酸CT值連續(xù)2次≥35)、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、用藥3日后主要臨床癥狀(包括咽痛、鼻塞、頭痛及肌肉酸痛等)改善情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以(n/%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；P＜0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

2組患者性別、年齡、疫苗接種情況、基礎(chǔ)病情況、主要癥狀比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表1)。

表1 2組輕型新型冠狀病毒肺炎患者一般資料比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of patients with mild COVID-19 in the two groups

2.2 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間

治療組和對(duì)照組患者治療后核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為(5.84±2.88)d及(5.75±2.36)d，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.825＞0.05)。

2.3 癥狀改善情況

治療組和對(duì)照組患者治療后發(fā)熱時(shí)間為(1.36±0.57)d及(1.47±0.63)d，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療組和對(duì)照組患者治療3 d后咽痛、鼻塞、頭痛、肌肉酸痛等改善明顯，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表2)。

表2 2組輕型新型冠狀病毒肺炎患者癥狀改善情況比較Tab.2 Comparison of the symptom improvement rates in the two groups of patients with mild COVID-19

3 討論

隨著新冠病毒持續(xù)變異，從原始株到目前全球流行的奧密克戎株，雖然重癥率下降，沒有肺部表現(xiàn)的輕型患者增加，但由于傳播力逐漸增加，總患病人群大量增加，所帶來的醫(yī)療負(fù)擔(dān)并不小[3]。

目前全球已上市多款針對(duì)COVID-19的小分子治療藥物，瑞德西韋(remdesivir)是全球批準(zhǔn)的第一個(gè)小分子藥物，原研公司為Gilead Sciences，由日本于2020年5月7日率先批準(zhǔn)[4]。Molnupiravir可使輕、中癥COVID-19患者進(jìn)展為重癥的幾率降低50%，病死率降至0，分別于2021年在英國、美國、日本和印度獲批上市[5]。奈瑪特韋片/利托那韋片(Paxlovid?，帕克洛維?)為美國輝瑞公司研發(fā)，可將輕度或中度COVID-19患者的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約89%[6]，2021年獲美國FDA緊急使用授權(quán)，2022年2月我國也正式附條件批準(zhǔn)其進(jìn)口注冊，已經(jīng)作為治療推薦納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》，推薦用于發(fā)病5 d以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人和青少年(12～17歲，體重≥40 kg)的治療，但由于該藥物價(jià)格昂貴及使用人群的限制，極大限制了臨床應(yīng)用。

我國日前已經(jīng)附條件批準(zhǔn)河南真實(shí)生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎普通型成人患者的適應(yīng)癥注冊申請，同時(shí)還有多個(gè)新冠口服藥進(jìn)入臨床階段，君實(shí)生物的VV116和開拓藥業(yè)的普克魯胺臨床研究進(jìn)展最快，其中VV116已在烏茲別克斯坦獲緊急使用授權(quán)，普克魯胺也已獲得巴拉圭、波黑和加納等多個(gè)政府的授予EUA(緊急使用許可)。普克魯胺的臨床試驗(yàn)納入了多種病毒的感染，有較強(qiáng)的抗變異作用，試驗(yàn)對(duì)象包括輕中型非住院和重癥住院患者，也即將提交注冊申請。

目前我國新冠肺炎患者以輕型為主，也是我國防疫的主要關(guān)注點(diǎn)，如何挖掘輕型患者的對(duì)癥治療藥物也是當(dāng)前臨床和科研的任務(wù)之一。我國的醫(yī)藥行業(yè)除正在開展多項(xiàng)抗病毒的藥物研制與開發(fā)，也開展包括一些基于臨床療效做好老藥新用的基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐[7]。本次通過方艙醫(yī)院的集中收治管理與臨床對(duì)癥治療，收集積累了部分輕型患者的臨床資料和治療經(jīng)驗(yàn)。

新冠肺炎屬于中醫(yī)學(xué)“瘟疫”范疇，起病初期癥狀較輕，容易出現(xiàn)咳嗽，中醫(yī)藥在臨床防治中發(fā)揮了重要的作用，治療多以辛涼解表合清熱解毒之法[8]。對(duì)于重型患者，已有臨床報(bào)道口服中西醫(yī)結(jié)合療法成功治愈合并2型糖尿病患者的案例[9]。氨咖黃敏膠囊(華陽利清?，含體外培育牛黃10 mg/粒)也是一種中西藥復(fù)方制劑，其主要成分有：對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏和體外培育牛黃。對(duì)乙酰氨基酚和體外培育牛黃均具有解熱鎮(zhèn)痛作用；咖啡因使人精神興奮，解除疲勞，緩解腦血管擴(kuò)張引起的頭痛；馬來酸氯苯那敏為抗過敏藥，能夠緩解鼻塞、流涕、流淚、打噴嚏、咽癢不適等癥狀。氨咖黃敏膠囊(含體外培育牛黃10 mg/粒)已經(jīng)批準(zhǔn)的傳統(tǒng)適應(yīng)癥為緩解普通感冒及流行性感冒引起的全身癥狀。多項(xiàng)研究顯示新冠病毒感染患者使用各種藥物降溫對(duì)癥治療是合理安全的，不會(huì)延長病毒復(fù)制時(shí)間，增加并發(fā)癥及重癥率[8]。本次臨床觀察也初步提示中西藥復(fù)方氨咖黃敏膠囊(含體外培育牛黃10 mg/粒)，能有效改善新冠病毒感染者的發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、鼻塞、咽痛等癥狀，其作用可能與體外培育牛黃有關(guān)。

藥材牛黃，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為?？苿?dòng)物牛的膽結(jié)石，性涼，可內(nèi)服與外用，清熱解毒，在我國作為藥材使用已達(dá)二千多年歷史，其臨床藥用十分廣泛，是中成藥的重要原料。目前，在我國上市的中成藥中有多種方劑處方含有牛黃，如安宮牛黃丸、牛黃降壓丸等均是以牛黃作為主藥。牛黃具有良好的解痙、鎮(zhèn)咳、祛痰和抗炎作用，常用于急性肺炎、支氣管炎、流感、傷風(fēng)感冒等伴發(fā)熱及局部炎癥的臨床治療[10]。牛黃的重要藥效成分為膽紅素，具有清熱解毒功效，但人工牛黃的膽紅素含量僅為0.63%，然而天然牛黃、體外培育牛黃的膽紅素含量可高達(dá)25%以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于人工牛黃。因此在國家藥品監(jiān)督管理局2012(355號(hào)文)中也明確要求[11]，處方中含牛黃的臨床急重癥用藥品種，可將處方中的天然牛黃固定以體外培育牛黃等量替代投料使用，但不可使用人工牛黃替代。

已有多項(xiàng)研究證實(shí)體外培育牛黃的成分、功效與天然牛黃最為相似，被認(rèn)為是天然牛黃的理想替代品。采用Caco-2細(xì)胞單層模型考察天然牛黃、體外培育牛黃及人工牛黃中的多種膽汁酸在體內(nèi)吸收及轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明體外培育牛黃中膽汁酸類成分的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與天然牛黃相似，其膽酸、鵝去氧膽酸、牛磺去氧膽酸和甘氨去氧膽酸的分泌外排率與天然牛黃相似[12]。體外培育牛黃和天然牛黃對(duì)小鼠血清和組織膽汁酸代謝輪廓影響的對(duì)比研究也表明，體外培育牛黃和天然牛黃在多種膽汁酸和牛磺酸的總體上濃度變化趨勢相似[13]。中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所的一項(xiàng)研究顯示，體外培育牛黃對(duì)人冠狀病毒感染小鼠模型有明顯的改善作用，降低小鼠肺組織核酸表達(dá)、減輕肺組織病理損傷，調(diào)節(jié)免疫機(jī)能和抑制炎性因子釋放等[14]。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》方案中推薦安宮牛黃丸可用于危重型內(nèi)閉外脫證新型冠狀病毒肺炎患者的治療[1]，該藥物主要組成包括牛黃、人工麝香、人參、黃芩和山茱萸等14味中藥。有網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)行新型冠狀病毒肺炎的作用機(jī)制研究表明[15]，安宮牛黃丸治療新型冠狀病毒肺炎具有多個(gè)靶點(diǎn)、多個(gè)生物過程、多種途徑來共同完成，可能主要通過F2、CD36、ADRB2、THBD、

APOE、SERPINE1、SERPINE2、CAT、RYR1、PRKDC和PIK3CD 等靶點(diǎn)對(duì)新型冠狀病毒起到治療作用，過程涉及的關(guān)鍵蛋白包括INS、IL6、TNF、AKTI、VEGFA、MAPK3，涉及HIF-1、Toll樣、TNF、NF-κB和JAK-STAT等信號(hào)通路，進(jìn)而抑制炎性反應(yīng)、減弱病毒活性、保護(hù)組織以達(dá)到緩解細(xì)胞因子風(fēng)暴從而減輕肺損傷。

在目前批準(zhǔn)上市流通的感冒用藥氨咖黃敏膠囊中，唯有華陽利清(含體外培育牛黃10mg/粒)將處方中人工牛黃升級(jí)為體外培育牛黃，其處方中的對(duì)乙酰氨基酚與馬來酸氯苯那敏的含量分別為250 mg和1 mg，也僅為氨酚偽麻美芬片/氨麻美敏片處方含量的1/4和1/2，臨床服用更為便捷。

新冠肺炎雖然傳染性強(qiáng)，但大多數(shù)患者的癥狀較輕，多采用口服藥物對(duì)癥治療。我國已經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)口用于預(yù)防重型患者的Paxlovid?和Gilead公司開發(fā)的瑞德西韋(remdesivir)等抗病毒藥物[4-5,7]價(jià)格昂貴，對(duì)于發(fā)展至重癥風(fēng)險(xiǎn)高的患者才適用。而絕大多數(shù)新冠肺炎患者為輕型，對(duì)癥治療的可及性藥物尚有較大的市場需求。苗青等[16]認(rèn)為，中醫(yī)藥應(yīng)該更多、更早介入，全程參與新冠肺炎的治療。由中西藥組成的復(fù)方制劑氨咖黃敏膠囊(含體外培育牛黃10 mg/粒)可以顯著改善新冠輕癥患者發(fā)熱、咽痛、頭痛、鼻塞、肌肉酸痛等癥狀，同時(shí)也具有相對(duì)明確的基礎(chǔ)研究證據(jù)。對(duì)于新冠輕癥感染者，可以考慮使用中西復(fù)方制劑氨咖黃敏膠囊(含體外培育牛黃10 mg/粒)緩解發(fā)熱、咽痛、頭痛、鼻塞、肌肉酸痛等癥狀，臨床使用簡便、可及。

4 結(jié)語與展望

體外培育牛黃為國家一類中藥，具有重要的藥用價(jià)值，已載入中國藥典(一部)，具有清心、豁痰、開竅、凉肝、息風(fēng)、解毒等功效，用于治療熱病神昏、中風(fēng)痰迷、驚厥抽搐、癲癇發(fā)狂、咽喉腫痛、口舌生瘡、臃腫疔瘡等，其抗炎作用機(jī)制與天然牛黃相同[17]，具有清除機(jī)體氧自由基的能力，可減輕脂質(zhì)過氧化作用對(duì)重要器官組織的損害[18]。氨咖黃敏膠囊(含體外培育牛黃10 mg/粒)為一個(gè)已上市多年的抗流感老藥，能明顯緩解改善新冠病毒感染輕癥患者的臨床癥狀，其處方中的體外培育牛黃可能具有重要的疊加效應(yīng)。體外培育牛黃和對(duì)乙酰氨基酚均具有良好的退熱效果，咖啡因和體外培育牛黃還具有擴(kuò)張血管緩解頭痛、咽痛等治療作用，臨床治療需求較大。

本次方艙醫(yī)院根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》進(jìn)行診療，輕型患者一般5.8 d左右即可達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)，因此本研究納入的輕型患者，沒有進(jìn)行非必要的有創(chuàng)血液學(xué)檢驗(yàn)，僅獲取臨床資料，總結(jié)患者對(duì)癥治療后核酸轉(zhuǎn)陰性的時(shí)間和臨床癥狀改善情況，為后續(xù)開展大樣本的循證醫(yī)學(xué)研究進(jìn)行了初步的探索和積累實(shí)踐。隨著新冠病毒株不斷變異，雖然病情嚴(yán)重程度降低，但傳播力逐漸增加，臨床需要口服對(duì)癥治療的可及性藥物需求量大，后續(xù)可進(jìn)一步開展大樣本的隨機(jī)陽性對(duì)照試驗(yàn)，充分發(fā)掘氨咖黃敏膠囊在新冠病毒的防治作用特點(diǎn)，為老藥新用提供更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。