非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)即肝臟中過量脂肪的異位蓄積，臨床包括非酒精性脂肪肝(NAFL)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纖維化、肝硬化、甚至肝細(xì)胞癌等

。NASH患者發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)更高，并且與肝臟相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)也更高。在工業(yè)化國(guó)家，NAFLD的發(fā)病率迅速增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，NAFLD的全球患病率為25.24%，而中國(guó)的患病率高達(dá)29.2%

。NAFLD目前已經(jīng)超越乙型病毒性肝炎成為世界第一慢性肝病

。而肥胖、胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病(T2DM)、血脂異常和NAFLD等代謝疾病通過分子生化和復(fù)雜的免疫機(jī)制相互聯(lián)系。對(duì)于NAFLD治療，臨床上往往是飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)，而對(duì)于NAFLD的相關(guān)代謝物機(jī)制研究有望成為治療NAFLD的潛在靶點(diǎn)，研究表明，支鏈氨基酸(BCAA)不僅作為NAFLD的潛在標(biāo)志物，還通過相關(guān)通路影響NAFLD的進(jìn)程。因此，本綜述闡述了BCAA通過脂肪從頭合成、mTOR途徑、胰島素抵抗加劇NAFLD的進(jìn)程。

出現(xiàn)高溫災(zāi)害4年，極端高溫達(dá)到37.2℃，影響冬小麥灌漿和干物質(zhì)積累，千粒重下降，造成逼熟空秕子多，因而減產(chǎn)。

1 BCAA在機(jī)體內(nèi)的氧化分解

BCAA是一種人體必需氨基酸。哺乳動(dòng)物不能從頭合成BCAA，只能從飲食中攝取，它們?cè)谑澄镏邢鄬?duì)豐富，約占蛋白質(zhì)總攝入量的15%～25%

。BCAA對(duì)很多運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練者來說都是有效的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。攝入BCAA可以促進(jìn)胰島素和生長(zhǎng)激素釋放有助于預(yù)防蛋白質(zhì)分解和肌肉丟失，從而促進(jìn)肌肉增長(zhǎng)。未重新?lián)饺氲鞍踪|(zhì)庫(kù)的BCAA則被氧化分解以維持體內(nèi)平衡。因?yàn)樵诘鞍踪|(zhì)維持穩(wěn)定狀態(tài)下，BCAA的攝入量和氧化量相平衡。BCAA在組織中的完全分解代謝需要許多酶促步驟，其中大多數(shù)發(fā)生在線粒體中。BCAA分解代謝受支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶(BCAT)和支鏈α-酮酸脫氫酶復(fù)合物(BCKDH)的調(diào)節(jié)。亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸脫氨基后分別形成支鏈α-酮酸(BCKA)、α-酮異己酸(KIC)、α-酮-β-甲基戊酸(KMV)和α-酮異戊酸(KIV)

。這些BCKA可以逆轉(zhuǎn)為BCAA。BCAA脫氨基后，BCKA則不可逆地被BCKDH氧化，而BCKDH是BCAA分解代謝的限速酶。BCKDH的活性受BCKD激酶(BCKDK)和蛋白磷酸酶2Cm(PP2Cm)的調(diào)節(jié)。BCKDK可以使Ser293上BCKDH的E1-α亞基磷酸化，從而抑制BCKDH活性。相反，PP2Cm是用于激活BCKDH的BCKDH Ser293脫磷酸作用的特異性磷酸酶

。最終，源于BCAA的分解代謝的碳以乙酰輔酶A或琥珀酰輔酶A的形式進(jìn)入三羧酸(TCA)循環(huán)，在那里它們可以被完全氧化。

2 BCAA分解代謝與代謝綜合征密切相關(guān)

在小鼠研究中，用同位素標(biāo)記的方法研究表明，在所有檢查的組織中都會(huì)發(fā)生BCAA氧化，如在肌肉、肝臟、腎臟、心臟等組織中氧化分解，而剩下的則進(jìn)入循環(huán)中

。BCAA在機(jī)體內(nèi)的氧化分解受很多因素影響，進(jìn)食后的BCAT增加激活BCAA的氧化，所以進(jìn)食后氧化增加

。相反，短暫限制食物攝入會(huì)降低BCAA氧化，從而導(dǎo)致血漿BCAA水平升高。但是，如果繼續(xù)禁食，BCAA的氧化會(huì)再次增加，這很可能在很大程度上為肝臟提供了糖異生的前體

。當(dāng)維持氨基酸濃度時(shí)，胰島素會(huì)增加全身BCAA氧化

。運(yùn)動(dòng)也會(huì)影響B(tài)CAA氧化，活動(dòng)鍛煉可以促進(jìn)骨骼肌中BCAA氧化增加，這可能是通過轉(zhuǎn)錄激活因子PGC-1α的誘導(dǎo)

。據(jù)報(bào)道，腸道中普氏桿菌富集具有豐富的BCAA合成潛力，給小鼠移植普氏桿菌引起胰島素抵抗和外周BCAA含量升高

。有研究表明，循環(huán)中BCAA升高與青少年肥胖具有顯著相關(guān)性，并且能獨(dú)立預(yù)測(cè)T2DM風(fēng)險(xiǎn)

。隨著代謝組學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)，BCAA和相關(guān)代謝產(chǎn)物(谷氨酸/谷氨酰胺，苯丙氨酸，酪氨酸，C3和C5酰基肉堿)與肥胖相關(guān)代謝疾病的關(guān)聯(lián)是所有生物標(biāo)志物中報(bào)道中最強(qiáng)的

。在肥胖和/或胰島素抵抗的動(dòng)物模型和人類中，白色脂肪組織(WAT)中BCAA分解代謝酶的表達(dá)水平降低了

，而通過減肥手術(shù)干預(yù)能降低循環(huán)中的BCAA濃度

。

3 BCAA加劇NAFLD進(jìn)程

對(duì)于BCAA作為代謝綜合征發(fā)展的生物標(biāo)志物已經(jīng)被研究證實(shí)

。而現(xiàn)在研究表明攝入較多BCAA或者外周較高的BCAA濃度會(huì)加劇NAFLD的進(jìn)程。值得注意的是，在經(jīng)肝活檢為NAFLD/NASH的患者中，血清BCAA濃度與肝活檢脂質(zhì)變性面積具有獨(dú)立相關(guān)性，高濃度BCAA和油酸體外培養(yǎng)增加了肝細(xì)胞中脂肪變性，并伴隨著p70 S6K磷酸化和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREBP1)蛋白的表達(dá)從而增加肝細(xì)胞中脂滴的面積

。還有研究探討了亮氨酸補(bǔ)充劑對(duì)人HepG2肝細(xì)胞的影響，該實(shí)驗(yàn)證明了亮氨酸對(duì)胰島素具有拮抗作用，通過促進(jìn)細(xì)胞中葡萄糖的攝取，導(dǎo)致肝細(xì)胞中甘油三酯的積累

。在正常小鼠中，急性BCAA攻擊后，在小鼠肝臟中線粒體代謝途徑的活動(dòng)，如生酮、糖異生、丙酮酸循環(huán)升高而通過檸檬酸合酶的絕對(duì)三羧酸循環(huán)通量較低，而在NAFLD小鼠中，BCAA升高與脂毒性環(huán)境結(jié)合可能導(dǎo)致了肝臟中線粒體功能障礙，從而導(dǎo)致線粒體三羧酸循環(huán)能量受損

，而脂毒性是BCAA導(dǎo)致線粒體功能障礙的先決條件，而這也可能是NAFLD患者胰島素抵抗惡化的原因之一。肥胖患者循環(huán)的BCAA增加還可能是由于攝入大量含糖食品或飲料導(dǎo)致的，長(zhǎng)期以來，食用含糖食品或飲料是代謝疾病的危險(xiǎn)因素，果糖和碳水化合物可以導(dǎo)致碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)轉(zhuǎn)錄因子激活，會(huì)增加BCKDK/PP2Cm比，從而抑制BCKDH活性來抑制BCAA分解代謝并增加循環(huán)中BCAA含量。同樣，在肥胖的嚙齒動(dòng)物模型肝臟中，抑制BCKDH活性的激酶BCKDK表達(dá)增加，而激活BCKDH活性的磷酸酶PP2Cm的表達(dá)減少。BCKDK和PP2Cm促進(jìn)脂肪生成酶ATP-檸檬酸裂合酶(ACL)的表達(dá)，同時(shí)還促進(jìn)脂肪從頭合成(DNL)和肝脂肪蓄積,從而造成NAFLD

。

3.2 BCAA導(dǎo)致胰島素抵抗 胰島素抵抗被認(rèn)為是NAFLD的發(fā)病機(jī)制之一，有研究表明，血清中BCAA含量還與胰島素抵抗密切相關(guān)，即BCAA升高可能是胰島素抵抗的標(biāo)志物。對(duì)胰島素敏感性正常的受試者血漿進(jìn)行的無偏態(tài)代謝組學(xué)研究將血漿BCAA升高確定為在隨后的10年或更長(zhǎng)時(shí)間中糖尿病的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，表明BCAA代謝的變化先于可檢測(cè)的胰島素抵抗

；孟德爾遺傳學(xué)研究表明，影響B(tài)CAA水平的PPM2基因附近的多態(tài)性(編碼BCKDH磷酸酶)也增加了胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)。研究也證明了BCAA升高會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗。一項(xiàng)大型人類遺傳研究中的孟德爾隨機(jī)研究表明，支鏈氨基酸水平升高會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗和T2DM

。在高脂飲食中添加BCAA會(huì)加劇嚙齒動(dòng)物對(duì)葡萄糖不耐癥的發(fā)展

，而限制BCAA則會(huì)提高對(duì)葡萄糖的耐性和胰島素敏感性

。而在健康成年人體內(nèi)靜脈輸注的BCAA會(huì)損害胰島素介導(dǎo)的葡萄糖處理率，這可能是通過引起血漿中3-羥基異丁酸酯(3-HIB)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)增加介導(dǎo)的

。3-HIB是一種由肌肉分泌的BCAA的中間代謝物，在肥胖時(shí)會(huì)升高，刺激血管腔向血管外肌纖維的跨內(nèi)皮脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)，增加骨骼肌中脂肪酸的攝取，促進(jìn)肌肉中的脂質(zhì)積累和胰島素抵抗

。還有研究證明，BCAA導(dǎo)致胰島素抵抗可能是通過激活mTORC1后磷酸化多個(gè)靶標(biāo)(包括S6K，4E-BP1，Ulk1和TFEB /3)來促進(jìn)蛋白質(zhì)合成并抑制自噬和蛋白水解并損害胰島素敏感性。mTORC1底物p70 S6K激酶在人體中注入氨基酸激活后會(huì)誘導(dǎo)肌肉中的胰島素抵抗。高濃度的BCAA通過胰島素/Akt2/Foxo1信號(hào)傳導(dǎo)增加了肝糖原的生成，并加劇了肥胖相關(guān)的高血糖癥

?？傊@些數(shù)據(jù)支持了BCAA可能通過依賴于過量脂質(zhì)利用的機(jī)制導(dǎo)致胰島素抵抗的觀點(diǎn)。相反，胰島素抵抗本身很可能會(huì)導(dǎo)致BCAA升高，從而形成前饋回路

。

3.1 BCAA通過激活雷帕霉素復(fù)合物1(mTORC1)導(dǎo)致NAFLD BCAA及其代謝產(chǎn)物具有重要的變構(gòu)調(diào)節(jié)和信號(hào)傳導(dǎo)作用。其中研究最多的是亮氨酸對(duì)激活mTORC1途徑的機(jī)械靶標(biāo)的調(diào)節(jié)。mTORC1復(fù)合物控制著許多細(xì)胞過程，包括最顯著的蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞生長(zhǎng)，亮氨酸是mTORC1活性的有效激活劑。亮氨酸作為生長(zhǎng)調(diào)節(jié)信號(hào)的作用是在早期實(shí)驗(yàn)中確立的，證明了亮氨酸在體外和體內(nèi)刺激骨骼肌中蛋白合成

。亮氨酸通過直接抑制sestrin2(mTORC1活性負(fù)調(diào)節(jié)劑)，從而促進(jìn)mTORC1活化。在缺乏亮氨酸的情況下，sestrin2結(jié)合并抑制GATOR2(mTORC1活性正調(diào)節(jié)劑)。當(dāng)亮氨酸以生理濃度存在時(shí)，sestrin2釋放GATOR2，從而促進(jìn)mTORC1的完全活化

。而激活mTORC1的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)以誘導(dǎo)SREBP1c促進(jìn)肝臟脂肪形成

。因此，可以預(yù)期通過大量攝入BCAA激活mTORC1會(huì)惡化代謝并增加肝甘油三酸酯含量。

土壤質(zhì)地為均一細(xì)砂土，表面相對(duì)平坦，地下結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單，少有反射層，且鹽堿含量較高，對(duì)信號(hào)的衰減也比較明顯，難以獲取自然反射層信號(hào)，僅可提取地面直達(dá)波信號(hào)，因此，在這里僅使用地面直達(dá)波模型獲取近地表平均土壤水分。

3.3 BCAAA促進(jìn)脂肪組織脂質(zhì)合成 肥胖是NAFLD主要的致病因素之一，而為了避免肥胖導(dǎo)致的全身性脂毒性，脂肪細(xì)胞通過細(xì)胞肥大及增生進(jìn)行代償過程中會(huì)產(chǎn)生大量細(xì)胞因子和激素導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗同時(shí)釋放脂肪酸，這些脂肪酸代謝產(chǎn)生的甘油三酯衍生物在肝臟等組織積聚從而造成NAFLD

。而在機(jī)體中，BCAA還可能為脂肪合成

和脂肪組織中的甘油三酸酯提供碳

。同位素示蹤劑表明，BCAA分解代謝通路提供了多達(dá)30%的脂肪原性乙酰輔酶A庫(kù)，而抑制支鏈氨基酸的分解代謝影響脂肪的生成

。因此補(bǔ)充BCAA會(huì)促進(jìn)肥胖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下的脂肪增長(zhǎng)。而降低循環(huán)中BCAA水平可以逆轉(zhuǎn)其作用。給小鼠亮氨酸剝奪飲食7天會(huì)使小鼠耗氧量增加，能量消耗增加，棕色脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白(Ucp-1)表達(dá)增加，白色脂肪中產(chǎn)熱基因如編碼轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體的mRNA的表達(dá)水平(PPAR)及其靶基因肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(Cpt1)和脂肪?；o酶A氧化酶(Aco)表達(dá)顯著增加，而白色脂肪中脂肪生成基因乙?；鵆oA羧化酶1(ACC1)，脂肪酸合成酶(FAS)、硬脂酰CoA去飽和酶(SCD-1)和肝臟中FAS基因表達(dá)降低

。因此，維持亮氨酸缺乏飲食能減少小鼠腹部脂肪量。

凍融對(duì)黃土的影響也反映在含水率方面，研究含水率的影響機(jī)理發(fā)現(xiàn)，含水率的高低對(duì)水分遷移率的影響以正比例形式展現(xiàn)，遷移率隨其升高而加大。這一發(fā)現(xiàn)充分證明，含水率的高低決定了凍融作用影響程度。

4 總結(jié)與展望

BCAA的循環(huán)水平升高與NAFLD、胰島素抵抗、T2DM等肥胖相關(guān)的代謝綜合征發(fā)生以及并發(fā)癥有關(guān)

，作為相關(guān)代謝綜合征的潛在標(biāo)志物已經(jīng)廣泛受到人們的關(guān)注。這與人們認(rèn)知的BCAA作為運(yùn)動(dòng)鍛煉后的補(bǔ)充劑是相矛盾的，在劇烈運(yùn)動(dòng)后會(huì)促進(jìn)BCAA的分解代謝，而適當(dāng)補(bǔ)充BCAA有促進(jìn)肌肉中蛋白質(zhì)合成、減少肌肉的分解和補(bǔ)充機(jī)體運(yùn)動(dòng)后氨基酸消耗的作用，這對(duì)于機(jī)體能量代謝是有益的。BCAA還被用于失代償期肝硬化患者的口服補(bǔ)充治療，它們降低了肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生率

。而肥胖患者外周血清中BCAA升高可能是飲食習(xí)慣導(dǎo)致的，攝入過多的BCAA，或者攝入過多的碳水化化合物，或者是代謝疾病抑制肝臟、肌肉和脂肪組織中BCAA的分解代謝酶的活性導(dǎo)致的。而過度的補(bǔ)充BCAA導(dǎo)致外周BCAA含量升高，或者肥胖相關(guān)代謝疾病導(dǎo)致外周BCAA含量升高會(huì)加劇肝臟中脂肪從頭合成，這可能是通過激活mTORC1靶標(biāo)導(dǎo)致肝臟中脂質(zhì)合成因子增加，損害胰島素敏感性，導(dǎo)致線粒體生理功能障礙，從而加劇NAFLD患者中肝臟脂質(zhì)沉積。隨著代謝組學(xué)的研究，機(jī)體外周BCAA有望成為NAFLD潛在診斷標(biāo)志物，作為預(yù)測(cè)T2DM發(fā)生率的預(yù)測(cè)因子，但是，其相關(guān)性需要進(jìn)行大量臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行論證。而隨著BCAA升高對(duì)NAFLD進(jìn)展機(jī)制的深入研究，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)NAFLD干預(yù)措施的新靶點(diǎn)，在今后防治脂肪肝的中藥藥理研究中值得關(guān)注。

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