膽紅素(BR)的主要來源是血紅蛋白，正常人每日由紅細胞破壞生成的血紅蛋白約7.5 g, 生成膽紅素4 275 μmol(250 mg)，占總膽紅素的80%～85%。血紅蛋白主要來自衰老的紅細胞。另外171～513 μmol(10～30 mg)的血紅蛋白來源于骨髓幼紅細胞的血紅蛋白和肝內(nèi)含有亞鐵血紅素的蛋白質(zhì)(如過氧化氫酶、過氧化物酶及細胞色素氧化酶與肌紅蛋白等)，這些膽紅素稱旁路膽紅素，占總膽紅素的15%～20%。每日產(chǎn)生膽紅素的最高量為25 650 μmol

。血紅素含有一個卟啉環(huán)和一個中心鐵原子。在血紅素降解過程中，血紅素加氧酶以NADPH和氧(O

)破壞卟啉環(huán)，導(dǎo)致鐵(Fe)、一氧化碳(CO)和膽綠素的釋放。膽綠素(BV)由膽綠素還原酶還原為膽紅素。活性氧(ROS)可以將膽紅素回收為膽綠素。在肝臟中，膽紅素通過UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)與葡萄糖醛酸結(jié)合，排泄到膽汁中

。

目前已用突變結(jié)合動力學(xué)、光譜(熒光和核磁共振)、表面等離子體共振、交聯(lián)、凝膠過濾和分析超速離心研究等評估血紅素加氧酶-2(HO-2)與細胞色素P450氧化還原酶(CPR)和膽綠素還原酶(BVR)的相互作用。研究顯示，HO-2的1H-15N-橫向弛豫優(yōu)化譜 (TROSY)核磁共振譜揭示了在HO-2的血紅素表面附近受CPR影響的特定殘基，包括Leu-201，表明這些殘基位于HO/CPR界面，結(jié)合并運輸血紅素到細胞核，并調(diào)控HO-1的表達。HO-2殘基Leu-201和Lys-169的丙氨酸取代導(dǎo)致CPR的Km值分別增加3倍和22倍，這與這些殘基在CPR結(jié)合中的作用一致。沉降速率實驗證實了HO-2·CPR復(fù)合物的瞬態(tài)性質(zhì)(

=15.1 μm)。研究結(jié)果還表明HO-2和BVR形成了一個非常弱的復(fù)合物，只有通過交聯(lián)才能捕獲。熒光猝滅實驗表明，BVR與HO-2的結(jié)合很弱，而且之前報道的BVR對HO的高親和力是人為的，這是由于游離血紅素(從HO分離)對BVR熒光的影響所致

。

1 血紅素代謝的精確調(diào)控

血紅素代謝的精確調(diào)控對細胞至關(guān)重要。血紅素是芬頓化學(xué)產(chǎn)生活性氧的活性催化劑。血紅素也是許多參與電子轉(zhuǎn)移、氧轉(zhuǎn)運和氧化還原酶學(xué)的蛋白質(zhì)所必需的輔基團。哺乳動物血紅素降解途徑由兩個酶步驟組成，即由血紅素加氧酶和膽綠素還原酶介導(dǎo)。CPR是HO催化的電子供體。HO是哺乳動物細胞中唯一降解血紅素的催化劑(反應(yīng)1)。在需要O

的反應(yīng)中，HO催化血紅素轉(zhuǎn)化為膽綠素。NADPH和CPR，它們傳輸7個電子，如反應(yīng)1所示。然后BVR將膽綠素轉(zhuǎn)化為膽紅素(反應(yīng)2)，后者與葡糖醛酸發(fā)生結(jié)合，并從體內(nèi)排出。

血紅素+7e

+ 3O

—→膽綠素+CO+Fe

+3H

O ⑴

8月20日，證監(jiān)會公布市場禁入決定，從當日起，對內(nèi)幕交易人潘某采取10年證券市場禁入措施。在禁入期間內(nèi)，潘某不得從事證券業(yè)務(wù)或擔任上市公司、非上市公眾公司董事、 監(jiān)事、高級管理人員職務(wù)。

膽綠素+ 2e

—→膽紅素⑵

HO以兩種主要的異構(gòu)體形式存在，即HO-1和HO-2。盡管HO-3的催化活性很低，但其生物學(xué)作用和相關(guān)性尚不確定。HO-1和HO-2具有高度同源性和相似的酶活性(55%的同源性和76%的相似性)。然而，這兩種異構(gòu)體有著不同的表達和調(diào)控模式。HO-1是轉(zhuǎn)錄調(diào)控的，在大多數(shù)組織中都有表達，而HO-2在少數(shù)組織中表達，主要是在大腦和睪丸。這兩種HOs都具有C端跨膜區(qū)域，將它們與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相連。然而，由于全長蛋白質(zhì)溶解性差，大多數(shù)酶研究都是以不含C末端區(qū)域的穩(wěn)定的可溶形式HO的情況下進行的。這兩種HOs的一個主要區(qū)別是HO-2含有3個血紅素調(diào)節(jié)基序，由前半胱氨酸組成，而HO-1則完全缺乏半胱氨酸。這些血紅素調(diào)控基序中的兩個位于HO-2的C末端，就在跨膜區(qū)的前面。當它們處于二硫醇狀態(tài)時，HO-2對血紅素(相對于二硫狀態(tài))的親和力顯著降低，這表明血紅素調(diào)節(jié)基序作為一個氧化還原開關(guān)，對細胞氧化還原狀態(tài)的變化起著控制活性的作用

。

BVR催化血紅素降解的第二步，即膽綠素還原為膽紅素(反應(yīng)2)。BVR是一種可溶性蛋白，利用NADH或NADPH的兩個電子，使其在不同的pH值下具有雙輔因子特異性。BVR除了具有典型的酶功能外，還能結(jié)合并運輸血紅素至細胞核

。此外，BVR是一種雙重特異性激酶(Ser/THR和Tyr)，因此它與絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)細胞信號通路有關(guān)

。

高校檔案館創(chuàng)新服務(wù)應(yīng)在檔案利用這個環(huán)節(jié)找到突破口。隨著信息技術(shù)和人工智能研究水平的不斷提高，檔案知識服務(wù)也應(yīng)運而生。高校檔案館具有豐富的館藏檔案資源，將這些資源進行加工處理，將檔案信息資源數(shù)字化，方便查詢服務(wù)，拓展檔案知識服務(wù)方式，構(gòu)建檔案知識服務(wù)平臺，通過師生訪問服務(wù)平臺，向檔案館提出服務(wù)需求，檔案館根據(jù)師生的需求為其提供相關(guān)的檔案信息或者向師生主動推薦相關(guān)知識。高校檔案館也可以通過這種反饋和師生的參與度來分析師生關(guān)注的問題，有針對性收集檔案資源，更好地為教學(xué)科研服務(wù)。

兩項通過熒光猝滅研究和表面等離子體共振(SPR)研究報道了HO-1和BVR之間的相互作用

。熒光猝滅研究表明，具有高親和力的HO-1·BVR復(fù)合物(

=0.2 μm)已形成，而SPR研究報告稱，BVR與CPR競爭與HO-1結(jié)合。然而，通過賴氨酸乙?；Ｗo試驗鑒定HO-1/CPR界面的研究未能找到HO-1/BVR相互作用的證據(jù)

。在單循環(huán)條件下，HO-1反應(yīng)的限速步驟是膽綠素的釋放，但在BVR存在下，這一步的速度加快

。這表明這兩種酶之間的動力學(xué)耦合。因此，雖然一些證據(jù)支持在HO-1和BVR之間形成高親和力復(fù)合物，但其他證據(jù)對此提出了質(zhì)疑。此外， HO-2能夠與BVR想互作用的程度還沒有得到解決。HO與其反應(yīng)伙伴之間的蛋白質(zhì)/蛋白質(zhì)相互作用可能在調(diào)節(jié)其各種性質(zhì)(包括細胞定位和酶活性)中發(fā)揮重要作用。此外，由于它們表現(xiàn)出不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式，HO-1和HO-2對BVR和CPR的親和力可能有所不同。

基于先前熒光猝滅研究的基礎(chǔ)，提出了HO-1與BVR形成高親和力配合物，Andren等

用各種生化和生物物理方法對類似的HO-2·BVR復(fù)合物進行表征。但是發(fā)現(xiàn)，在

N標記的HHO-2不引起化學(xué)位移擾動，而在HHO-2光譜中的10

個指定共振中，只有5個表現(xiàn)出與BVR相關(guān)的強度下降。在對超視距敏感的殘基中，有3個位于晶體結(jié)構(gòu)的表面，可合理地參與與BVR的結(jié)合(Lys-176、Gln-196和Tyr-229)。相反，在等摩爾CPR的相同條件下，48個指定的HO-2共振表現(xiàn)出強烈的CPR依賴效應(yīng)。這些結(jié)果表明，與CPR相比，BVR結(jié)合HHO-2的親和力較弱。

2 HO與CPR的相互作用

穩(wěn)態(tài)動力學(xué)分析表明，HO-2在催化核心的血紅素結(jié)合面附近的區(qū)域參與了CPR的結(jié)合。例如，HO-1和HO-2，它們在催化核心區(qū)域具有高度的結(jié)構(gòu)相似性

，展示類似的KmCPR值(0.5～0.7 μm)。此外，在HO/CPR界面，Lys-169(或HO-1中的Lys-149)和Leu-201的核心殘基被丙氨酸取代，導(dǎo)致CPR的

值顯著增加。例如，k169A在CPR中的

值增加20倍。

對于CPR，與先前的SPR和乙?；Ｗo試驗一致

。

SPR是研究蛋白質(zhì)相互作用的一種有價值的方法，SPR研究結(jié)果表明CPR與HO-1(

=20.5 μm)和HO-2(

=16.7 μm)與CPR依賴的關(guān)聯(lián)率和CPR無關(guān)的解離率。研究發(fā)現(xiàn)游離血紅素與固定化人CPR也有很強的結(jié)合反應(yīng)。核磁共振實驗證明了apo-HOs的使用是正確的，這表明CPR可以結(jié)合HO-2的兩種形式(apoHO-2和血紅素結(jié)合),但目前尚不知道血紅素與CPR結(jié)合的生理基礎(chǔ)，所以這可能是一種非特異性的效應(yīng)。BVR曾經(jīng)被證明與血紅素結(jié)合，并將血紅素輸送到細胞核中

。雖然通過SPR觀察到apoHO與固定化CPR沒有結(jié)合，但CPR的構(gòu)象對HO的結(jié)合是至關(guān)重要的

，并有可能使CPR的固定能穩(wěn)定與HO親和力較低的構(gòu)象。

給予對照組患者甲潑尼龍片(生產(chǎn)單位:Pfizer Italia S.r.l.(意大利),批準文號:H20150245,藥物成分:化學(xué)藥物,規(guī)格:4mg×30s)進行治療,每天口服甲潑尼龍片40mg,可根據(jù)患者的實際情況增加或減少藥物服用劑量,觀察患者病情穩(wěn)定后,每隔兩周減少4mg用量;

我們四個之間，我跟舒曼的感情深一點，有些事我們認識很一致。舒曼也喜歡讀課外書，只是他更偏好于那些音樂書而已。他還試著作曲。我覺得他有這方面的天賦，他挺了不起的。

綜上所述，在多步驟HO-2反應(yīng)中，HO-2與CPR之間的過渡配合物形成并迅速離解，產(chǎn)生的電子轉(zhuǎn)移復(fù)合物包括HO-2殘基、Leu-201和Lys-169。HO-2和CPR相互作用的瞬態(tài)性質(zhì)很可能是一個重要的催化特性，特別是在該系統(tǒng)和其他系統(tǒng)中，在每個催化循環(huán)中必須通過多個電子來完成。

至于HO-2與CPR是否形成復(fù)合物，通過波譜(NMR、熒光)、穩(wěn)態(tài)動力學(xué)和其他生化[色譜、分析離心和表面等離子體共振(SPR)]的研究，獲得了關(guān)于這兩種蛋白質(zhì)相互作用性質(zhì)的新信息

。

沉降速度實驗也提供了HO-2和CPR之間存在動態(tài)復(fù)合體的證據(jù)，即

(15.1 μm)的值，該值與從SPR數(shù)據(jù)中計算的值類似。HO-2·CPR配合物也可以通過化學(xué)交聯(lián)HO-2的氨基，通過15.7?栓在與CPR表面反應(yīng)的Cys殘留物上。當然，后者是不可逆轉(zhuǎn)的，設(shè)計用于捕捉甚至是高度瞬態(tài)的相互作用。

HO反應(yīng)涉及許多步驟，包括血紅素結(jié)合、電子轉(zhuǎn)移、3 mol氧結(jié)合、氧活化、膽綠素釋放等。人們普遍認為，HO-1催化循環(huán)中的限制速率的步驟是Fe(Ⅱ)-verdoheme(Ⅱ)-verdoheme(綠泥石)的開環(huán)

。然而，該賴氨酸變異有可能受到另一步驟的速率限制。

核磁共振實驗還表明，HO-2與CPR之間存在相互作用。主要的證明是，由于時間平均分子量的大幅度增加，導(dǎo)致核心共振峰強度的總體和大幅度損失。此外，由于交換展寬和CSP導(dǎo)致的多峰強度損失發(fā)生在多個信號中，而不是所有信號。后一種觀測結(jié)果與快速/中間NMR漂移時間標度上的特定結(jié)合和結(jié)合動力學(xué)相一致(

～100 s

)

。

3 HO與BVR的相互作用

為深入了解調(diào)節(jié)HO-2活性的蛋白質(zhì)水平模式，解決HO-1和HO-2與其結(jié)合伙伴的相互作用有關(guān)的差異(或缺乏這種差異)，進行核磁共振(NMR)、動力學(xué)、分析超離心、凝膠過濾、交聯(lián)、SPR和熒光猝滅研究。實驗表明，HO-1和HO-2與CPR形成復(fù)合物，與CPR相比，HO-2與BVR的相互作用較弱，只能通過交聯(lián)等不可逆的方法來檢測。研究結(jié)果顯示HO-2·CPR復(fù)合物在HO-2血紅素結(jié)合面附近的界面，該界面包括Leu-201和Lys-169兩個殘基。研究表明，HO/CPR界面既包括疏水作用，也包括電荷相互作用

。證明了HO-1和HO-2在HO活性所需的瞬態(tài)電子轉(zhuǎn)移復(fù)合物中與CPR結(jié)合。然而，BVR與HO-2之間的相互作用弱到無法檢測，因此，在細胞的生理環(huán)境中可能不起重要作用。

因為TROSY實驗表明HO-2與BVR沒有很高的親和力，重復(fù)描述hHO-1·BVR配合物，但額外的控制表明，游離血紅素強猝滅BVR-CPM熒光，與HO無頭。使用光學(xué)吸光度法來驗證BVR與血紅素結(jié)合的能力

，這個Kd血紅素·BVR復(fù)合物的值在兩個實驗中有所不同，吸光度數(shù)據(jù)表明血紅素與BVR的結(jié)合量大于血紅素。此外，標記的BVR包含兩個特定的位點(Cys-292或Cys-293和Cys-204)。熒光猝滅研究可以監(jiān)測其中一個熒光團附近高親和力位點上一個血紅素與BVR的結(jié)合，盡管光吸收研究可能反映多個血紅素結(jié)合事件。因此，旨在研究HO-2和BVR相互作用的熒光猝滅研究實際上報道了血紅素在與hHO分離的溶液中的結(jié)合，而不是hHO與BVR之間的直接相互作用。事實上，對HO·BVR復(fù)合物的檢測需要使用化學(xué)交聯(lián)等方法，即使是瞬時的配合物也可能被捕獲。

這一結(jié)果描述了HO與BVR的低親和力是很重要的，因為它闡明了BVR與HO反應(yīng)的偶聯(lián)機制。結(jié)果表明，BVR改變了HO-1反應(yīng)從膽綠素釋放到鐵-膽綠蛋白血紅素(Fe

-verdoheme)中間體向Fe

-膽綠素轉(zhuǎn)化的限速步驟

。表明膽綠素在這兩種蛋白質(zhì)之間存在通道的可能性。然而，目前看來，超視距對HO速率限制步驟的影響是由HO和BVR反應(yīng)的動力學(xué)耦合而非襯底溝道產(chǎn)生的。超視距與HO-2的結(jié)合非常弱，因此，需要穩(wěn)定配合物的襯底溝道是不可能的。因此，BVR只是簡單地將膽綠素從其產(chǎn)物復(fù)合物中與H結(jié)合，通過影響質(zhì)量平衡來增強HO反應(yīng)。

4 膽綠素還原酶缺乏情況下血紅素代謝新見解

如前所述HO-1利用NADPH細胞色素P450還原酶的分子氧和電子將血紅素轉(zhuǎn)化為CO、亞鐵和BV。用純化的30 kDa形式的HO-1酶研究通常使用含有BVR的耦合分析法，該酶可將BV轉(zhuǎn)化為Bilirubin,BR。BVR被認為是最理想的HO-1活性所必需的。在無BVR的情況下，是否可以通過BV生成或鐵釋放(使用亞鐵螯合劑，鐵鋅)直接監(jiān)測HO-1活性。通過對3種最終產(chǎn)物的分析，發(fā)現(xiàn)在過氧化氫酶的存在下HO-1活性被激發(fā)，代謝為BR。

此外，當前構(gòu)建醫(yī)生團隊的精準培養(yǎng)模式成為各家醫(yī)院的共識，朝陽醫(yī)院在原有以病種為核心的醫(yī)師執(zhí)業(yè)能力評價體系的基礎(chǔ)上，將進一步納入科研、教學(xué)等指標，全面展現(xiàn)醫(yī)生個體或團隊的成長路徑，為建立臨床型、學(xué)術(shù)型和綜合型醫(yī)生的評價體系和培養(yǎng)路徑提供參考。

合理采集與處理樣品。研究發(fā)現(xiàn)，食品中包含著多種微生物，且具有十分復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，增大了食品微生物檢驗的難度。針對這種情況，就需要嚴格依據(jù)實驗室操作要求，科學(xué)采集與處理樣品，促使食品微生物檢驗準確性得到保證。

HO催化血紅素降解的限速步驟.該反應(yīng)需要分子氧和還原當量，這是通過與NADPH細胞色素P 450還原酶(CPR)相互作用提供的。該反應(yīng)消耗7個電子和3個分子氧，并產(chǎn)生BV、一氧化碳和鐵血紅素。降解的下一步是BVR催化BV轉(zhuǎn)化為BR。有證據(jù)表明CPR和BVR都與HO-1有競爭性的結(jié)合

。

在此之前發(fā)現(xiàn)過氧化氫對HO-1的催化有明顯的抑制作用，過氧化氫酶的加入大大提高了催化活性的檢測。James等

測試了在沒有BVR的情況下，sHO-1反應(yīng)能有效進行的可能性。研究發(fā)現(xiàn)在BVR存在和沒有BVR的情況下，血紅素加氧酶-1的縮短形式(sHO-1)的代謝率是相等的。實驗還表明，鐵螯合劑鐵鋅在生理pH條件下可直接捕集sHO -1生產(chǎn)的亞鐵

。最后，通過直接監(jiān)測sHO -1的活性，可以獨立地評估影響酶活性的條件與影響HO-1酶活性的條件。

James等

通過實驗表明sHO-1在沒有BVR的情況下以相同的速率(甚至在某些條件下更高)發(fā)生血紅素分解代謝，證明了BVR并不是最優(yōu)sHO-1活性所必需的。這一發(fā)現(xiàn)極大地改變了由sHO-1催化的蛋白質(zhì)相互作用的功能含義。最重要的意義是酶在體內(nèi)的活性不依賴于BVR的表達水平。由于sHO-1不依賴于BVR，影響這兩種酶活性的條件可以被分化。

對HO-1活性的3種測定也導(dǎo)致了對反應(yīng)最適pH值的不同解釋。在較低的pH值下，BV和BR的產(chǎn)生所測得的HO-1活性顯著下降(pH<7.2)。然而，鐵鋅法測定的代謝速率在pH值范圍內(nèi)是相對一致的，表明螯合劑在較低的pH值下可能促進HO-1活性部位的鐵的釋放。因此，鐵鋅礦法準確測定sHO-1活性的通用性可能局限于pH值的生理范圍。結(jié)果還表明，偶聯(lián)HO-1法的pH值向高pH值方向移動，這可能是由于以NADPH作為輔助因子時反應(yīng)的pH值較高(8.5)和BVR活性低于pH7.0所致。

袁安并不相信母親的話，但還是背著行李卷，被母親推出了家門。門窗在他的背后關(guān)上，她一定是吹滅了燈，坐在黎明前暗黑的房間里一邊畫妝，一邊流淚，像一只趕走狼仔，在石洞里自己舔著傷口的母狼。

如前所述鐵與鐵螯合劑鐵鋅的配合物，為直接測定sHO-1代謝過程中的鐵釋放速率提供了一種有用的條件。研究結(jié)果表明，在250 μmol/L和中性pH條件下，螯合劑對sHO-1活性沒有影響。此外，緩沖組分對鐵鋅礦和BV測定的活性也有相似的影響。因此，鐵鋅法是直接測定酶活性的一種可靠的方法，適用于直接測定sHO-1活性的檢測限

。

由于不需要BVR來提高sHO-1的代謝率，現(xiàn)已得到證明，通過直接測定HO-1的活性來評估其酶學(xué)性質(zhì)是更好的方法。此外，沒有必要用BVR來研究HO-1與其他膜蛋白如CPR和細胞色素P 450的相互作用

。

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