《2022年美國肝病學(xué)會實(shí)踐指南：藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑誘導(dǎo)的肝損傷》摘譯

景 婧， 何婷婷， 柏兆方， 王伽伯， 王睿林， 肖小河

1 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 a.肝病醫(yī)學(xué)部中醫(yī)肝病科， b.全軍中醫(yī)藥研究所， 北京 100039；2 首都醫(yī)科大學(xué) 中醫(yī)藥學(xué)院， 北京 100069

隨著藥物和草藥和膳食補(bǔ)充劑(herbal and dietary supplement,HDS)等廣泛使用，社會各方對藥物性肝損傷(DILI)關(guān)注度逐年凸顯。盡管大部分DILI患者停用導(dǎo)致肝損傷的藥物后可恢復(fù)，但仍有>10%的患者進(jìn)展為慢性肝損傷、急性肝衰竭(ALF)，甚則死亡。此外，DILI也是藥物研發(fā)及其上市后采取監(jiān)管措施的主要原因。

針對上述問題，美國肝病學(xué)會(AASLD)于2022年7月起草發(fā)布“藥物、HDS誘導(dǎo)的肝損傷實(shí)踐指南”(以下簡稱《指南》)。本《指南》在形式及內(nèi)容上不同于以往其他學(xué)會組織發(fā)布的DILI指南，主要體現(xiàn)在以下幾方面：(1)更加基于循證證據(jù)作出臨床診療推薦，該《指南》基于專家小組對既往文獻(xiàn)分析和專家經(jīng)驗(yàn)形成的共識性意見，提出指導(dǎo)性聲明；(2)所指導(dǎo)內(nèi)容綜合性更強(qiáng)，覆蓋范圍更廣，不僅在既往DILI指南的基礎(chǔ)上對特異質(zhì)型DILI進(jìn)行全方位綜述分析，還對固有型肝損傷[主要是對乙酰氨基酚(APAP)相關(guān)肝毒性]及間接型肝損傷的發(fā)病機(jī)制、臨床特征及預(yù)后等臨床問題進(jìn)行了論述；(3)明確提出DILI臨床診斷中生化顯著異常的定義，尤其對判定有基礎(chǔ)肝病患者發(fā)生DILI的生化異常作出特殊說明及建議；(4)梳理了目前常用的DILI因果關(guān)系評估方法[如Roussel-Uclaf因果關(guān)系評分法(Roussel-Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM)、結(jié)構(gòu)化專家意見流程法(Structured Expert Opinion Process,SEOP))]及衍生的新方法[如Revised Electronic Causality Assessment Method(RECAM)法]，并客觀介紹其各自適用范圍及局限性；(5)系統(tǒng)總結(jié)了HDS相關(guān)肝損傷的易感因素[如人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因遺傳多態(tài)性等]，參考采納了中國學(xué)者關(guān)于何首烏肝損傷易感基因HLA-B*35∶01的研究成果，并作為指導(dǎo)性聲明予以推薦。

本《指南》基于觀察性研究及流行病學(xué)數(shù)據(jù)，以相關(guān)病例系列報道或DILI登記研究結(jié)果為依據(jù)，通過專家組意見與共識就DILI的臨床表型、實(shí)驗(yàn)室信息及組織學(xué)特征提供指導(dǎo)性建議以及針對患者的臨床管理建議。

1 DILI分類

DILI在機(jī)制上可分為固有(直接)肝毒性、特異質(zhì)肝毒性和間接肝毒性三類。直接肝毒性藥物以對APAP為代表，常呈劑量依賴性，具有可預(yù)測性。特異質(zhì)肝毒性藥物比較少見，常呈非劑量依賴性，具有不可預(yù)測性。間接肝毒性藥物同樣不依賴給藥劑量，可有數(shù)周到數(shù)月不等的潛伏期，代表藥物包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。

指導(dǎo)性聲明：

(1)在評估可疑DILI時，臨床醫(yī)生應(yīng)該熟悉藥物肝毒性的3種主要類型。

(2)直接肝毒性藥物(如APAP)一旦超過閾值劑量或持續(xù)使用時間，可導(dǎo)致幾乎所有暴露個體的肝損傷。

(3)特異質(zhì)型DILI在很大程度上不依賴于藥物劑量和持續(xù)使用時間，具有發(fā)生率低、藥物潛伏期長短不一、臨床和組織學(xué)特征多樣的特點(diǎn)。

(4)特異質(zhì)型DILI是由宿主對藥物和/或代謝物的異常適應(yīng)性免疫應(yīng)答所致。

(5)間接肝毒性DILI通常與藥物劑量無關(guān)，藥物對肝臟和/或宿主免疫系統(tǒng)生物學(xué)作用可導(dǎo)致多種多樣的潛伏期和臨床表現(xiàn)。

2 特異質(zhì)型DILI

特異質(zhì)型DILI并不常見，其發(fā)生率因DILI定義方法的不同而不同。盡管導(dǎo)致特異質(zhì)型DILI藥物數(shù)量眾多，但其中一部分種類藥物發(fā)生DILI的頻率明顯高于其他種類藥物。此外，不同國家不同地域的DILI涉及藥物也有所不同。機(jī)體發(fā)生特異質(zhì)型DILI的風(fēng)險因素與多種因素有關(guān)，包括機(jī)體因素、藥物和環(huán)境因素等。

指導(dǎo)性聲明：

(6)對于特異質(zhì)型DILI年發(fā)生率的評估，在普通人群中較低(14～19/100 000)，但在基于電子病例記錄數(shù)據(jù)的暴露研究中較高(33～40/100 000)。

(7)全球DILI病例最常涉及的藥物有抗生素、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和抗炎藥物。然而，HDS導(dǎo)致肝損傷在一些亞洲國家最常見，在西方國家也越來越多。

(8)藥物的日常劑量、親脂性和肝臟代謝能力均可影響DILI發(fā)生的風(fēng)險。

(9)尚雖無充分?jǐn)?shù)據(jù)證實(shí)年齡、性別、人種和種族是DILI易感性的可靠風(fēng)險因素。但事實(shí)上部分藥物(如阿莫西林-克拉維酸、異煙肼)更可能導(dǎo)致老年人群發(fā)生DILI，部分藥物(丙戊酸鹽、米諾環(huán)素)更常見于兒童DILI。

(10)肥胖和糖尿病等基礎(chǔ)疾病與特定藥物的DILI發(fā)生率和嚴(yán)重程度相關(guān)。但飲酒、吸煙和日常飲食與DILI易感性的關(guān)系尚不明確。

(11)具有基礎(chǔ)肝病的患者應(yīng)用特定藥物(如甲氨蝶呤、抗結(jié)核藥)時肝損傷的風(fēng)險增加。同時，這些患者發(fā)生DILI時不良預(yù)后風(fēng)險增高。

(12)PTPN22多態(tài)性是與多種藥物及主要種族人均有相關(guān)性的遺傳風(fēng)險因素。HLA等位基因多樣性與個別藥物易感性增加相關(guān)，但HLA檢測在DILI診斷中的臨床效用尚待確定。

3 DILI的診斷方法

DILI臨床診斷為排他性診斷，依賴于詳細(xì)用藥史采集和其他肝損傷因素的排除(圖1)。發(fā)病時實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括AST、ALT、ALP、TBil、DBil和INR。盡管DILI可出現(xiàn)低水平的肝功能異常，但其中約20%是由于非酒精性脂肪性肝病、酒精和其他常見原因出現(xiàn)輕度肝功能異常。詳細(xì)的用藥史采集對于診斷DILI十分重要。盡管DILI常見于服用口服藥的患者，但也要重視靜脈藥物的暴露，如單克隆抗體可能導(dǎo)致DILI發(fā)生。特異質(zhì)型DILI應(yīng)根據(jù)R值[R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)]進(jìn)行分類，包括肝細(xì)胞損傷型(R值≥5)，混合型(2

所有懷疑DILI的患者均應(yīng)篩查病毒性肝炎，包括甲型肝炎(IgM)、乙型肝炎(表面抗原和核心抗體IgM)和丙型肝炎(HCV RNA)。急性戊型肝炎的表現(xiàn)與DILI相似，尤其是基因3型HEV感染在發(fā)達(dá)國家的病例報道逐漸增多。此外，所有懷疑DILI的患者還應(yīng)該篩查自身免疫性肝炎(AIH)、代謝性肝病。某些藥物與特定實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及組織學(xué)表現(xiàn)相關(guān)，如自身免疫樣的肝炎、肉芽腫樣的肝炎、膽管消失綜合征或者肝竇阻塞綜合征。停藥后肝功能的改善對于DILI診斷十分重要，停藥后肝功能恢復(fù)正常有助于明確藥物與肝損傷的關(guān)系。

指導(dǎo)性聲明：

(13)符合以下任意1項(xiàng)可定義為臨床生化顯著異常的DILI：①2次不同標(biāo)本化驗(yàn)血清AST或ALT>5×ULN，或ALP>2×ULN(或者基線是異常值時則為治療前基線數(shù)值)；②血清總TBil>2.5 mg/dL，同時伴有AST、ALT或ALP升高；③INR>1.5，同時伴有AST、ALT或ALP升高。

(14)大多數(shù)肝毒性藥物在用藥6個月內(nèi)發(fā)生，但偶見長潛伏期或停藥后出現(xiàn)肝損傷的情況(如阿莫西林-克拉維酸)。因此，對疑似DILI患者的評估應(yīng)包括發(fā)病前180 d內(nèi)的詳細(xì)藥物和HDS用藥史。

(15)特異質(zhì)型DILI應(yīng)根據(jù)R值[R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)]進(jìn)行分類，包括肝細(xì)胞損傷型(R值≥5)，混合型(2

(16)所有DILI診斷均需要排除其他導(dǎo)致肝損傷的原因，包括病毒性肝炎、代謝性肝病、自身免疫性肝炎和膽道胰腺疾病。

(17)某些藥物與特定實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和組織學(xué)表現(xiàn)相關(guān)，這些特征可能有助于藥物與DILI因果關(guān)系評估。

(18)推薦訪問LiverTox網(wǎng)站，了解已發(fā)表文獻(xiàn)記載的可導(dǎo)致肝損傷的1000余種處方藥和60余種HDS。

4 疑似DILI的肝活檢、DILI嚴(yán)重程度及預(yù)后

肝活檢雖不是DILI診斷的必需條件，但可以幫助排除其他原因引起的肝損傷，從而增加臨床DILI診斷的可信度。肝活檢的首要步驟是評估肝損傷類型，有1/3～1/2的DILI患者為急性肝細(xì)胞損傷伴肝組織炎癥壞死，同時有急性或慢性肝炎，伴或不伴膽汁淤積。肝活檢病理區(qū)分典型AIH和藥物誘導(dǎo)AIH非常有難度。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的DILI報道不斷增多，其最顯著的肝活檢組織學(xué)特征是肝細(xì)胞損傷，約70%表現(xiàn)為肝小葉炎癥，20%可見肝小葉壞死。伴有膽汁淤積DILI的組織學(xué)類型包括急性膽汁淤積、慢性膽汁淤積及急性淤膽性肝炎。當(dāng)膽管消失超過50%時可診斷膽管消失綜合征。肝活檢對于DILI預(yù)后判斷也非常有幫助。

圖1 DILI診斷流程圖

指導(dǎo)性聲明：

(19)特異質(zhì)型DILI的診斷不依賴肝活檢，但肝活檢有助于嚴(yán)重或遷延及病因不明病例的診斷，對于輕度或自限性病例非必需行肝活檢。

(20)肝活檢可依據(jù)特定的組織學(xué)特征幫助確定肝毒性藥物，并可排除其他肝臟疾病。

(21)DILI患者具有多種組織學(xué)表現(xiàn)，特定的藥物可能與多種組織病理學(xué)特征相關(guān)。

(22)DILI肝活檢病理特征提示嗜酸性粒細(xì)胞和肉芽腫與預(yù)后良好相關(guān)，而壞死或纖維化與預(yù)后不良結(jié)局相關(guān)。

(23)DILI肝活檢有助于明確肝損傷機(jī)制，如非阿尿苷對線粒體的損害導(dǎo)致肝細(xì)胞小泡脂肪變性和壞死。

5 DILI因果關(guān)系評估

因果關(guān)系評估方法用于確定某一藥物或HDS導(dǎo)致肝損傷的可能性，通過回顧藥物或HDS暴露時間、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床特征，并排除其他更常見的肝損傷病因來完成。結(jié)構(gòu)化因果關(guān)系評估工具實(shí)用性強(qiáng)，易操作，如RUCAM、Maria-Victorino Clinical Diagnostic Scale評分法、Digestive Disease Week-Japan 2004(DDW-J)評分法、RECAM等；美國藥源性肝損傷網(wǎng)絡(luò)(Drug-Induced Liver Injury Network，DILIN)所設(shè)計的SEOP對評價DILI因果關(guān)系的效能等同于RUCAM，且其優(yōu)勢還包括能較好地解釋非典型DILI病例、整合DILI臨床特征與已發(fā)表文獻(xiàn)的肝組織學(xué)關(guān)系等。

然而，上述方法在DILI因果關(guān)系評估中仍存在很大挑戰(zhàn)和局限性。DILI聯(lián)合用藥、HDS成分復(fù)雜等因素容易影響因果關(guān)系評估的準(zhǔn)確性。結(jié)構(gòu)化因果關(guān)系量表不適用于判定慢性DILI或者基礎(chǔ)肝病患者發(fā)生DILI的因果關(guān)系。SEOP適用于典型及非典型DILI的因果關(guān)系評估，但其對專家組成員的專業(yè)技術(shù)需求影響了該方法的推廣。

指導(dǎo)性聲明：

(24)目前常用的因果關(guān)系評估方法有3種，且每種方法均存在其自身優(yōu)點(diǎn)及局限性。

(25)結(jié)構(gòu)化因果關(guān)系的評估信息包括藥物劑量、持續(xù)時間、疑似藥物與其他伴隨藥物或HDS使用的時間、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)和組織學(xué)結(jié)果等信息，并排除肝損傷的其他競爭性原因。

(26)DILIN開發(fā)的半定量專家意見因果關(guān)系評價評分較多地用于臨床實(shí)踐及前瞻性研究中，但對專業(yè)技術(shù)的需求限制了該方法的推廣。

(27)與原有RUCAM相比，更新的RUCAM改進(jìn)了用戶說明，使其診斷評估更加完整，但仍保留了年齡、酒精和妊娠等評估價值不明確的風(fēng)險因素。

(28)RECAM是一種新開發(fā)的計算機(jī)化因果關(guān)系評估工具，可能比RUCAM更具有可重復(fù)性和可靠性，但還需要進(jìn)一步的驗(yàn)證研究。

(29)在臨床實(shí)踐中很少特意進(jìn)行疑似藥物再激發(fā)試驗(yàn)，但該試驗(yàn)的使用可能在因果關(guān)系評估中是有用的。

6 HDS相關(guān)肝毒性

HDS在世界各地的日常生活中被廣泛使用，其肝臟不良事件(肝損傷甚至ALF)被頻繁地報道，引起了醫(yī)學(xué)界、患者及監(jiān)管者的高度關(guān)注。然而，HDS相關(guān)肝損傷的診斷及其因果關(guān)系評估容易被HDS產(chǎn)品自身特有的幾個因素所混淆。首先，混偽劣品、產(chǎn)品標(biāo)簽上未列出的成分(包括植物成分，如：植物某一部分、其他草藥；非植物成分，如：化學(xué)成分、殺蟲劑、重金屬)均會增加肝損傷的風(fēng)險；其次，HDS產(chǎn)品批次之間可能存在差異，這與草藥在不同生長條件影響下HDS部分成分隨著時間推移而變化有關(guān)；此外，這些廣泛使用的HDS產(chǎn)品常被定義為非處方藥物，缺乏嚴(yán)格的藥品監(jiān)管措施，這使其肝損傷風(fēng)險容易被忽視。

由于上述影響因素使HDS肝損傷風(fēng)險防控難度顯著增加，因此，發(fā)現(xiàn)HDS肝損傷風(fēng)險信號、探索其特征毒性模式則極為重要。來自中國學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B*35∶01等位基因與中國人群攝入何首烏引起的肝損傷有關(guān)。隨后，美國DILIN研究提示，HLA-B*35∶01也與美國白種人群服用綠茶提取物引起的肝損傷有關(guān)。HLA-B*35∶01與2種HDS肝損傷風(fēng)險的相關(guān)性在《指南》中指導(dǎo)性聲明里均予以了推薦。

指導(dǎo)性聲明：

(30)HDS經(jīng)美國和其他國家的安全標(biāo)準(zhǔn)許可，在世界范圍內(nèi)普遍被使用，但由于HDS產(chǎn)品通常不被納入藥品監(jiān)管，可能存在不準(zhǔn)確的標(biāo)簽說明、偽品和污染的可能性。

(31)一些特定的HDS產(chǎn)品可能引起不同的臨床、實(shí)驗(yàn)室及組織學(xué)表型的嚴(yán)重肝毒性。

(32)HLA基因多態(tài)性和某一HDS產(chǎn)品的使用方式，均可能會影響個別患者發(fā)生HDS相關(guān)肝損傷的可能性。

(33)HLA-B*35:01與高加索白種人群中綠茶提取物肝毒性以及亞洲人群中何首烏肝毒性均相關(guān)。

7 特異質(zhì)型DILI的自然史及管理

特異質(zhì)型DILI以急性肝損傷為主，盡管大多數(shù)DILI患者可完全康復(fù)且無后遺癥，但是仍有少數(shù)患者發(fā)生肝臟不良結(jié)局，須格外警惕。特異質(zhì)型DILI的治療尚未有新的突破，仍以停藥為主要干預(yù)原則，可配合其他一些支持治療。若DILI引發(fā)ALF，可考慮予以短療程靜脈注射N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)治療?？焖贉p量的短療程皮質(zhì)類固醇以及熊去氧膽酸可能對DILI患者病情恢復(fù)有效，但仍需要更多研究予以驗(yàn)證。

指導(dǎo)性聲明：

(34)大部分患有特異質(zhì)型DILI的成人和兒童表現(xiàn)為急性肝損傷表型，這種表型可能有癥狀，也可能沒有癥狀，但通常在發(fā)病6個月內(nèi)恢復(fù)，其中80%可治愈的患者沒有長期后遺癥。

(35)在注冊研究中，10%的特異質(zhì)型DILI患者存在不良肝臟結(jié)局的風(fēng)險，包括ALF、肝移植和發(fā)病后6個月內(nèi)死亡。

(36)由于特異質(zhì)型DILI相關(guān)ALF患者的自發(fā)生存率可能性低至25%，故推薦這些患者及早轉(zhuǎn)移至肝移植中心。

(37)10%～20%的DILI患者中觀察到慢性肝損傷持續(xù)超過6～12個月，在膽汁淤積型DILI患者中更為常見。

(38)就診時膽紅素和INR較高、血清Alb較低的DILI患者不良結(jié)局風(fēng)險增加，也包括那些肝活檢顯示重度壞死和纖維化的患者及有合并癥和基礎(chǔ)肝病的患者。

(39)停用可疑藥物，同時采取止吐藥、止癢藥和補(bǔ)液等支持性治療是特異質(zhì)型DILI的主要治療方案。

(40)短療程靜脈注射NAC可能對患DILI相關(guān)ALF的成人住院患者有益，但該療法不推薦用于兒童患者。

(41)糖皮質(zhì)激素給藥1～3個月可能對部分特異質(zhì)型DILI患者有益，包括存在嚴(yán)重超敏反應(yīng)、藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和系統(tǒng)癥狀及肝活檢顯示自身免疫特征的患者。盡管如此，由于缺乏臨床對照試驗(yàn)，激素的最佳劑量和持續(xù)時間尚不清楚。

(42)熊去氧膽酸不是DILI患者的既定治療方法，但推測給藥是安全的。

(43)去纖苷是一種促進(jìn)纖溶的藥物，獲批用于接受造血細(xì)胞移植且伴有中度至重度肝竇阻塞綜合征的成人和兒童患者。

(44)通常，可疑藥物的再激發(fā)試驗(yàn)應(yīng)該避免，除非預(yù)期獲益高于該藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重或危及生命的情況。

8 APAP肝毒性

APAP是一種運(yùn)用廣泛的非處方止痛藥，而APAP使用過量所產(chǎn)生的肝毒性無時無刻不在影響著北美人民的健康生活，甚至引發(fā)ALF以導(dǎo)致死亡。因此，APAP肝毒性的定義、流行病學(xué)史、臨床管理及預(yù)后問題首次以臨床實(shí)踐指南的形式予以建議，可對有效防控APAP肝毒性風(fēng)險提供重要參考。

指導(dǎo)性聲明：

(45)APAP是一種劑量依賴性肝毒性藥物，當(dāng)24 h內(nèi)攝入超過4 g或在數(shù)天內(nèi)過量攝入時，可導(dǎo)致急性小葉性肝損傷。

(46)APAP使用過量是美國成人發(fā)生ALF的主要原因。

(47)APAP肝毒性的診斷依賴于過量攝入APAP的病史、攝入后單個時間點(diǎn)血清APAP檢測水平升高，以及排除其他急性肝細(xì)胞損傷的競爭性原因。

(48)所有在單個時間點(diǎn)攝入APAP過量后4 h內(nèi)就診的患者均應(yīng)給予洗胃和活性炭處理。

(49)如果在攝入后12 h內(nèi)靜脈注射或口服NAC幾乎可完全預(yù)防肝損傷，但針對就診較晚的患者也可推薦。

(50)APAP相關(guān)ALF的預(yù)后與肝性腦病、凝血功能障礙和酸中毒的程度有關(guān)。

9 臨床實(shí)踐中DILI的早期監(jiān)測

及早發(fā)現(xiàn)肝損傷風(fēng)險信號是預(yù)防臨床生化顯著異常DILI事件發(fā)生的關(guān)鍵。在患者用藥過程中，應(yīng)重點(diǎn)參考其藥品說明書，在此基礎(chǔ)上對肝毒性相關(guān)臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)予以常規(guī)監(jiān)測。此外，針對服用可能引起肝毒性藥物或者有基礎(chǔ)肝病的人群，應(yīng)強(qiáng)化藥物肝毒性監(jiān)測頻率，必要時及時中斷用藥。

指導(dǎo)性聲明：

(51)對患者宣教進(jìn)行DILI早期監(jiān)測是向醫(yī)生報告異常癥狀的最佳方法，同時對某些高風(fēng)險藥物(如：免疫檢查點(diǎn)抑制劑、異煙肼和甲氨蝶呤)可進(jìn)行前瞻性臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測。

(52)鼓勵所有執(zhí)業(yè)醫(yī)師通過MedWatch系統(tǒng)(https://www.fda.gov/safety/medwatch)向FDA報告疑似DILI病例。

(53)使用異煙肼等藥物被觀察到：即使繼續(xù)用藥的情況下，也可出現(xiàn)血清肝酶一過性升高的自限性表現(xiàn)，推測是由于代謝和免疫的適應(yīng)性所致。

(54)FDA和LiverTox網(wǎng)站有著藥物肝毒性信息的豐富資源，并可提供在線訪問的信息性相關(guān)文件和監(jiān)測建議，包括藥物標(biāo)簽和藥品說明書。

(55)根據(jù)現(xiàn)有的背景信息，關(guān)于肝毒性監(jiān)測的推薦意見仍存在很大差異，但通常情況下，應(yīng)用常識和/或咨詢專家都是必要的。

(56)建議監(jiān)測異煙肼肝毒性，應(yīng)包括宣教患者報告提示肝炎的新發(fā)癥狀。每月實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測未被證實(shí)可降低臨床生化顯著異常肝損傷的發(fā)生率，反而可能導(dǎo)致許多患者過早地終止治療。盡管如此，許多專業(yè)協(xié)會建議對高危個體進(jìn)行基線和治療期間實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測。

(57)建議將每年測量1次肝彈性成像作為一種非侵入性監(jiān)測方法，對類似甲氨蝶呤等傾向于引起無癥狀性纖維化藥物肝毒性的患者進(jìn)行監(jiān)測，但此法可能不適用于大多數(shù)其他導(dǎo)致DILI的藥物。

(58)建議對所有開始他汀類藥物治療的患者給藥前行肝生化檢查。但是，不建議在常規(guī)治療期間行肝生化學(xué)指標(biāo)監(jiān)測，因?yàn)闊o論是否伴有肝病，該人群的肝毒性風(fēng)險均較低。

(59)已知患有代償性慢性肝病和肝硬化的患者可以并且應(yīng)該根據(jù)臨床指征接受他汀類藥物治療。然而，失代償性肝硬化患者應(yīng)根據(jù)風(fēng)險與獲益的評估個體化使用他汀類藥物。

(60)在給藥前和治療期間進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測是腫瘤患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，應(yīng)根據(jù)肝損傷的嚴(yán)重程度采取一系列步驟，包括暫停給藥、加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測和使用皮質(zhì)類固醇。

10 總結(jié)和展望

迄今，DILI是肝病及藥物安全性研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，篩查診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物、開發(fā)準(zhǔn)確且可靠的因果關(guān)系評估工具及DILI的流行病學(xué)研究仍是其未來研究方向，以進(jìn)一步探索DILI的分子發(fā)病機(jī)制，降低其發(fā)病率和死亡率，確定干預(yù)的治療靶點(diǎn)。

指導(dǎo)性聲明：

(61)目前可用的肝損傷血清標(biāo)志物如血清AST、ALT和ALP水平對早期監(jiān)測DILI的敏感性或特異性尚不足。

(62)進(jìn)一步的DILI研究受阻于缺乏客觀、可靠的實(shí)驗(yàn)室檢測方法來確認(rèn)某種藥物是否為正確的疑似藥物。

(63)目前，開發(fā)中的DILI生物標(biāo)志物正致力于改善DILI診斷和預(yù)后，并為DILI發(fā)病機(jī)理提供深入的機(jī)制分析。

(64)世界各地的DILI注冊機(jī)構(gòu)應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化的方法和協(xié)議，用于臨床和生物樣本收集與因果關(guān)系評估，以促進(jìn)DILI流行病學(xué)、結(jié)局和治療的研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：景婧、何婷婷、王睿林、柏兆方負(fù)責(zé)文章翻譯；肖小河、王伽伯、王睿林、景婧負(fù)責(zé)文章審校。