國際標(biāo)準(zhǔn)化比值不同分層的慢加急性肝衰竭患者行人工肝治療的預(yù)后及不良反應(yīng)觀察

曾雨雨， 甘達(dá)凱， 謝能文， 萬 嬌， 熊墨龍

南昌市第九醫(yī)院 重癥肝病科， 南昌 330002

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起急性黃疸加深、凝血功能障礙為主要表現(xiàn)的綜合征。據(jù)統(tǒng)計，我國慢性HBV攜帶者約7000萬例，其中活動性乙型肝炎患者2000萬～3000萬例[1]，HBV感染在ACLF發(fā)病中占主導(dǎo)地位；而在西方發(fā)達(dá)國家，酒精中毒是ACLF最常見的病因[2]。ACLF的治療主要包括內(nèi)科綜合治療、人工肝支持治療以及肝移植[3]。通過人工肝支持治療，ACLF的病死率可降低16%[4]。

本研究基于國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)不同分層對人工肝治療的ACLF患者的臨床資料和血液生化指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析，以期幫助早期及時評估患者的預(yù)后、優(yōu)化治療方案，把握人工肝治療時機(jī)和頻率，識別出真正需要行肝移植的患者，提高患者的生存率，降低不必要的醫(yī)療費用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2010年1月—2020年5月本院收治的行人工肝治療的ACLF患者，根據(jù)INR水平將其分為6組：A組，INR<1.5；B組，1.5≤INR<1.9；C組，1.9≤INR<2.6；D組，2.6≤INR<3.2；E組，3.2≤INR<4.2；F組，INR≥4.2。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合我國《肝衰竭診治指南(2018年版)》[5]中ACLF診斷的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心腦血管系統(tǒng)疾病；(2)PLT計數(shù)<5×109/mL；(3)患有腎臟疾病或需要腎臟替代治療；(4)活動性出血。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 通過查找患者的病歷資料，收集臨床指標(biāo)如病因、年齡、性別，實驗室指標(biāo)如ALT、TBil、SCr、INR、PTA，根據(jù)MELD評分公式計算：MELD分值=3.8×ln[膽紅素(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[血清肌酐(SCr)(mg/dL)]+6.4×(病因：膽汁性或酒精性0，其他1)[6]。上述指標(biāo)均為患者行第1次人工肝治療術(shù)前的臨床狀況和實驗室指標(biāo)。

1.2.2 治療 所有患者均絕對臥床休息，使用護(hù)肝、退黃、降酶藥物，維持電解質(zhì)或酸堿平衡，預(yù)防和治療并發(fā)癥等支持治療。對于HBV復(fù)制的患者，口服抗病毒藥物包括拉米夫定、恩替卡韋或替諾福韋等核苷類似物。在內(nèi)科標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，納入患者均進(jìn)行了人工肝治療，人工肝治療模式為血漿置換聯(lián)合血漿吸附。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入行人工肝治療的ACLF患者515例，其中男457例(88.74%)，女58例(11.26%)，年齡18～83歲，平均45(36～53)歲。6組患者一般資料比較，年齡、性別、SCr、TBil差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 6組ACLF患者90 d預(yù)后的比較 INR不同分層ACLF患者90 d病死率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，其中A、B、C 3組間病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；D、E、F組與A、B、C組病死率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)；D組與E組患者病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；D組與F組病死率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；E組與F組病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表1 INR不同分層ACLF患者的一般資料比較

表2 INR不同分層ACLF患者90 d預(yù)后情況比較

2.3 6組ACLF患者人工肝術(shù)中不良反應(yīng)的比較 ACLF患者人工肝術(shù)中最常見的不良反應(yīng)為血漿過敏，發(fā)生率19.81%(102/515)，較少見的不良反應(yīng)為凝血，發(fā)生率0.39%(2/515)，其余不良反應(yīng)為低血壓(10.49%，54/515)、低鈣血癥(8.54%，44/515)、畏寒/寒戰(zhàn)(1.36%，7/515)以及出血(0.97%，5/515)。6組ACLF患者人工肝術(shù)中不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.956，P=0.111)(表3)。

表3 INR不同分層ACLF患者人工肝術(shù)中不良反應(yīng)比較

2.4 INR及MELD評分對ACLF患者人工肝治療預(yù)后的評估價值 INR預(yù)測人工肝治療ACLF患者預(yù)后的最佳截斷值為2.475，AUC為0.786(95%CI：0.746～0.825，P<0.001)，敏感度、特異度分別為66.7%、79.8%；MELD評分預(yù)測人工肝治療ACLF患者預(yù)后的最佳截斷值為25.110，AUC為0.804(95%CI：0.767～0.842，P<0.001)，敏感度、特異度分別為77.2%、71.4%(圖1)。

3 討論

PT的長短反映了血漿中凝血酶原及凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ水平，是外源性凝血系統(tǒng)較為敏感和常用的指標(biāo)。由于許多不同的試劑和儀器均可用以測量PT，故建立了INR，計算公式為INR=[患者PT/對照PT]ISI，其中對照PT是由20例或以上健康受試者的PT幾何平均值衍生而來，ISI是國際敏感性指數(shù)，其考慮了PT檢測試劑和使用的特定儀器[7]。肝臟具有合成、代謝、解毒和生物轉(zhuǎn)化功能，在維持人體正常凝血功能中具有重要作用。肝臟受損時，會導(dǎo)致凝血因子合成減少或其活性降低，進(jìn)而伴隨凝血機(jī)制和纖溶功能異常，表現(xiàn)為多種凝血功能障礙，INR也會相應(yīng)地延長。

圖1 INR和MELD評分預(yù)測人工肝治療ACLF患者預(yù)后的ROC曲線

ACLF的發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來大量研究證據(jù)表明全身炎癥反應(yīng)是驅(qū)動肝病進(jìn)展的重要因素。Moreau等[8]研究顯示，ACLF患者體內(nèi)白細(xì)胞和急性反應(yīng)時相蛋白水平更高；Clària等[9]研究表明，ACLF患者比非ACLF患者有著更高的炎癥相關(guān)細(xì)胞因子和全身氧化應(yīng)激標(biāo)志物；Rueschenbaum等[10]研究顯示，肝硬化患者其CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞較正常人表達(dá)出更高水平的促炎細(xì)胞因子，在肝硬化進(jìn)展為失代償性肝硬化或ACLF期間，全身炎癥逐漸增加至足以引起器官衰竭和最終死亡的程度。ACLF病情進(jìn)展迅速，病死率極高，全球ACLF患者28 d總體病死率為45%(95%CI：41%～48%)，90 d總體病死率為58%(95%CI：55%～61%)[11]。ACLF的預(yù)后與疾病分期密切相關(guān)。Yadav等[12]在一項納入218例ACLF患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，未接受肝移植的早、中、晚期ACLF患者90 d病死率分別為28.5%、77.7%、94.1%。人工肝支持系統(tǒng)，簡稱人工肝，是暫時替代肝臟部分功能的體外支持系統(tǒng)，其治療機(jī)制是基于肝細(xì)胞的強(qiáng)大再生能力，通過體外的機(jī)械、理化和生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補(bǔ)充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境[13]，為肝細(xì)胞再生或肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件，或作為肝移植前的橋接。研究[14-15]表明，人工肝治療能清除過高的細(xì)胞因子和黏附分子，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和黏附分子水平，使其盡可能達(dá)到平衡，但在病程晚期階段，人工肝支持系統(tǒng)的效用可能會呈指數(shù)下降。

關(guān)于ACLF的預(yù)后已有多種預(yù)測模型，如Wiesner等[16]納入6651例慢性肝病患者，建立了MELD評分，該評分系統(tǒng)能較好地評估終末期慢性肝病患者90 d病死率，并為能否行肝移植提供參考，但未考慮并發(fā)癥對預(yù)后的影響。本研究中MELD評分預(yù)測ACLF患者90 d預(yù)后的AUC為0.804，與Hernaez等[17]的研究結(jié)果相似。Jalan等[18]納入歐洲1349例肝硬化患者建立了CLIF C-ACLF評分系統(tǒng)，該評分系統(tǒng)可用于分層評估ACLF患者的病死率，預(yù)測準(zhǔn)確性高，但該評分系統(tǒng)僅針對西方人群，病因主要為酒精性肝炎或丙型肝炎。Du等[19]回顧性納入601例乙型肝炎相關(guān)ACLF患者，建立了一種用于預(yù)測行人工肝治療的ACLF患者90 d病死率的新型預(yù)后評分系統(tǒng)，其預(yù)測乙型肝炎相關(guān)ACLF患者90 d預(yù)后的AUC為0.818，但該預(yù)后評分系統(tǒng)是否適用于伴有其他誘發(fā)因素的ACLF患者尚不清楚。目前尚無較成熟的預(yù)后指標(biāo)可較準(zhǔn)確地用于預(yù)測ACLF的進(jìn)展。上述預(yù)后模型包含多項指標(biāo)，存在計算繁瑣、耗時費力等缺點，不便于臨床應(yīng)用，且當(dāng)前針對ACLF患者行人工肝的預(yù)后分析相關(guān)研究較少。

本研究通過ROC曲線評估INR及MELD評分對ACLF患者行人工肝術(shù)后90 d預(yù)后的預(yù)測價值，發(fā)現(xiàn)INR及MELD評分均有較好的預(yù)測價值，可以篩選出行人工肝治療的優(yōu)勢患者?；贗NR不同分層，比較不同INR水平ACLF患者行人工肝術(shù)后90 d病死率的差異性，發(fā)現(xiàn)INR<2.6的ACLF患者行人工肝獲益較大，其90 d總體病死率為33.4%；而INR≥3.2的患者90 d病死率極高，超過82.7%，故不推薦INR≥3.2的ACLF患者行人工肝。臨床醫(yī)生應(yīng)充分意識到病情的嚴(yán)重性，盡早建議有條件的患者行肝移植，以免延誤病情。

Ma等[20]研究描述了一種人工肝相關(guān)的血管迷走神經(jīng)性反應(yīng)，其常見癥狀包括面色蒼白、虛弱、頭暈、出汗、惡心、顫抖、嘔吐等，發(fā)生率為2.82%。本研究結(jié)果顯示，人工肝術(shù)中不良反應(yīng)主要包括血漿過敏、低血壓、低鈣血癥、畏寒/寒戰(zhàn)、出血、凝血等；不良反應(yīng)的總體發(fā)生率為41.55%(214/515)，其中最常見的不良反應(yīng)為血漿過敏(19.81%)；不同INR分層的ACLF患者其不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示人工肝術(shù)中不良反應(yīng)的發(fā)生與INR水平無顯著相關(guān)性，進(jìn)一步表明人工肝治療是比較安全的，且術(shù)中不良反應(yīng)的發(fā)生主要與個人體質(zhì)有關(guān)，而與疾病的嚴(yán)重程度無顯著相關(guān)性。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2021年5月25日經(jīng)由南昌市第九醫(yī)院倫理委員會審批，批號：[2021]倫簡審字(28)號。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：曾雨雨、謝能文、萬嬌參與研究數(shù)據(jù)的獲取、分析、解釋過程和起草文章；熊墨龍、甘達(dá)凱對研究的思路或設(shè)計有關(guān)鍵貢獻(xiàn)，參與修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。