丙型肝炎合并彌漫大B細胞淋巴瘤1例報告

涂芷馨， 黃劍潔， 王 妍， 馬 博， 韓雨金， 郭 亮， 溫曉玉， 金清龍

吉林大學第一醫(yī)院 肝病科， 長春 130021

HCV是一種嗜肝及嗜淋巴病毒，多項流行病學研究[1-4]表明，HCV陽性患者彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)患病率高于HCV陰性患者。本文報道1例丙型肝炎合并DLBCL病例，以提高臨床醫(yī)生對該合并癥的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及治療。

1 病例資料

患者男性，72歲，因“丙型肝炎病原學陽性40余年，發(fā)現(xiàn)肝占位5年余”于2019年3月11日來本院就診?；颊?0余年前體檢發(fā)現(xiàn)丙型肝炎抗體陽性，未系統(tǒng)治療。5年前體檢時發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，就診于北京某醫(yī)院行相關檢查后確診為“原發(fā)性肝癌”，行2次肝動脈化療栓塞術，后定期復查，于長春市某醫(yī)院行2次肝動脈化療栓塞術，先后4次于本院行肝臟射頻消融術，為進一步診治，門診以“肝占位”收入本科。既往史：高血壓病史20余年、糖尿病史20余年，無其他特殊病史。查體：皮膚、鞏膜無黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，撲翼樣震顫陰性，腹部平坦，未見腹壁靜脈曲張，全腹軟，無壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及。右側腹股溝區(qū)可觸及多個腫大淋巴結，直徑約2 cm，質硬，活動差，界限不清，有壓痛，表面皮膚無紅腫、破潰，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。血常規(guī)未見異常；肝功能：AST 50.2 U/L，GGT 61.9 U/L；腫瘤標志物：神經(jīng)元特異性烯醇化酶31.69 ng/mL， AFP 55.30 ng/mL；免疫五項：IgG 18.10 g/L；乳酸脫氫酶 418 U/L；血沉 20 mm/h；丙型肝炎抗體 29.300 S/CO；HCV定量 4.83×106IU/mL。體表包塊彩超：右側腹股溝異常淋巴結腫大。磁共振骨盆平掃：雙側髂內(nèi)外血管旁、腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結轉移。磁共振肝膽脾平掃+增強+彌散：(1)肝硬化、少量腹水、門靜脈高壓伴側支循環(huán)開放；(2)符合肝臟占位性病變局部治療后改變，其中肝右葉后段病灶邊緣異常強化，考慮腫瘤復發(fā)，較前(2018-12-07)病灶體積增大；(3)腹腔內(nèi)及腹膜后多發(fā)淋巴結顯示?？紤]該患者肝癌復發(fā)，與患者及家屬溝通后，于3月22日行肝臟射頻消融治療，過程順利，術后予以保肝、抑酸、對癥支持治療。該患者右側腹股溝區(qū)淋巴結異常腫大，PET-CT檢查示：雙側髂血管旁、雙側盆壁、雙側腹股溝淋巴結增大伴代謝增高，考慮惡性，淋巴瘤可能性大?；颊呒凹覍僦橥夂笥?月19日行右側腹股溝淋巴結切開活檢術，病理診斷：非霍奇金惡性淋巴瘤(圖1a、b)，WHO分類：DLBCL(非特殊型)non-GCB亞型。免疫組化示：Ki-67(+40%)(圖1c)，CD20(+)(圖1d)，PAX-5(+)，CD79α(+)，CD3(-)，CD43(-)，Bcl-2(+50%)，CD5(-)，CD10(-)，Bcl-6(+)，MUM-1(+)，CD21(+)，Cyclin D1(-)，c-Myc(+20%)，CD30(-)，ALK(-)，CD23(+)，P53(+10%)，LCA(+)，CK-pan(-)，未行HCV標志物檢查。原位雜交示：EBER(-)。綜上，臨床診斷為丙型肝炎肝硬化失代償期合并腹水、原發(fā)性肝癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)-DLBCL。完成R-CHOP方案化療4個療程，應于全部6個療程后行PET-CT檢查評估療效，但患者最終因無法忍受化療副作用而未接受第5個療程治療。

2 討論

一項流行病學研究[5]表明，全球HCV感染率約為2.5%，其中整個亞洲大陸的HCV流行率約為2.8%，2005年—2022年，HCV的流行率已經(jīng)呈下降趨勢，這可能與新的直接抗病毒藥物(DAA)有關，但這種下降主要出現(xiàn)在高收入地區(qū)，而一些低收入地區(qū)如中非和中亞則出現(xiàn)了HCV流行率的大幅增長。HCV感染可有諸多肝外表現(xiàn)，研究[6]表明，多達62%的丙型肝炎患者有至少一種肝外表現(xiàn)。由于HCV可以同時感染肝細胞及淋巴細胞，因此淋巴瘤等淋巴增生性疾病與HCV的感染關聯(lián)較為密切[1]。

注：a，腫瘤細胞異型性明顯，核分裂易見，可見明顯的核仁(HE染色，×200)；b，較多的核分裂可見淡染核仁居中的免疫母細胞(HE染色，×400)；c，Ki-67陽性(免疫組化，×200)；d，CD20陽性(免疫組化，×200)。

先前已經(jīng)有許多研究闡述了HCV感染與DLBCL的關系。一項Meta分析[2]表明，HCV感染可能使患者發(fā)展為NHL的風險增加2.5倍，在HCV流行率較高的地區(qū)，HCV感染繼發(fā)NHL的比例可能為10%～15%。一項大型病例對照研究[3]證實了HCV感染和NHL及特定的B細胞型NHL亞型(DLBCL、邊緣區(qū)淋巴瘤和淋巴漿細胞性淋巴瘤)之間的密切關系。B細胞型NHL患者的HCV感染率高于普通人群，這提示HCV感染在其發(fā)病機制中起重要作用[4]。

HCV是一種單股正鏈RNA病毒，在其復制周期中沒有DNA中間體，也不包含明顯的致癌基因。HCV感染與NHL之間的聯(lián)系尚不明確，目前普遍被接受的有3種機制：(1)HCV抗原和細胞因子對B淋巴細胞的持續(xù)外部刺激導致B淋巴細胞增殖，這與胃MALT淋巴瘤中的幽門螺旋桿菌的作用機制類似；(2)HCV胞內(nèi)病毒蛋白介導的致癌效應直接轉化B淋巴細胞，這種轉化可能獨立于(1)中所述慢性抗原刺激而發(fā)生；(3)此外，一些其他的相關因素，如額外的基因組改變及宿主遺傳因素等也在HCV感染相關的B淋巴細胞轉化過程中起到重要作用。這幾種機制可能單獨或聯(lián)合作用于HCV感染相關NHL的發(fā)生發(fā)展過程[7-10]。

HCV陽性患者的DLBCL通常發(fā)生在長期感染之后[11]。與HCV陰性的DLBCL患者相比，合并HCV感染的患者通常年齡更大，結外受累(尤其是脾和肝臟)更常見，乳酸脫氫酶更高，以及較高的國際預后指數(shù)(international prognostic index，IPI)[10-12]。乳酸脫氫酶是IPI的主要指標，在HCV陽性患者中應用IPI評估預后可能存在偏差，意大利Linfomi基金會構建了一個新的HCV相關DLBCL預后系統(tǒng)“HCV預后評分”，提示ECOG評分≥2、血清白蛋白<3.5 g/dL、HCV RNA>1000×103IU/mL的患者預后不良，這一評分優(yōu)于IPI[10， 13]。由于淋巴瘤患者的免疫功能受到抑制，其抗-HCV抗體可能為陰性，與其他患者相比，更需要監(jiān)測HCV RNA水平，以便及早發(fā)現(xiàn)這種可能的感染，并避免化療可能引發(fā)的病毒再激活[12]。對于已經(jīng)使用DAA達到持續(xù)病毒學應答的HCV患者，仍有發(fā)展為DLBCL的風險[14]，此類患者在診斷為DLBCL時，若有肝功能異常，應篩查HCV RNA[15]。

對于HCV感染合并DLBCL患者的最佳治療方案應綜合考慮多方面因素。若腫瘤負荷較大、病程進展較快、存在較重的腫瘤相關癥狀，則應首先考慮化療，當淋巴瘤得到緩解時，應考慮行抗病毒治療[7， 10， 13， 16]；若腫瘤負荷較低、病程進展緩慢、腫瘤相關癥狀較輕，則可考慮先行抗病毒治療，部分患者可達到持續(xù)病毒學及血液學應答[2， 7， 15-17]。目前對于DLBCL的治療中，R-CHOP方案是標準治療方法，但有部分研究[7， 10]報道利妥昔單抗可能會增加肝毒性，有利于HCV再激活。因此，在開始化療前，應充分告知患者其有更高的HCV再激活風險，密切監(jiān)測肝功能，并在治療前篩查HCV RNA水平，治療過程中當肝功能發(fā)生改變時應重新評估HCV RNA水平，以除外HCV再激活所致肝損傷[7， 10]。DAA目前是HCV感染的一線治療方法，在95%以上的患者中產(chǎn)生完全病毒學應答，基于DAA的抗病毒治療在HCV陽性的B細胞淋巴瘤中顯示了很好的療效，應作為治療手段的一部分加以整合，與化療同時應用DAA抗病毒治療的新方案的安全性及有效性還需在臨床對照試驗中進行評估[7， 11]。HCV相關DLBCL的治療應采用多學科合作的方法，由肝病科醫(yī)生和血液科醫(yī)生共同合作選擇最佳個體化治療方案[10]。

本例患者診斷丙型肝炎40余年，未行抗病毒治療，此次入院后發(fā)現(xiàn)腹股溝淋巴結腫大，行病理活檢，診斷為DLBCL，該患者5年前診斷為原發(fā)性肝癌，有較大的時間窗，考慮該患者原發(fā)性肝癌與DLBCL為兩個獨立疾病。該患者腫瘤負荷較重，首先予以R-CHOP化療，由于其HCV載量較高，應在淋巴瘤得到緩解后考慮行抗病毒治療，但該患者最終因無法耐受化療相關副作用而未繼續(xù)接受治療，不能提供完整的治療相關信息。在該患者的整個診治過程中存在諸多遺憾。首先，該患者病程較長，病程中HCV RNA持續(xù)在較高水平，但一直未行抗病毒治療，這對于該患者肝癌的多次復發(fā)及DLBCL的發(fā)生發(fā)展都是巨大隱患；其次，在對該患者淋巴結行免疫組化時，未行HCV標志物檢查，這為將該患者HCV感染與DLBCL相聯(lián)系增加了阻礙；最后，在該患者的治療過程中，應加強醫(yī)患溝通，以增強患者的依從性，在患者不能耐受R-CHOP方案時，應充分與患者溝通，調整治療方案，可應用劑量減少的R-CHOP方案，如R-mini-CHOP方案，治療前短期應用糖皮質激素可能改善治療相關副作用[18]，若該患者應用傳統(tǒng)方案療效欠佳，可考慮改用嵌合抗原受體T細胞(CAR-T cells)療法[19]。目前尚缺乏HCV相關DLBCL治療和隨訪的充分數(shù)據(jù)，通過分享此次病例報道及文獻回顧，希望可以提高臨床醫(yī)生對該病的重視。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：涂芷馨、溫曉玉、金清龍負責課題設計，資料分析，撰寫論文；涂芷馨、郭亮參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；黃劍潔、王妍、馬博、韓雨金負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。