膽汁酸在肝硬化心肌病中的作用

梁世洋， 林 強， 宋俊良， 王景杰

空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 消化內(nèi)科， 西安 710038

肝硬化心肌病(cirrhosis cardiomyopathy，CCM)是指肝硬化患者在無其他原因(如缺血)引起心臟結(jié)構(gòu)和功能明顯異常的情況下，其心臟內(nèi)在狀況的亞臨床改變[1]。根據(jù)26項研究的系統(tǒng)回顧分析[2]統(tǒng)計，CCM在肝硬化患者中的發(fā)病率為26%～81%，然而在實際工作中這一并發(fā)癥時常被忽視，這主要跟其臨床特點有關(guān)。CCM的主要臨床特點為心臟儲備功能下降，在正常狀況下對肝硬化患者并無太大影響，然而在肝硬化患者經(jīng)歷各種手術(shù)后會因CCM出現(xiàn)心臟系統(tǒng)繼發(fā)問題。約50%的肝硬化患者在肝移植術(shù)后會出現(xiàn)心臟功能失代償，此外，約20%的肝硬化患者在經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后會出現(xiàn)心臟功能失代償[3-4]，研究CCM的發(fā)病機制并及時進行干預(yù)可以降低肝硬化患者的術(shù)后病死率。膽汁酸是膽固醇代謝的主要終產(chǎn)物，正常情況下膽汁酸隨膽汁進入腸道，在脂肪代謝中發(fā)揮重要作用。高濃度的膽汁酸具有心臟毒性，而肝硬化患者血清總膽汁酸長期處于高水平，且膽汁酸組成發(fā)生改變。許多證據(jù)表明，膽汁酸在CCM的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用[5-7]。

1 肝硬化患者膽汁酸代謝的改變

肝硬化的病因有多種，例如病毒感染(包括HBV、HCV和HDV)、酒精相關(guān)(酒精相關(guān)性肝病)、代謝與遺傳因素[包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、血色病與威爾遜病)]、自身免疫因素[包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cirrhosis，PBC)與原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)]、血管因素(包括布加綜合征、靜脈閉塞性疾病、心源性肝硬化)、長期使用肝毒性藥物等[8]。其中，PBC和PSC等疾病會導(dǎo)致明顯的膽汁淤積，膽汁酸代謝的改變與其他病因?qū)е碌母斡不^為不同。因此，本文將膽汁淤積性肝病與非膽汁淤積性肝病導(dǎo)致的肝硬化分別進行總結(jié)。

1.1 膽汁淤積性肝病 膽汁淤積是指膽汁的形成和排泌障礙，可由肝細(xì)胞或膽管上皮的膽汁形成、分泌障礙或膽汁流的阻斷引起，隨著病情的進展和慢性化，膽汁淤積性肝病可以發(fā)展為膽汁淤積性肝硬化[9]。PBC的特征是肝內(nèi)小膽管被破壞。由于肝內(nèi)膽管的破壞，PBC患者膽汁排出受阻，形成明顯的膽汁淤積[10]。最新臨床研究[11-12]顯示，PBC組患者的血清總膽汁酸水平約為正常對照組的6倍，且血清總膽汁酸水平升高的情況會隨著病情進展而加重。除了血清總膽汁酸水平升高，PBC患者的膽汁酸組成也會發(fā)生改變，結(jié)合膽汁酸與未結(jié)合膽汁酸的比值大幅提升。這主要是由于結(jié)合膽汁酸隨膽汁排入腸道的過程發(fā)生障礙，導(dǎo)致結(jié)合膽汁酸淤積在肝臟，并進入血液，而由于血清總膽汁酸水平的升高，未結(jié)合膽汁酸的合成受到抑制，因此，結(jié)合膽汁酸與未結(jié)合膽汁酸的比值大幅提升。PSC患者膽汁酸的改變與PBC類似，由于膽汁淤積，血清總膽汁酸水平明顯升高。在膽汁酸的組成方面，PSC患者的初級膽汁酸濃度升高明顯，而次級膽汁酸濃度略有下降，這主要是由于膽汁酸隨膽汁進入腸道的量減少，且肝腸循環(huán)過程中，由于血清總膽汁酸濃度過高，次級膽汁酸在空腸末端或回腸重吸收減少[12]。

1.2 非膽汁淤積性肝病 非膽汁淤積性肝病是指不以膽汁淤積為主要致病因素而導(dǎo)致的肝硬化，主要包括慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等，在非膽汁淤積性肝病導(dǎo)致的肝硬化患者中，膽汁酸的代謝也發(fā)生明顯改變[13]。乙型肝炎是我國肝硬化的主要原因之一。SLC10A1基因編碼的鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)最初被認(rèn)為是肝腸循環(huán)過程中膽汁酸進入肝細(xì)胞的重要受體，李文輝教授團隊[14]研究顯示，NTCP同時也是HBV進入肝細(xì)胞的關(guān)鍵受體。正常情況下，肝細(xì)胞內(nèi)的膽汁酸經(jīng)過一系列過程，可以激活肝細(xì)胞內(nèi)的法尼酯X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)，F(xiàn)XR的激活可以抑制膽汁酸合成的限速酶細(xì)胞色素P450家族成員7A1(recombinant cytochrome P450 7A1，CYP7A1)，從而減少膽汁酸的合成。在HBV感染后，HBsAg pre-S1多肽通過NTCP進入肝細(xì)胞，競爭性抑制膽汁酸的轉(zhuǎn)運[15]，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸濃度降低，這最終會解除FXR對CYP7A1的抑制，從而促進膽汁酸的合成[16-17]。臨床研究[18-20]顯示，隨著乙型肝炎病程進展，并逐漸發(fā)展為乙型肝炎肝硬化的過程中，患者的血清總膽汁酸水平在逐步升高。NAFLD是世界范圍內(nèi)最常見的慢性肝病，包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎以及相關(guān)的肝硬化，NAFLD是肝硬化最常見的病因[21]。在NAFLD患者的膽汁酸譜研究中發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，NAFLD患者組幾乎所有種類的膽汁酸都有明顯升高，并且隨著病程的進展，NAFLD患者血清總膽汁酸升高的情況會加重，多種膽汁酸的血漿含量會隨著纖維化嚴(yán)重程度的增加而顯著升高[22]。

總之，無論是膽汁淤積性肝病導(dǎo)致的肝硬化，還是非膽汁淤積性肝病導(dǎo)致的肝硬化，都伴有血清總膽汁酸濃度的升高和膽汁酸組成的改變，且以膽汁淤積性肝病導(dǎo)致的肝硬化的膽汁酸改變更為明顯[20]。

2 膽汁酸對心臟功能的影響

早在1863年，膽汁酸的心臟毒性就已經(jīng)被觀察到，研究人員發(fā)現(xiàn)，注射膽汁酸可以導(dǎo)致兔子心率過緩，并可以導(dǎo)致兔子心臟驟停。同時期的研究表明，在去除心臟的支配神經(jīng)后，膽汁酸誘導(dǎo)心動過緩的現(xiàn)象仍然存在，提示膽汁酸對心臟具有直接抑制作用。1978年，Joubert等研究顯示，給大鼠輸注膽酸，可以導(dǎo)致大鼠劑量依賴性心動過緩。Desai等[6]通過基因敲除構(gòu)建膽汁酸超載模型，與野生型小鼠相比，基因敲除小鼠心臟功能發(fā)生以下異常：心肌細(xì)胞變大，左室收縮壓下降，心輸出量下降，心電圖QT間期和PR間期延長，心肌細(xì)胞凋亡增加，血清肌鈣蛋白-2升高。近些年，膽汁酸對心臟功能的影響重新受到研究人員的重視，這主要歸功于對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)研究的深入，因此筆者從膽汁酸對ICP患者胎兒心臟的影響出發(fā)，逐步深入討論膽汁酸在CCM中的作用以及膽汁酸促進CCM發(fā)病的分子機制。

2.1 膽汁酸對ICP患者胎兒心臟的影響 ICP是妊娠期最常見的肝臟疾病，其最主要臨床特征是產(chǎn)婦瘙癢和血清總膽汁酸濃度升高，與死產(chǎn)、早產(chǎn)和新生兒病房入院率增加有關(guān)，而心臟功能不全可能是導(dǎo)致胎兒不良后果的主要原因[23-24]。近些年來，研究人員發(fā)現(xiàn)，ICP患者胎兒心臟功能障礙與產(chǎn)婦血清總膽汁酸濃度升高具有明確的臨床相關(guān)性，其特征是隨著膽汁酸濃度的升高，心室功能障礙的標(biāo)志物N端前B型利鈉肽、PR間期長度和心率變異性增加[25]。這一現(xiàn)象證實了在人體內(nèi)高濃度膽汁酸對心臟功能的影響，基于此現(xiàn)象，研究人員后續(xù)開展了數(shù)項膽汁酸與CCM相關(guān)性的臨床研究。

2.2 膽汁酸在CCM中的作用 在由慢性肝病逐漸發(fā)展為肝硬化，以及肝硬化逐漸進展的過程中，患者的血清總膽汁酸長期處于較高水平，膽汁酸組成也發(fā)生巨大改變。首先，對于膽汁淤積性肝病，PBC患者的血清膽汁酸濃度明顯升高，校正QT(QTc)間期顯著延長。PBC患者的心血管疾病患病率高于非PBC患者，與對照組相比，PBC患者組心血管事件的風(fēng)險比為2.2[26-27]。膽總管結(jié)扎模型是通過手術(shù)將大鼠或小鼠的膽總管進行結(jié)扎，可以在一定程度上模擬人類PBC。Nam等[28]研究發(fā)現(xiàn)，膽總管結(jié)扎模型大鼠血清總膽汁酸濃度明顯升高，同時心肌細(xì)胞中凋亡標(biāo)志物顯著增加，而假手術(shù)組并未觀察到該現(xiàn)象 。

此外，非膽汁淤積性肝硬化患者血清總膽汁酸水平與心臟功能也存在明確的相關(guān)性。具體表現(xiàn)為肝硬化患者的血清總膽汁酸水平與左房容積指數(shù)、心輸出量等心臟指標(biāo)存在顯著相關(guān)性[29]。在小鼠飼料中添加3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氫-2,4,6-三甲基吡啶(DDC)，可以引起小鼠肝硬化，且該種肝硬化模型小鼠的心臟結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生類似于人類CCM的改變[7]。DDC小鼠模型研究[30]發(fā)現(xiàn)，肝硬化小鼠的心率降低、射血分?jǐn)?shù)升高，且這些心臟指標(biāo)的改變都與血清總膽汁酸水平相關(guān)。以上臨床研究和動物實驗表明，膽汁酸濃度升高與CCM具有相關(guān)性，而其中具體機制可能與心臟表達的兩種膽汁酸受體有關(guān)。

2.3 膽汁酸促進CCM發(fā)病的分子機制 在心肌細(xì)胞中表達并發(fā)揮作用的膽汁酸受體主要為FXR與G蛋白偶聯(lián)受體5(takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5)，F(xiàn)XR為一種核受體，主要被脂溶性分子激活，一般來說，疏水性膽汁酸脂溶性較強，不同膽汁酸對FXR的作用從強到弱依次為鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)、膽酸(cholic acid，CA)、石膽酸(lithocholic acid，LCA)、去氧膽酸(deoxycholic acid，DCA)[31]。膽汁酸對心肌細(xì)胞的損害作用，主要是通過脂溶性膽汁酸激活FXR產(chǎn)生的，細(xì)胞實驗[32]顯示，疏水性較強的膽汁酸(例如CDCA)通過激活心肌細(xì)胞的FXR，可以促進心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)與凋亡。TGR5是一種膜受體，可以被多種膽汁酸所激活，不同膽汁酸對TGR5作用從強到弱依次為LCA、DCA、CDCA、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)、CA[31]，在心肌細(xì)胞中，TGR5被膽汁酸激活后可以緩解心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)和損傷[33]。肝硬化患者血清膽汁酸長期處于較高水平，可以導(dǎo)致FXR與TGR5激活失調(diào)，從而促進CCM的發(fā)展。

3 UDCA為CCM的潛在治療藥物

UDCA是親水性最強的膽汁酸，具有抗氧化、抗炎和細(xì)胞保護作用，臨床上常用于PBC、PSC和膽固醇結(jié)石等疾病的治療[34-36]。近年來，學(xué)者發(fā)現(xiàn)UDCA具有一定的心臟保護功能。例如，在ICP的臨床研究[24]中發(fā)現(xiàn)，使用UDCA可以保護胎兒心臟功能。此外，UDCA還可以改善慢性心力衰竭患者的外周血流量并保護心臟免受再灌注損傷[37]。作為一種膽汁酸，UDCA的心臟保護作用可能也與FXR和TGR5兩種膽汁酸受體有關(guān)。UDCA可以競爭性的減少其他膽汁酸在肝腸循環(huán)過程的重吸收，經(jīng)UDCA治療后，患者血清中FXR的強激動劑CDCA和CA濃度降低，而親水性的UDCA濃度升高[38]，因此，筆者猜想，UDCA可以通過兩個方面改善肝硬化患者的心臟功能，一是降低CDCA和CA的濃度，從而減少FXR激活引起的心臟損傷；二是增加UDCA含量，直接激活TGR5，發(fā)揮心臟保護作用。

4 小結(jié)

從慢性肝病發(fā)展至肝硬化，以及肝硬化病程進展的過程中，患者血清總膽汁酸長期處于高水平，且膽汁酸組成發(fā)生改變。而在一系列膽汁淤積性疾病的研究中可以發(fā)現(xiàn)，較高水平的膽汁酸可以引起心肌細(xì)胞損傷。在CCM患者以及動物模型的研究中，膽汁酸水平與肝硬化患者心臟功能的相關(guān)性得到了驗證。心肌細(xì)胞中發(fā)揮作用的膽汁酸受體為FXR與TGR5，F(xiàn)XR為一種核受體，主要接受脂溶性信號，易被疏水性膽汁酸激活，F(xiàn)XR被激活后，可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞炎癥損傷和凋亡反應(yīng)。TGR5為膜受體，可以被多種膽汁酸激活，TGR5激活后可以抑制心肌細(xì)胞的損傷與炎癥反應(yīng)。使用UDCA可以改變體內(nèi)膽汁酸的組成，減少FXR激活，增加TGR5激活，UDCA為CCM的潛在治療藥物。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：梁世洋負(fù)責(zé)課題選題，搜集分析資料，撰寫論文；林強、宋俊良負(fù)責(zé)課題選題，資料搜集；王景杰負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最終定稿。