終末期肝病血管活性物抵抗發(fā)生機(jī)制與診療關(guān)系的爭(zhēng)議和對(duì)策

劉建軍， 鄭文凱， 王江紅， 任燕軍， 劉 研， 趙利珍

河北省邯鄲市第二醫(yī)院 消化內(nèi)科， 河北 邯鄲 056001

終末期肝病(end-stage liver disease，ESLD)患者多存在血管活性物(vasoactive substances，VS)合成與分泌增加或失衡，不能完全表達(dá)相應(yīng)表型作用(phenotypic effect，PE)，對(duì)內(nèi)、外源性VS敏感性降低或無(wú)應(yīng)答并導(dǎo)致循環(huán)功能障礙的現(xiàn)象稱VS抵抗?，F(xiàn)就VS抵抗與ESLD發(fā)病機(jī)制、診斷和治療關(guān)系提出商榷。

1 ESLD發(fā)生VS抵抗的機(jī)制

1.1 ESLD患者血清VS水平與ESLD并發(fā)癥的關(guān)系 VS包括縮血管與擴(kuò)血管活性物，縮血管物質(zhì)有腎素-血管緊張素、特利加壓素、去甲腎上腺素、多巴胺、米多君、血管收縮因子、內(nèi)皮素及抗利尿激素等；擴(kuò)血管活性物有B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、心房尿鈉肽(atrialnatriureticpeptide，ANP)、BNP前體(NT-proBNP)等。VS合成、分泌水平升高與激活原因，互相拮抗及抵抗作用與ESLD發(fā)病機(jī)制關(guān)系十分復(fù)雜，因此ESLD并發(fā)肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)應(yīng)用縮血管藥還是擴(kuò)血管藥物治療仍有爭(zhēng)議[1-2]。有學(xué)者[3]認(rèn)為，HRS患者與局部?jī)?nèi)皮素釋放增加有關(guān)，但原因與機(jī)制仍需探討。VS合成與分泌增加及VS抵抗原因并非ESLD病理生理學(xué)改變所致，與未能辯證理解ESLD鈉潴留亢進(jìn)原因和機(jī)制，限制鈉鹽攝入量及限鈉教育，強(qiáng)調(diào)負(fù)鈉平衡[4]，使用排鈉及超常劑量袢利尿劑治療導(dǎo)致低鈉、低氯血癥和血清滲透壓下降有關(guān)[5]，而VS水平升高意味著VS抵抗的開始，理論依據(jù)包括：ESLD患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)亢進(jìn)并非說(shuō)明體內(nèi)貯存了更多NaCl，而是對(duì)低鈉血癥的一種應(yīng)激性保護(hù)反應(yīng)，此時(shí)限鈉、應(yīng)用排鈉利尿劑，將使細(xì)胞外液丟失及血容量減少，VS合成與分泌增加或失衡，誘發(fā)VS抵抗；ESLD患者“負(fù)鈉平衡”影響細(xì)胞電生理活動(dòng)及電位差，心臟、血管正常興奮性與神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)傳遞功能，導(dǎo)致VS合成、分泌增加及VS抵抗；血清鈉是滲透壓主要組成成分，低鈉血癥導(dǎo)致血清滲透壓下降，細(xì)胞外液丟失，血容量減少，RAAS系統(tǒng)活性增強(qiáng)，VS合成、分泌增加，此時(shí)未能及時(shí)補(bǔ)充因限鈉和使用排鈉利尿劑丟失NaCl而誘發(fā)VS抵抗。因此，2021年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)腹水和肝腎綜合診斷評(píng)估和管理指南[4]強(qiáng)調(diào)，“負(fù)鈉平衡”是ESLD低鈉血癥與VS抵抗主要原因。

1.2 VS抵抗與ESLD發(fā)病機(jī)制 ESLD患者VS經(jīng)門-體靜脈分流入體循環(huán)使血管擴(kuò)張，反射性刺激壓力感受器，RAAS和反射性興奮內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)，血管緊張素、去甲腎上腺素、血管加壓素、內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)釋放增加[3]，炎癥反應(yīng)獨(dú)立于內(nèi)臟血管擴(kuò)張[6]，腎上腺功能不全[7]有關(guān)。然而，VS合成、分泌水平升高與ESLD發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)特點(diǎn)的關(guān)系尚未明確。因此，有必要對(duì)ESLD患者內(nèi)源性VS合成與分泌增加[3,8]原因和VS抵抗機(jī)制提出以下商榷：

(1)ESLD縮血管物質(zhì)是否與血清鈉及滲透壓下降有關(guān)？筆者認(rèn)為，ESLD患者限鈉及未能補(bǔ)充使用排鈉利尿劑丟失的NaCl，導(dǎo)致血清滲透壓下降，細(xì)胞外水分向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，細(xì)胞外液容量減少，激活頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓壓力感受器，反射性興奮內(nèi)臟交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS，去甲腎上腺素、血管緊張素及血管加壓素合成與分泌增加；同時(shí)，因血清滲透壓下降，細(xì)胞外水分向心血管及心肌微血管系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移，內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能改變使內(nèi)皮素合成分泌增加及其他縮血管物質(zhì)水平升高。綜上，縮血管物質(zhì)異常合成、釋放與血清鈉及滲透壓下降有關(guān)，是縮血管物質(zhì)抵抗的主要原因。

(2)ESLD患者擴(kuò)血管物質(zhì)水平升高與低鈉血癥關(guān)系。現(xiàn)有證據(jù)[9]顯示，除ESLD患者嚴(yán)重肝功能障礙擴(kuò)血管物質(zhì)滅活減少及門-體分流使擴(kuò)血管物質(zhì)水平升高外，血清鈉、滲透壓下降，細(xì)胞外水分向心臟、血管組織細(xì)胞和間質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)移，組織結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變及牽張作用對(duì)室壁張力影響，BNP、ANP及NT-proBNP合成與釋放也是擴(kuò)血管物質(zhì)水平升高原因之一。

(3)1988年，Schrier等[10]提出的“動(dòng)脈血管擴(kuò)張學(xué)說(shuō)”迄今尚未明確發(fā)病機(jī)制，是否與VS抵抗有關(guān)亟需進(jìn)一步研究，主要問題包括：ESLD患者縮血管物質(zhì)水平升高為什么出現(xiàn)動(dòng)脈血管擴(kuò)張？動(dòng)脈血管擴(kuò)張是否與縮血管物質(zhì)拮抗或抵抗有關(guān)？縮血管與擴(kuò)血管物質(zhì)拮抗及VS抵抗是導(dǎo)致ESLD血管擴(kuò)張和周圍循環(huán)功能障礙的作用機(jī)制與無(wú)端限鈉及強(qiáng)調(diào)“負(fù)鈉平衡”[5]有關(guān)。通過明晰上述問題，明確ESLD及HRS患者鈉潴留亢進(jìn)機(jī)制，防止與及時(shí)糾正低鈉血癥，才能夠緩解VS抵抗，否則將使ESLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜化，或主導(dǎo)了對(duì)低鈉血癥患者更早行肝移植[11]等。

此外，針對(duì)HRS的病理生理學(xué)特點(diǎn)，目前廣泛的認(rèn)識(shí)為“腎血管收縮與內(nèi)臟血管舒張學(xué)說(shuō)”[9]，但仍存爭(zhēng)議，即為什么在同一患者中出現(xiàn)不同器官血管收縮與擴(kuò)張，仍缺乏理論依據(jù)。ESLD患者血管收縮與擴(kuò)張均與VS抵抗有關(guān)，如這些VS異常合成、釋放及相互拮抗，將使ESLD患者周圍循環(huán)功能障礙進(jìn)一步惡化[12]，增加了預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。

2 ESLD患者VS抵抗與縮血管藥物治療爭(zhēng)議

2.1 VS抵抗與臨床關(guān)系 臨床上，ESLD患者VS抵抗較常見，是影響預(yù)后的獨(dú)立影響因子?，F(xiàn)有研究[3-7,9]顯示，ESLD患者擴(kuò)血管與縮血管物質(zhì)合成、分泌及血清水平均升高，因此使用擴(kuò)血管還是縮血管藥物及拮抗劑仍有爭(zhēng)議。目前，因ESLD患者血流動(dòng)力改變，血管擴(kuò)張引起有效循環(huán)血容量及血壓下降，激活RAAS及兒茶酚胺等VS[13]，多根據(jù)血管擴(kuò)張及血容量不足為理論依據(jù)給予特利加壓素[14]或α-腎上腺素受體激動(dòng)劑[15]治療。特利加壓素對(duì)內(nèi)臟血管平滑肌細(xì)胞膜上血管加壓素V1受體親和力大于腎臟血管V2受體，對(duì)外周血管收縮作用大于對(duì)腎臟血管收縮，可增加腎臟血流[16]，改善ESLD患者平均動(dòng)脈壓及循環(huán)功能障礙和HRS患者腎功能，在降低28 d病死率方面更有優(yōu)勢(shì)[17]，對(duì)血清肌酐<2.25 mg/dL者療效更佳[18]。但特利加壓素強(qiáng)烈的縮血管作用可引起局部組織器官灌注不足、缺血缺氧等相關(guān)不良事件，因此，2021年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)指南[4]推薦：即使對(duì)血管收縮劑有反應(yīng)，鑒于短期內(nèi)死亡率較高，應(yīng)盡早行緊急肝移植。ESLD患者血容量不足使用VS治療的相關(guān)臨床研究較多，其中包括：特利加壓素聯(lián)合白蛋白[19]；奧曲肽聯(lián)合米多君和白蛋白(三聯(lián)療法)[20]；α和β受體激動(dòng)劑與多巴胺聯(lián)合應(yīng)用[14]；血管加壓素V2受體拮抗劑聯(lián)合白蛋白治療2型HRS[21]等。但上述治療方案在未緩解VS抵抗之前，繞過對(duì)低鈉血癥的干預(yù)，使用縮血管藥物或聯(lián)合白蛋白治療很難達(dá)預(yù)期效果。

2.2 ESLD發(fā)病機(jī)制與VS抵抗的關(guān)系和治療問題仍存在較多爭(zhēng)議 以下問題值得商榷：

(1)ESLD患者縮血管與擴(kuò)血管物質(zhì)合成、分泌增加與激活及相互拮抗作用是否為一種生理性保護(hù)反應(yīng)？已知這種亢進(jìn)保護(hù)反應(yīng)機(jī)制與血清鈉及滲透壓下降有關(guān)，并隨“負(fù)鈉平衡”出現(xiàn)VS抵抗。因此，需辯證理解ESLD患者鈉潴留亢進(jìn)機(jī)制，否則限制鈉鹽攝入量將是導(dǎo)致VS抵抗主要原因。ESLD患者鈉潴留機(jī)制亢進(jìn)是對(duì)低鈉血癥生理性應(yīng)激保護(hù)反應(yīng)機(jī)制，并非限鈉依據(jù)，預(yù)防和及時(shí)糾正低鈉血癥是防止VS抵抗主要措施之一。

(2)應(yīng)用特利加壓素聯(lián)合與白蛋白治療1型、2型HRS的逆轉(zhuǎn)率分別為48%和46%[22]，與去甲腎上腺素和特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療1型HRS的逆轉(zhuǎn)率(48.3%)[23]無(wú)差異，但前者1型、2型HRS復(fù)發(fā)率分別為8%和50%[24]。筆者認(rèn)為，ESLD患者VS合成、分泌增加和VS抵抗與低鈉血癥導(dǎo)致循環(huán)血容量不足有關(guān)，體內(nèi)并非缺乏縮血管物質(zhì)，但存在抵抗，此時(shí)應(yīng)用高滲NaCl和白蛋白糾正低鈉、低蛋白血癥能夠獲得明顯擴(kuò)容與升高血壓效果，增強(qiáng)內(nèi)、外源VS敏感性，緩解VS抵抗及改善ESLD周圍循環(huán)障礙病理、生理學(xué)過程。否則，將使VS敏感性降低，對(duì)使用超常劑量縮血管藥物無(wú)應(yīng)答，血壓下降及周圍循環(huán)功能障礙，這也是佐證VS抵抗的重要依據(jù)。低白蛋白作用機(jī)制與VS作用及VS抵抗無(wú)關(guān)，縮血管作用藥物與白蛋白聯(lián)合使用并不能增加VS敏感性。

(3)ESLD周圍循環(huán)功能障礙及HRS患者使用縮血管還是擴(kuò)血管藥物問題被廣泛關(guān)注，其中包括：為什么縮血管物質(zhì)升高還使用縮血管藥物？為什么患者對(duì)縮血管藥物不敏感或無(wú)應(yīng)答？筆者認(rèn)為，內(nèi)源性擴(kuò)血管與縮血管物水平升高機(jī)制不同，但原因相同，均可產(chǎn)生抵抗。此外，因血清鈉及滲透壓下降導(dǎo)致循環(huán)血容量不足，縮血管物質(zhì)分泌增加與激活，血清滲透壓下降，細(xì)胞外水分向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移[24]，心臟血管內(nèi)皮細(xì)胞及組織結(jié)構(gòu)改變使擴(kuò)血管物質(zhì)釋放，拮抗縮血管物質(zhì)，此時(shí)忽視糾正低鈉血癥是產(chǎn)生內(nèi)、外源性VS抵抗主要原因。建議首先糾正低鈉血癥，然后再考慮如何使用血管活性藥物較為穩(wěn)妥。

(4)BNP、ANP是否能拮抗縮血管物質(zhì)與α-受體激動(dòng)劑？研究[25]顯示，肝硬化腹水及并發(fā)心、腎損傷患者血清BNP、ANP水平升高，但并未能拮抗縮血管物質(zhì)，ESLD患者VS藥物治療問題需進(jìn)一步通過臨床研究給予佐證。研究[3,26]發(fā)現(xiàn)，HRS患者內(nèi)皮素水平升高，局部?jī)?nèi)皮素分泌導(dǎo)致腎小球血流量減少，但使用拮抗劑替唑生坦未能改善腎小球?yàn)V過率。上述研究結(jié)果提示，ESLD患者不僅存在縮血管物質(zhì)抵抗，同時(shí)存在擴(kuò)血管物質(zhì)抵抗。最近筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)2例血壓下降，呼吸急促，心臟射血分?jǐn)?shù)<50%，血清肌酐升高，血清BNP>1000 pg/mL的HRS患者靜脈輸注高滲NaCl后，血壓升至正常標(biāo)準(zhǔn)值，臨床癥狀明顯緩解；3 d后復(fù)查BNP下降至<300 pg/mL，結(jié)合既往研究總結(jié)[27]，ESLD患者繞過糾正低鈉血癥不可能改善VS敏感性及VS抵抗，因此筆者將低鈉血癥導(dǎo)致的VS抵抗作用稱為“低鈉血癥毒性作用”。

此外，影響ESLD患者血清肌酐水平的因素較多，是否將血清肌酐水平作為特利加壓素治療的有效獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]值得質(zhì)疑。

3 小結(jié)與展望

鈉是維持健康人群及ESLD患者生命活動(dòng)不可缺少的基本物質(zhì)之一，是保障細(xì)胞靜息電位與動(dòng)作電位及Na+-K+-三磷酸腺苷代謝的物質(zhì)基礎(chǔ)。尤其是ESLD患者，由于對(duì)鈉的需求和敏感性升高，精準(zhǔn)管控血清鈉十分重要。然而，如何有效維持ESLD患者血清鈉的問題仍未引起重視，或?qū)⒌外c血癥激活的鈉潴留亢進(jìn)機(jī)制誤判為限鈉治療和保持“負(fù)鈉平衡”的依據(jù)，導(dǎo)致ESLD患者長(zhǎng)時(shí)間處于低鈉狀態(tài)而發(fā)生VS抵抗。對(duì)此，筆者提出以下問題以期商榷：(1)如何辯證理解低鈉血癥與鈉潴留亢進(jìn)機(jī)制；(2)低鈉血癥與VS合成、釋放和VS抵抗關(guān)系如何；(3)ESLD患者保持“負(fù)鈉平衡”狀態(tài)下使用縮血管藥物是否能夠改善VS抵抗及周圍循環(huán)功能障礙問題；(4)白蛋白與VS合成、釋放及緩解VS抵抗是否有關(guān)，ESLD患者使用超常劑量白蛋白是否有充足理論依據(jù)；(5)肝移植并非解決ESLD低鈉血癥唯一有效方法，筆者建議肝移植前首先應(yīng)用高滲NaCl糾正低鈉血癥，既能夠獲得理想擴(kuò)容效果，又能夠改善VS抵抗及緩解滲透性腦病癥狀、體征，或可避免行肝移植。希望日后相關(guān)研究能夠明確上述問題，以預(yù)防和減少ESLD患者VS抵抗及相關(guān)不良事件的發(fā)生。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉建軍負(fù)責(zé)選題，收集分析資料，撰寫文章及定稿；鄭文凱、王江紅、任燕軍、劉研負(fù)責(zé)選題，收集分析資料，撰寫文章；趙利珍負(fù)責(zé)選題，整理資料，修改文章及定稿。