不可忽視的重癥肝病
——缺血性肝炎

祝 凱， 許紅梅

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 感染科， 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 兒科發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家兒童健康與疾病臨床研究中心， 重慶 400014

缺血性肝炎(ischemic hepatitis，IH)又稱缺氧性肝炎(hypoxic hepatitis)或休克肝(shock liver)。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，IH在ICU臨床日益多見(jiàn)，近年來(lái)相關(guān)報(bào)道也逐漸增加。IH預(yù)后較差，疾病負(fù)擔(dān)重。目前，國(guó)內(nèi)臨床對(duì)IH的認(rèn)識(shí)及重視可能尚不足，現(xiàn)將IH的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷及治療相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 定義

1978年，Birgens等[1]報(bào)道了5例心源性休克后嚴(yán)重肝臟病變的患者，首次提出“休克肝”的概念。1979年，Bynum等[2]發(fā)現(xiàn)肝小葉中心區(qū)充血或壞死的組織病理學(xué)改變，提出“缺血性肝炎”的概念。1988年，Garland等[3]報(bào)道了22例兒童缺血性肝炎。目前認(rèn)為IH是一種在循環(huán)或呼吸衰竭、嚴(yán)重感染等原發(fā)或潛在疾病基礎(chǔ)上，在無(wú)任何已知的急性肝炎病因的情況下，肝細(xì)胞出現(xiàn)損傷的臨床綜合征，也是基礎(chǔ)疾病潛在的并發(fā)癥。其表現(xiàn)為急性、短暫(5～25 d)、一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶顯著升高(高于正常值上限20倍及以上)，病理特點(diǎn)為有原發(fā)的肝細(xì)胞損傷，而無(wú)膽汁淤積表現(xiàn)。診斷需排除其他病因所致肝細(xì)胞損傷，若肝組織病理表現(xiàn)為肝小葉中央?yún)^(qū)細(xì)胞明顯壞死，有助于確診[4]。

2 流行病學(xué)及預(yù)后

在轉(zhuǎn)氨酶顯著升高的重癥患者中，IH較為常見(jiàn)，預(yù)后多較差[5]。IH的發(fā)病率因病例抽取人群而異。近年國(guó)外數(shù)據(jù)[6-11]顯示，急診及住院患者中不同人群IH發(fā)病率為0.2%～42%，生存率為23.1%～85.7%。目前，我國(guó)尚缺乏較系統(tǒng)的IH院內(nèi)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。2017年，北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道[12]的體外膜肺氧合治療的患者中，IH發(fā)病率為24.2%，均發(fā)生在體外膜肺氧合支持24 h內(nèi)，IH組生存率為15.0%，顯著低于非IH組(50.0%)。2021年，武漢中南醫(yī)院研究[13]顯示，ICU中5.9%的COVID-19患者出現(xiàn)IH，IH組的中位生存時(shí)間明顯短于非IH組，所有IH患者均因多器官衰竭惡化死亡。2016年，深圳市兒童醫(yī)院報(bào)道[14]該院兒童ICU中兒童IH發(fā)病率為0.3%(7例)，1例患兒住院288 d無(wú)法脫機(jī)放棄治療死亡。

3 病因、發(fā)病機(jī)制和病理學(xué)特點(diǎn)

3.1 病因 IH曾被認(rèn)為由急性低灌注或短暫性亞臨床灌注下降等導(dǎo)致的肝灌注減少及休克引起[5]。有研究[15]表明，肝灌注減少需聯(lián)合心輸出量降低才可導(dǎo)致IH。但也有研究[16]指出，無(wú)潛在急性低灌注的肝硬化患者也可發(fā)生IH。目前認(rèn)為，循環(huán)衰竭(引起心輸出量減少/持續(xù)性低血壓[17]、肝血流量減少/被動(dòng)充血等)、呼吸衰竭(引起全身缺氧)和膿毒血癥/感染性休克(引起肝細(xì)胞代謝需求增加及攝取/利用氧能力降低)是導(dǎo)致IH的主要病因。此外，心源性/低血容量性休克、持續(xù)性低血壓、急/慢性心衰、急性心肌梗死[11]、暴發(fā)性心肌炎、心包填塞、圍產(chǎn)期心肌病[18]、心臟/心血管大手術(shù)、嚴(yán)重貧血、肺栓塞、肝外傷、肝硬化、慢性腎衰竭、大面積燒傷、睡眠呼吸暫停[17]、蜂蜇傷、熱休克、高強(qiáng)度體能訓(xùn)練[19]、危重型手足口病、嬰兒捂熱綜合征[14]等也是IH的誘因。在IH患者中，上述所有情況可能以不同的組合出現(xiàn)[20]。

3.2 發(fā)病機(jī)制 肝缺血后約2 h，肝小葉中心區(qū)細(xì)胞出現(xiàn)缺氧性損傷，3 h后細(xì)胞損傷不可逆轉(zhuǎn)，直至細(xì)胞死亡[17]。肝細(xì)胞死亡是IH在細(xì)胞水平上的最終病理生理過(guò)程。肝細(xì)胞缺氧在IH典型的肝細(xì)胞死亡中起核心作用。

目前普遍認(rèn)為，IH的肝細(xì)胞損傷和死亡主要發(fā)生在缺血缺氧和缺血再灌注(ischemia-reperfusion，IR)2個(gè)階段[21]。缺血缺氧階段，肝細(xì)胞代謝供應(yīng)不足且需求量增加，肝細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激和損傷。一方面，損傷的肝細(xì)胞大量產(chǎn)生損傷相關(guān)模式分子(damage-associated molecular pattern，DAMP)，DAMP與肝細(xì)胞的細(xì)胞器、細(xì)胞膜及中性粒細(xì)胞的細(xì)胞膜等表面的受體如Toll樣受體、晚期糖基化終產(chǎn)物受體、Toll樣受體9、P2X配體門(mén)控離子通道7等結(jié)合，激活機(jī)體的免疫防御系統(tǒng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死及肝損傷加重，同時(shí)代謝需求增加及微循環(huán)障礙又加重缺氧缺血[21]。另一方面，受損的肝細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子如TNFα、IL-1和IFNγ等加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)活性氧(ROS)生成，ROS可直接或間接通過(guò)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡[22]。同時(shí)，缺血、缺氧可激活肝內(nèi)Kupffer細(xì)胞，而Kupffer細(xì)胞是IR期間ROS的主要來(lái)源之一。

IR階段即經(jīng)歷一段時(shí)間缺血后恢復(fù)血供的階段，此階段肝細(xì)胞將再次受到損傷。眾多研究表明，IR階段肝細(xì)胞及Kupffer細(xì)胞線粒體產(chǎn)生大量ROS，ROS可直接氧化蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或DNA來(lái)改變肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)，造成線粒體等細(xì)胞器損傷以及細(xì)胞死亡。損傷的線粒體等細(xì)胞器釋放的核酸內(nèi)切酶、cytochrome C、SMAC/DIABLO等，這些物質(zhì)作為DAMP可以引起炎癥反應(yīng)[23]，同時(shí)又可以激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激酶1、NF-κB、IRF9-SIRT1-p53、Wnt-β-catenin、HSS-Drpl、脂代謝等介導(dǎo)的信號(hào)通路，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，調(diào)控肝IR損傷[24]。

3.3 病理學(xué)特點(diǎn) IH肝標(biāo)本的典型表現(xiàn)是肝大，繼發(fā)于充血的紫色變性。由于壞死和出血交替出現(xiàn)，切面顯示出典型的肉豆蔻外觀。組織學(xué)上可見(jiàn)明顯的中央靜脈充血、竇性水腫和肝小葉中心(3區(qū))壞死。嚴(yán)重者壞死彌漫，呈中央-中央橋接模式[25]。IH的典型病理表現(xiàn)是中心區(qū)的肝細(xì)胞壞死，通常也稱為肝小葉中心壞死。血液首先流經(jīng)肝小葉周?chē)?1區(qū))和肝小葉間(2區(qū))，這一區(qū)域的血液耗氧量最大，隨后至肝小葉中心(3區(qū))。推測(cè)肝靜脈壓力升高導(dǎo)致的肝小葉中心的肝細(xì)胞慢性損傷是IH中細(xì)胞死亡的誘因。這與其他表現(xiàn)為門(mén)靜脈周?chē)蚋涡∪~廣泛損傷的原發(fā)性肝病的組織病理學(xué)特點(diǎn)形成鮮明對(duì)比。有研究[5]發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷后出現(xiàn)肝細(xì)胞快速再生，可能是由于肝小葉的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)仍未受損。

4 臨床表現(xiàn)

IH無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，通常表現(xiàn)為原發(fā)或潛在疾病的癥狀體征。比利時(shí)根特大學(xué)醫(yī)院van den Broecke等[9]報(bào)道，在該院ICU收治的1116例IH患者中，大部分有心衰(49.1%)、感染性休克(29.8%)、呼吸衰竭(9.7%)、低血容量性休克(9.4%)等原發(fā)病表現(xiàn)，如呼吸困難，胸悶胸痛，紫紺，雙下肢/踝關(guān)節(jié)水腫，肝頸靜脈回流征陽(yáng)性，發(fā)熱，低血壓等。心衰患者常見(jiàn)有肝大、肝頸反射及因肝被膜張力升高導(dǎo)致的右上腹不適等表現(xiàn)。許多患者伴有其他器官缺血表現(xiàn)，在一項(xiàng)182例IH患者回顧性研究[26]中，67.0%的患者有急性腎衰竭，41.0%有橫紋肌溶解，25.0%有缺血性胰腺炎；部分患者有與肝炎類似表現(xiàn)，如惡心嘔吐、食欲減退、黃疸、少量腹水、肝腫大疼痛等，但這些表現(xiàn)不常見(jiàn)；極少數(shù)患者有少尿無(wú)尿、低血糖、高血糖、脾大、胸水、靜脈曲張等不典型表現(xiàn)；部分IH患者有精神狀態(tài)的改變甚至肝性腦病的表現(xiàn)。在51例因IH導(dǎo)致急性肝衰竭的患者中，39%的患者出現(xiàn)了3～4級(jí)肝性腦病[27]，但這些患者肝性腦病不排除是原發(fā)病或其他病因所致[5]。

5 輔助檢查

IH的實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)：(1)轉(zhuǎn)氨酶在24～48 h內(nèi)快速升高至正常值上限20倍及以上，峰值在25～250倍，具有可逆性，在糾正基礎(chǔ)疾病后顯著下降，一般在7～10 d內(nèi)恢復(fù)至接近正常。AST在肝小葉中央?yún)^(qū)濃度較高，故IH患者AST升高較ALT更加明顯[1]。轉(zhuǎn)氨酶升高在IH的診斷中具有特異性，一般當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶達(dá)到75倍正常上限時(shí)即可高度懷疑IH[5]。轉(zhuǎn)氨酶是肝缺血嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但對(duì)評(píng)估預(yù)后價(jià)值不大。(2)LDH通常升高，LDH主要存在于心臟、肝臟組織中，IH時(shí)心肌及肝細(xì)胞中LDH大量釋放入血，LDH顯著升高。LDH峰值每增加1000個(gè)單位，病死率增加7.0% (OR=1.07，95%CI: 1.01～1.20，P=0.023)[28]。(3)血清膽紅素通常只有輕微升高，血清膽紅素水平通常<3.0 mg/dL[29]。與基線相比，膽紅素每增加1.0 mg，病死率增加7%(OR=1.07，95%CI: 1.02～1.10，P=0.008)[28]，這通常發(fā)生在病程后期(轉(zhuǎn)氨酶下降至正常后)，提示繼發(fā)感染或多系統(tǒng)障礙。(4)ALP通常正常，這與IH是肝細(xì)胞性而不是膽汁淤積性肝損傷有關(guān)。(4)血清肌酐升高較為常見(jiàn)，提示嚴(yán)重的潛在血流動(dòng)力學(xué)損害，與缺血缺氧環(huán)境下腎損傷有關(guān)。(6)凝血功能異常，PT通常升高，但不顯著，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)升高，凝血酶原活性降低。INR>1.5可能是急性肝衰竭的前兆。INR每增加1，與病死率增加32%相關(guān)(OR=1.32，95%CI: 1.12～1.58，P=0.000 7)[28]。(7)血糖異常，多數(shù)患者血糖升高，少數(shù)降低[17]。

新的檢驗(yàn)指標(biāo)精氨基琥珀酸合酶1(argininosuccinate synthetase 1，ASS1)和磺基轉(zhuǎn)移酶異構(gòu)體T2A1(sulfotransferase isoform T2A1，SULT2A1)是2種肝臟蛋白，在肝臟中降解并在肝缺血期間被迅速釋放到循環(huán)中。Prima等[30]在不同的肝損傷動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)值相比，ASS1和SUL在確定肝損傷方面敏感度和特異度更高，并建議用于臨床評(píng)估。

既往有試驗(yàn)采用檢測(cè)半乳糖清除率來(lái)監(jiān)測(cè)肝血流動(dòng)力學(xué)，但半乳糖不僅由肝臟清除，在急性肝損傷中其清除可能難以檢測(cè)，目前缺乏相關(guān)有效的臨床證據(jù)。吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)是一種水溶性造影劑，在肝硬化和IH的情況下ICG也可被肝細(xì)胞清除后進(jìn)入膽汁循環(huán)。檢測(cè)ICG血漿清除率(indocyanine green plasma disappearance rate，ICG-PDR)簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)，可能是一種較為準(zhǔn)確的肝功能檢測(cè)方法。一項(xiàng)前瞻性研究[31]發(fā)現(xiàn)，在IH患者中檢測(cè)ICG-PDR是一種動(dòng)態(tài)評(píng)估肝功能和灌注情況的有價(jià)值的方法，相較于器官衰竭評(píng)估、動(dòng)脈血清乳酸、AST和INR，是預(yù)測(cè)28 d病死率的更好指標(biāo)，可用于對(duì)IH患者的危險(xiǎn)分層，基于這些優(yōu)勢(shì)，ICG-PDR有望作為IH的診斷甚至預(yù)后指標(biāo)。

IH的影像學(xué)檢查：(1)超聲檢查如腹部超聲?？砂l(fā)現(xiàn)下腔靜脈和肝上靜脈有被動(dòng)充血導(dǎo)致的擴(kuò)張，但其對(duì)IH的診斷價(jià)值有限。(2)胸片可顯示心臟增大、胸腔積液和肺充血等，CT或MRI有助于排除肝損傷的其他原因。(3)心電圖?？商崾緷撛谄髻|(zhì)性心臟病(如左室肥厚、心肌梗死、房性心律失常和傳導(dǎo)異常等)，超聲心動(dòng)圖可發(fā)現(xiàn)心臟收縮功能下降和明顯的肺動(dòng)脈高壓。(4)有創(chuàng)肝血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，可用于評(píng)估充血性肝病對(duì)急性肝損傷的影響，但目前在IH中的作用尚未明確。

IH患者入院后的初始氧水平和治療時(shí)間對(duì)于預(yù)測(cè)IH生物標(biāo)志物的峰值水平有重要價(jià)值，進(jìn)而對(duì)評(píng)估肝損傷水平有重要意義[32]。

一項(xiàng)多中心研究[11]表明，在ST段抬高型心肌梗死患者中，急診中出現(xiàn)缺氧性肝損傷(定義為AST升高≥2倍正常值上限)是住院期間發(fā)生IH和死亡的重要預(yù)測(cè)因子，是發(fā)生IH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(OR=2.572，95%CI: 1.166～5.675，P=0.019)。

6 診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷

Raurich等[26]指出，轉(zhuǎn)氨酶的快速升高和隨后的下降及初始AST/ALT比值的逆轉(zhuǎn)PT的延長(zhǎng)、血清肌酐的升高構(gòu)成的三聯(lián)生化異常，可提示IH的診斷。

IH尚無(wú)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前使用的標(biāo)準(zhǔn)源于病例報(bào)道及綜述中對(duì)IH臨床特征的總結(jié)：(1)具有循環(huán)或呼吸衰竭，嚴(yán)重感染等基礎(chǔ)疾??；(2)轉(zhuǎn)氨酶快速、顯著升高達(dá)正常值上限的20倍及以上，并具有可逆性，7～10 d內(nèi)恢復(fù)至接近正常；(3)排除其他病因(尤其是病毒性、藥/毒物性、免疫性肝炎等)導(dǎo)致的肝細(xì)胞壞死。IH患者病情較重，常不能耐受肝活組織學(xué)檢查，當(dāng)符合上述3條標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，診斷可無(wú)需肝活組織學(xué)檢查。對(duì)于合并多種疾病，尤其是凝血功能障礙的IH患者，通常不建議活檢。有專家[17]提出，轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常值上限的20～25倍即可診斷，不必行肝活組織學(xué)檢查；但如果低于20倍，則必須行肝活組織學(xué)檢查。

IH須與急性病毒性肝炎，藥物/毒物性肝損傷、急性膽道梗阻性疾病等存在類似轉(zhuǎn)氨酶變化的疾病相鑒別。急性病毒性肝炎的轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素可升高至正常值上限的5～10倍，但下降幅度均較緩慢，其預(yù)后主要取決于肝損傷的嚴(yán)重程度[33]。藥物/毒物肝損傷表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，ALP和/或膽紅素升高，伴或不伴有膽汁淤積，及時(shí)準(zhǔn)確識(shí)別出導(dǎo)致肝損傷的具體藥/毒物以及排除其他病因是診斷的關(guān)鍵[34]。急性膽道梗阻時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素通常升高至正常值上限的5～10倍水平之內(nèi)，且先于ALP和膽紅素水平的升高，此類膽道梗阻通常發(fā)生在一過(guò)性膽結(jié)石脫落的病程中，因此往往還合并膽石癥的臨床表現(xiàn)[33]。

7 病情預(yù)測(cè)與治療

7.1 病情預(yù)測(cè) 預(yù)測(cè)發(fā)生IH的危險(xiǎn)程度及IH的病情進(jìn)展對(duì)臨床決策有重要指導(dǎo)意義。Ghosh等[32]通過(guò)收集和分析動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)，利用IH相關(guān)肝酶及ATP等指標(biāo)變化來(lái)監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化，研究IH與體內(nèi)氧輸送及消耗的動(dòng)態(tài)關(guān)系，建立了一組數(shù)學(xué)模型，得出并驗(yàn)證相關(guān)模型參數(shù)。該研究提供了一種新的方法，通過(guò)肝細(xì)胞動(dòng)力學(xué)來(lái)模擬IH條件，預(yù)測(cè)IH生物標(biāo)志物及體內(nèi)氧的變化，預(yù)測(cè)肝臟受損程度及機(jī)體達(dá)到危急狀態(tài)時(shí)間，有助于臨床制訂和調(diào)整治療方案。北京安貞醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)[35]通過(guò)收集和分析1343例接受Stanford A型主動(dòng)脈夾層手術(shù)患者的臨床數(shù)據(jù)，建立、驗(yàn)證并測(cè)試了缺血性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，有助于預(yù)測(cè)術(shù)后的缺血性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)及進(jìn)一步預(yù)測(cè)發(fā)生缺血性肝損傷的概率，幫助臨床決策。

7.2 治療 目前，針對(duì)IH的治療主要是對(duì)基礎(chǔ)疾病的治療。此外，對(duì)并發(fā)癥及肝臟的治療也有一定作用?；A(chǔ)疾?。褐饕獮檠h(huán)/呼吸衰竭、低血容量性/感染性休克等。治療上，可通過(guò)充分的補(bǔ)液擴(kuò)容支持，糾正全身血流動(dòng)力學(xué)障礙，優(yōu)化全身循環(huán)，糾正肝微循環(huán)障礙，予以強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)管等治療；加強(qiáng)氧療，必要時(shí)呼吸機(jī)支持，及時(shí)改善缺氧狀態(tài)；積極抗休克、抗感染、抗心律失常等治療。并發(fā)癥：合并腎衰竭，予利尿、維持電解質(zhì)平衡、改善腎臟循環(huán)等治療，必要時(shí)予以腹透或血透治療。此外，血糖控制在IH管理中也很重要[17]。肝臟治療：改善肝臟微循環(huán)、抗氧化、保肝、退黃、降酶等。

IH相關(guān)的治療藥物和方案研究已有一定進(jìn)展，但部分研究尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，仍需進(jìn)一步探索?？寡趸瘎┤鏝-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine，NAC)、還原性谷胱甘肽、水飛薊素等對(duì)IH有積極作用。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[36]表明，NAC的應(yīng)用與IH和AKI急性腎損傷的發(fā)生率降低有關(guān)，可降低肝衰竭的病死率。最近研究[37-38]表明，烏司他汀可有效抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡，從而保護(hù)肝臟免受IR損傷。另有研究[39-40]發(fā)現(xiàn)，舒芬太尼可通過(guò)抑制活性轉(zhuǎn)錄因子4表達(dá)，進(jìn)一步抑制TP53BP2基因表達(dá)，保護(hù)肝臟免受IR損傷；貝前列素鈉可通過(guò)P38和JNK磷酸化通路預(yù)防小鼠肝臟IR損傷期間的細(xì)胞死亡，可有效降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，改善病理?yè)p傷。

理論上，分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)可清除由健康肝臟分解的小型疏水毒素，在提高肝臟循環(huán)和急性肝衰竭生存率方面具有積極前景，但目前尚無(wú)足夠的證據(jù)推薦常規(guī)應(yīng)用[17]。由于IH是心源性、循環(huán)性或呼吸衰竭的結(jié)果，通常合并肺、腎等其他器官系統(tǒng)衰竭，因此肝移植很少用于IH的治療。

基因敲除可能是IH治療的新方向。有研究[41]表明，敲除小鼠SphK1基因可顯著減輕肝IR損傷。SphK1基因可能是IR相關(guān)肝損傷治療中的一個(gè)新的有效靶點(diǎn)。有研究[42]指出，NLRP3基因在局灶性肝壞死中發(fā)揮重要作用，敲除NLRP3基因可減少炎癥介質(zhì)的釋放并減輕肝損傷。

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell，MSC)及其來(lái)源的MSC-CM和MSC-Exos對(duì)治療ALF和肝纖維化具有重要價(jià)值。MSC-CM通過(guò)IDO-1/KYN、HGF、纖維蛋白原樣蛋白1和IL-6/gp130等信號(hào)通路作用，可顯著改善肝再生能力，提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存活率，并且MSC-CM的治療效果與其親代MSC移植效果相似。MSC-Exos可抑制免疫作用，增強(qiáng)抗凋亡基因Bcl-xL表達(dá)，從而減輕肝纖維化，抑制肝細(xì)胞凋亡及促進(jìn)肝細(xì)胞再生[43-44]。

中醫(yī)藥對(duì)IH治療也有一定作用。植物提取物Bracteanolide A如蘆丁內(nèi)酯A、冬蟲(chóng)夏草內(nèi)酯A等預(yù)處理在動(dòng)物模型中可有效保護(hù)肝臟免受IR損傷，為肝臟手術(shù)后IR損傷的治療提供了新的藥物選擇[45]。海洋中褐藻提取物的主要成分——褐藻素(含有L-巖藻多糖)，可有效地保護(hù)免受IR誘導(dǎo)的肝損傷[46-47]。梔子中提取的京尼平苷可通過(guò)多種信號(hào)通路協(xié)同作用，發(fā)揮抗炎、抗氧化、調(diào)控細(xì)胞凋亡作用，緩解IR導(dǎo)致的肝損傷[48-49]。姜黃素(酚類色素)[50]和尿石素A(鞣花酸代謝產(chǎn)物)[51]預(yù)防性給藥在大鼠IR發(fā)揮了保護(hù)肝臟的作用，為相關(guān)藥物研發(fā)提供了可行前景。

8 小結(jié)

綜上所述，IH由嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病引起，預(yù)后較差。其發(fā)病機(jī)制尚待進(jìn)一步明確，典型的病理學(xué)特點(diǎn)為肉豆蔻外觀和肝小葉中心壞死，但臨床表現(xiàn)缺乏特異性，無(wú)特異性檢測(cè)方法，診斷標(biāo)準(zhǔn)尚需統(tǒng)一。臨床上以治療IH的基礎(chǔ)疾病為主，對(duì)并發(fā)癥及肝臟治療也有一定作用，IH病情預(yù)測(cè)及新療法仍有待進(jìn)一步研究。臨床醫(yī)師需提高對(duì)IH的認(rèn)識(shí)與重視，促進(jìn)對(duì)IH的及時(shí)診斷與治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：祝凱負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，整理文獻(xiàn)，撰寫(xiě)并修改論文；許紅梅負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫(xiě)、修改論文并審查稿件。