中藥外治1 685例腕管綜合征用藥規(guī)律和作用機(jī)制研究*

趙 偉，李小波，唐大偉

（成都市雙流區(qū)第一人民醫(yī)院，四川 成都 610200）

腕管綜合征（carpal tunnel syndrome，CTS）是由于多種因素導(dǎo)致腕管內(nèi)正中神經(jīng)損傷，出現(xiàn)橈側(cè)手指麻木、刺痛、感覺異常、功能障礙等癥狀的最常見周圍神經(jīng)卡壓性疾病[1]。歐洲流行病學(xué)研究[2]發(fā)現(xiàn)，CTS發(fā)病率為5%，女性高于男性，任何年齡階段均可發(fā)病，45～54歲為發(fā)病高峰。近年來隨著科技的發(fā)展、各種電子產(chǎn)品應(yīng)用程度的大大提升，CTS的發(fā)病率日益升高，且患病人群趨于年輕化，嚴(yán)重影響患者身心健康[3]。目前CTS的主要治療手段為手術(shù)治療和非手術(shù)治療，輕中度CTS以非手術(shù)治療為主。中醫(yī)藥以其良好療效而具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其中中藥外治法以臨床療效好、不良反應(yīng)少、安全性高等優(yōu)勢(shì)廣泛應(yīng)用于臨床。

由于本病的中醫(yī)證型尚未統(tǒng)一，臨床上治療的藥物也不盡相同，故本研究旨在通過分析中藥外治CTS的用藥規(guī)律，并通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析其可能的作用機(jī)制，為臨床治療CTS提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）明確診斷為CTS；（2）納入文獻(xiàn)為臨床研究類，暫不考慮是否為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（3）文獻(xiàn)與中藥外治CTS相關(guān)；（4）中藥外治方藥組成完整，不能出現(xiàn)“等”字；（5）經(jīng)中藥外治后患者臨床癥狀和相關(guān)指標(biāo)好轉(zhuǎn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）綜述、理論、病案報(bào)道、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)等類型文獻(xiàn)；（2）方藥不完整或者無具體方藥的研究；（3）口服中藥或者非復(fù)方研究。

1.3 數(shù)據(jù)來源 以“中藥”“腕管綜合征”為主題詞或關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年4月。此外，二次檢索綜述類和納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)錄入和預(yù)處理 首先使用Excel表格錄入作者、病例數(shù)、處方用藥等信息，規(guī)范處方藥名后運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V3.0）模板錄入處方信息，一人負(fù)責(zé)信息錄入，另一人負(fù)責(zé)信息核對(duì)。以2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》一部[4]為標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范所有藥物名稱，例如：醋乳香、制乳香統(tǒng)一為乳香，制川烏、川烏統(tǒng)一為川烏。

1.5 數(shù)據(jù)分析 通過中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院提供的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V3.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。此軟件包括數(shù)據(jù)上傳與數(shù)據(jù)下載部分，可進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析、方劑分析、舌脈、穴位等數(shù)據(jù)分析。本研究通過“數(shù)據(jù)分析”項(xiàng)下的“統(tǒng)計(jì)分析”和“方劑分析”功能分析藥物頻數(shù)、四氣、五味、歸經(jīng)、功效、關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析等。

1.6 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析核心處方治療CTS的作用機(jī)制

1.6.1 核心處方的有效化學(xué)成分和作用靶點(diǎn) 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)（http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）[5]獲取核心處方各中藥的化學(xué)成分，以口服利用度（oral bioavailability，OB）≥30%，類藥性（drug likeness，DL）≥0.18為篩選條件獲取各中藥的有效成分[6]，同時(shí)檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藥物成分進(jìn)行補(bǔ)充和完善，并將得到的有效成分在TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)收集相關(guān)靶點(diǎn)。隨后利用UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)（https://www.uniprot.org）[7]篩選作用于人類的蛋白靶點(diǎn)并轉(zhuǎn)換成標(biāo)準(zhǔn)的基因名，獲得核心藥物的候選靶點(diǎn)。

1.6.2 預(yù)測(cè)CTS靶點(diǎn) 通過GeneCards（https://www.genecards.org）[8]及OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)（https://www.omim.org）[9]獲得CTS靶點(diǎn)，其中將GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)中的關(guān)聯(lián)分?jǐn)?shù)（Relevance score）設(shè)置為≥10。

1.6.3 構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)及可視化網(wǎng)絡(luò)圖 利用Venn在線數(shù)據(jù)庫(kù)（http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/）[10]獲得藥物和疾病共同靶點(diǎn)，將共同靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING在線數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得PPI網(wǎng)絡(luò)，并利用Cytoscape 3.8.1軟件中cytoHubba插件得到PPI的關(guān)鍵靶點(diǎn)子網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)構(gòu)建“藥物有效成分-CTS-靶點(diǎn)”可視化網(wǎng)絡(luò)圖。

1.6.4 KEGG通路富集分析 通過R軟件及其“ggplot2”“clusterProfiler”“enrichplot”等安裝包對(duì)共同靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG通路富集分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初步檢索出247篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中中國(guó)知網(wǎng)84篇，萬方數(shù)據(jù)庫(kù)58篇，維普數(shù)據(jù)庫(kù)49篇，PubMed56篇，剔重后獲得146篇文獻(xiàn)。通過進(jìn)一步閱讀、篩選，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)51篇，最終篩選出66篇文獻(xiàn)。其中1項(xiàng)研究涉及2個(gè)處方，所以最終納入67首處方，涉及1 658例CTS患者。（見圖1）

2.2 中藥外治方法統(tǒng)計(jì) 本研究納入的66項(xiàng)研究中藥外治方法包括中藥熏洗、中藥外敷、中藥離子導(dǎo)入和中藥蠟療。其中以中藥熏洗和中藥外敷為主，二者所占比例高達(dá)96.96%（64/66），具體分布見圖2。

2.3 藥物統(tǒng)計(jì)

2.3.1 藥物頻數(shù) 本研究所納入的67首處方包含95味中藥，累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)為479次，平均頻數(shù)為5次。頻數(shù)＜5的中藥有65味，占23.38%（112/479）；頻數(shù)≥5的中藥30味，占76.62%（367/479）。紅花、桂枝、伸筋草、透骨草、威靈仙、川芎、海桐皮、當(dāng)歸等為使用頻數(shù)排名靠前的藥物。頻數(shù)≥5的藥物見表1。

表1 藥物頻數(shù)分布（頻數(shù)≥5）

2.3.2 藥物四氣 95味中藥四氣頻數(shù)累計(jì)出現(xiàn)428次，其中頻數(shù)由高到低依次為溫、平、寒、熱、涼，性溫、熱、平占88.55%（379/428），寒、涼占11.45%（49/428）。（見圖3）

2.3.3 藥物五味 95味中藥的五味頻數(shù)累計(jì)出現(xiàn)715次，其中頻數(shù)由高到低依次為辛、苦、甘、咸、酸，其中辛、苦、酸占93.70%（670/715），咸、酸占6.30%（45/715）。（見圖4）

2.3.4 藥物歸經(jīng) 95味中藥涉及除小腸經(jīng)之外的十一條歸經(jīng)，歸經(jīng)頻數(shù)累計(jì)出現(xiàn)1 070次，頻數(shù)靠前的歸經(jīng)為肝、脾、心、腎、膀胱等，其中肝、脾、心、腎、膀胱、肺經(jīng)占91.12%（975/1 070）。（見表2）。

表2 藥物歸經(jīng)分布

2.3.5 藥物功效 中藥功效分類參考高學(xué)敏主編新世紀(jì)全國(guó)高等中醫(yī)藥院校教材第一版《中藥學(xué)》[11]。95味中藥涉及17種功效分類，累計(jì)頻數(shù)為426，其中活血化瘀類居于首位（134次），其次為祛風(fēng)濕類、解表類、補(bǔ)虛類、清熱類等。（見圖5）

2.3.6 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 本研究將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為20（支持度約為30%），置信度為0.7，得到11個(gè)二聯(lián)高頻藥物組合，涉及8味中藥。其中伸筋草-透骨草、紅花-伸筋草、紅花-桂枝等為排名靠前的藥物組合。（見表3）將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為12（支持度約為20%），置信度為0.7，得到44個(gè)三聯(lián)高頻藥物組合，涉及20味中藥。其中紅花-伸筋草-透骨草、紅花-桂枝-伸筋草等為排名靠前的藥物組合。（見表4）為更加直觀展示高頻數(shù)藥物組合之間的關(guān)系，分別設(shè)置支持度為10%、20%、30%，置信度均為0.7，得到了藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖以反映高頻藥物治療CTS的關(guān)系。（見圖6～8）

表3 二聯(lián)高頻藥物組合表（支持度30%，置信度0.7）

表4 三聯(lián)高頻藥物組合表（支持度20%，置信度0.7）

2.3.7 藥物聚類分析 聚類分析是對(duì)所選取的方劑數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類，通過無監(jiān)督聚類算法，將聚類個(gè)數(shù)設(shè)定為3，即將67首處方分為3類。圖中不同的顏色代表不同類別，不同顏色點(diǎn)數(shù)的多少代表方劑的數(shù)量多少，越靠近回歸曲線，表示越與此類別的核心藥物越接近。（見圖9）第一類以桂枝、羌活、紅花、膽南星、川烏為主的類似處方有12首，第二類以紅花、川芎、伸筋草、桃仁、赤芍為主的類似處方有12首，第三類以透骨草、桂枝、威靈仙、伸筋草、紅花為主的類似處方有43首。（見表5）

表5 無監(jiān)督聚類核心組合（聚類個(gè)數(shù)為3）

2.4 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析“透骨草-桂枝-威靈仙-伸筋草-紅花”治療CTS的作用機(jī)制

2.4.1 核心處方藥物的有效化學(xué)成分和作用靶點(diǎn) 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)得到“透骨草-桂枝-威靈仙-伸筋草-紅花”有效活性成分39個(gè)。其中透骨草3個(gè)，桂枝5個(gè)，威靈仙5個(gè)，伸筋草3個(gè)，紅花18個(gè)，透骨草和紅花共同成分2個(gè)，桂枝和伸筋草共同成分1個(gè)，威靈仙和紅花共同成分1個(gè)，透骨草、桂枝、威靈仙和紅花共同成分1個(gè)。（見表6）

表6 “透骨草-桂枝-威靈仙-伸筋草-紅花”的有效活性成分

續(xù)表6：

2.4.2 獲取CTS靶點(diǎn) 以“carpal tunnel syndrome”為檢索詞，從GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)中得到相關(guān)靶點(diǎn)682個(gè)；以relevance score≥15為篩選條件，獲得652個(gè)靶點(diǎn)；從OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)得到CTS相關(guān)靶點(diǎn)637個(gè)，篩重后獲得疾病相關(guān)靶點(diǎn)1 267個(gè)。

2.4.3 構(gòu)建共同靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)圖 利用Venn數(shù)據(jù)庫(kù)將“透骨草-桂枝-威靈仙-伸筋草-紅花”的109個(gè)藥物靶點(diǎn)與1 267個(gè)CTS靶點(diǎn)取交集，以Venn圖的形式得到33個(gè)共同靶點(diǎn)。（見圖10）隨后將33個(gè)共同靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)，設(shè)置物種為“homo sapiens”，medium confidence為0.4，得到共同靶點(diǎn)額PPI網(wǎng)絡(luò)圖，其中涉及33個(gè)節(jié)點(diǎn)，250條邊。（見圖11）

將STRING得到的“tsv.”格式文件導(dǎo)入Cytoscape 3.8.1軟件，利用其cytoHubba插件的MCC分析法得到PPI網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵靶點(diǎn)子網(wǎng)絡(luò)。圖中顏色越深表示靶點(diǎn)分?jǐn)?shù)越高，越顯著。關(guān)鍵靶點(diǎn)依次為ALB、CASP3、EGFR、MYC、ERBB2、IL6、VEGFA、FOS、CCND1、ESR1、CASP8、CASP9等。（見圖12）

2.4.4 構(gòu)建“藥物成分-疾病-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖 通過Cytoscape 3.8.1軟件構(gòu)建“藥物成分-靶點(diǎn)-疾病”的可視化網(wǎng)絡(luò)圖。其中紅色倒三角形代表藥物有效成分，黃色圓形代表靶點(diǎn)，藍(lán)色菱形代表疾病，灰色線條代表各節(jié)點(diǎn)之間的相互聯(lián)系。（見圖13）

2.4.5 KEGG功能富集分析 利用R軟件的“ggplot2”“cluster－Profiler”“enrichplot”等安裝包對(duì)33個(gè)共同靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG富集分析，得到了87條相關(guān)信號(hào)通路，排名靠前的信號(hào)通路主要為卡波西肉瘤相關(guān)性皰疹病毒感染、癌癥中的蛋白多糖、人類巨細(xì)胞病毒感染、PI3K-AKT信號(hào)通路、鉑耐藥、直腸癌、乳腺癌、丙型肝炎病毒感染、EB病毒感染、MAPK信號(hào)通路等。（見圖14）

3 討 論

中醫(yī)學(xué)將腕管綜合征歸屬于“痹證”“筋傷”范疇，氣滯血瘀、絡(luò)脈不通是其主要病機(jī)，其病因主要分為內(nèi)因和外因。外感風(fēng)寒濕邪，或外傷、勞損等為外因；素體正氣虛弱，腠理不固是其內(nèi)因。外因侵襲腕部，素體虧虛，內(nèi)外合邪，筋脈損傷，瘀血內(nèi)阻，氣血運(yùn)行不暢而發(fā)病[12]。

中藥熏洗和中藥外敷是67首方劑治療CTS的主要給藥方式，二者均是通過局部用藥使中藥有效成分直接作用于患處發(fā)揮治療效果。兩者臨床療效顯著，還可避免口服藥物所引起的胃腸道反應(yīng)和肝腎損害等不良反應(yīng)。中藥熏洗通過藥力和熱力相結(jié)合，可發(fā)揮活血化瘀、調(diào)達(dá)氣血、消腫止痛等功效，從表皮筋肉到肌肉骨骼，逐層滲透，從而改善局部血循環(huán)[13]。中藥外敷是目前臨床上應(yīng)用較多的中醫(yī)外治方法之一。中藥外敷是通過皮膚表層的毛囊孔、皮脂腺等細(xì)微通道直接吸收貼敷藥物，可避免首過效應(yīng)，具有持久穩(wěn)定、使用方便優(yōu)勢(shì)[14]。中藥外治法簡(jiǎn)單有效，安全性高，臨床應(yīng)用廣泛。

本研究發(fā)現(xiàn)67首處方包含95味中藥，其中紅花、桂枝、伸筋草、透骨草、威靈仙等為頻數(shù)排名前五的藥物。紅花，性味辛溫，活血通經(jīng)止痛；桂枝，性味辛溫，入心經(jīng)，溫通經(jīng)脈，助陽化氣；伸筋草，辛苦溫，可祛風(fēng)除濕，舒筋活絡(luò)；透骨草性溫，味辛，歸肝、腎經(jīng)，能夠祛風(fēng)除濕，舒筋活血止痛，善治跌打損傷、瘀腫疼痛、骨節(jié)攣痹等；威靈仙通行十二經(jīng)，其性走竄，祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)止痛，為筋骨痹痛之常用藥。五者均屬于性味辛溫之品，辛能散能行，溫可溫陽散寒通脈。諸藥合用外洗患處，可奏溫經(jīng)通脈、散寒除濕止痛之功。此結(jié)果與性味統(tǒng)計(jì)結(jié)果相一致，四氣累計(jì)出現(xiàn)428次，五味累計(jì)出現(xiàn)715次，其中辛溫居于首位。辛溫之品通過外治之法，直達(dá)肌膚筋骨以驅(qū)散風(fēng)寒濕之邪，此與CTS易外感風(fēng)寒濕邪相一致。

關(guān)聯(lián)規(guī)則是數(shù)據(jù)挖掘最常用部分之一，中醫(yī)處方數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析可發(fā)現(xiàn)高頻數(shù)藥對(duì)，其是對(duì)古今醫(yī)家長(zhǎng)期醫(yī)療實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)[15]。本研究通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，伸筋草-透骨草、紅花-伸筋草、紅花-桂枝、桂枝-伸筋草、紅花-透骨草、透骨草-威靈仙等為排名靠前的二聯(lián)高頻藥物組合，紅花-伸筋草-透骨草，紅花-桂枝-伸筋草等為排名靠前的三聯(lián)高頻藥物組合，這些排名靠前的藥物組合涉及中藥為伸筋草、透骨草、紅花、桂枝、威靈仙，此與高頻數(shù)單藥相一致。這些高頻單藥和藥物組合是祛風(fēng)濕類藥、活血化瘀類藥及解表藥之間的組合，與中藥外治CTS常見藥物功效分類一致。“透骨草-桂枝-威靈仙-伸筋草-紅花”中的有效成分槲皮素、山柰酚、木犀草素、黃芩素等均屬于黃酮化合物。黃酮類化合物與糖結(jié)合形成苷，可發(fā)揮良好的消炎、鎮(zhèn)痛作用[16]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，伸筋草的主要有效成分為生物堿、三萜類、揮發(fā)油等，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌等藥理作用，可用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、頸椎病和急慢性軟組織損傷等疾病[17]?！侗静菥V目》曰：“透骨草，治療筋骨一切風(fēng)濕疼痛攣縮，寒濕腳氣”。透骨草亦可抗炎鎮(zhèn)痛、抗菌，可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、頸椎病、肩周炎、足跟痛等疾病[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，透骨草中的槲皮素、山柰酚等具有抗炎、抗過敏和抗真菌等作用，復(fù)方透骨草溶液外用時(shí)可通過抑制IL-1β發(fā)揮抗炎、抑菌作用[19-20]。紅花是臨床上廣泛應(yīng)用的活血化瘀類中藥，其包含黃酮類、生物堿類、聚炔類、木脂素類、倍半萜類、多糖類等多種成分具有降血壓、抗凝血、抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等作用[21]。桂枝辛甘溫，可用于治療腕腹冷痛、血寒經(jīng)閉、關(guān)節(jié)痹痛等[22]。其在關(guān)節(jié)病中的應(yīng)用較為廣泛。黃熙杰等[22]通過桂枝加葛根湯治療頸椎病的Meta分析發(fā)現(xiàn)，其可明顯改善風(fēng)濕性頸椎病所致的頭痛、頸部疼痛、頭暈等癥狀。吳泳昕等[23]通過83例退行性骨關(guān)節(jié)病患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)中桂枝湯治療退行性骨關(guān)節(jié)病可獲良效。威靈仙是臨床上治療風(fēng)濕痹痛的要藥，用于治療風(fēng)濕痹痛、肢體麻木、筋脈拘攣、屈伸不利等癥。臨床應(yīng)用和藥理學(xué)研究顯示，威靈仙的抗炎效果好，以威靈仙為主藥的復(fù)方治療痹證、關(guān)節(jié)炎等疾病療效佳[24]。綜上，目前關(guān)于伸筋草、透骨草、紅花、桂枝、威靈仙對(duì)CTS的應(yīng)用可能與抗炎、抗風(fēng)濕有關(guān)。

本研究通過無監(jiān)督聚類將處方分為三類，“透骨草-桂枝-威靈仙-伸筋草-紅花”為最常用處方?！巴腹遣?桂枝-威靈仙-伸筋草-紅花”為中藥外治CTS的基本藥物組合，且此藥物組合中的藥味和功效較為集中。藥味均為辛溫，多具有祛風(fēng)濕、溫經(jīng)通絡(luò)、散寒止痛等功效，但其作用機(jī)制并不明確。

為此本研究繼續(xù)運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理方法進(jìn)一步探索“透骨草-桂枝-威靈仙-伸筋草-紅花”治療CTS的作用機(jī)制。研究結(jié)果表明，“透骨草-桂枝-威靈仙-伸筋草-紅花”的有效藥物成分為39個(gè)，涉及谷甾醇、山柰酚、槲皮素、兒茶素、刺芒柄花素、黃芩素、木犀草素等，與CTS相關(guān)的共同作用靶點(diǎn)33個(gè)。PPI結(jié)果顯示核心藥物組合治療CTS的關(guān)鍵靶點(diǎn)為ALB、CASP3、EGFR、MYC、ERBB2、IL6、VEGFA、FOS、CCND1、ESR1、CASP8、CASP9等，關(guān)鍵靶點(diǎn)參與卡波西肉瘤相關(guān)性皰疹病毒感染、癌癥中的蛋白多糖、人類巨細(xì)胞病毒感染、PI3K-AKT信號(hào)通路、鉑耐藥、直腸癌、乳腺癌、丙型肝炎病毒感染、EB病毒感染、MAPK信號(hào)通路等發(fā)揮治療CTS的作用。

PI3K-Akt信號(hào)通路和MAPK信號(hào)通路在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用[25]。PI3K/Akt通路參與細(xì)胞中的多種活動(dòng)，其中PI3K家族為脂質(zhì)激酶，在炎癥、腫瘤、免疫學(xué)疾病及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)等機(jī)制中具有重要作用；Akt，又稱為蛋白激酶B，與細(xì)胞內(nèi)很多信號(hào)通路有關(guān)[26-27]。PI3K信號(hào)可相互作用于樹突狀細(xì)胞表面的CD80/CD86，調(diào)節(jié)IL-6的分泌[28]。MAPK是細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的介導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶信號(hào)通路，包括p38、ERK、JNK、ERK5等多個(gè)亞家族。有研究發(fā)現(xiàn)，p38、ERK、JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化與骨關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)，其可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），加速關(guān)節(jié)軟骨病理性降解等[29-30]。IL-6是單核巨噬細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞2分泌的多效性促炎性細(xì)胞因子，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜中大量表達(dá)IL-6，滑液中IL-6與慢性滑膜炎及關(guān)節(jié)破壞嚴(yán)重程度密切相關(guān)[31-32]。IL-6可通過激活MAPK信號(hào)通路導(dǎo)致滑膜組織炎性增生、破壞關(guān)節(jié)骨與軟骨。此外，有研究[33]發(fā)現(xiàn)，刺芒柄花素可增加骨質(zhì)疏松大鼠骨密度，下調(diào)骨組織中IL-6的表達(dá)，防治去勢(shì)骨質(zhì)疏松大鼠，其機(jī)制可能與抑制破骨細(xì)胞的骨吸收及調(diào)控p38 MAPK/MMP-9信號(hào)通路有關(guān)。

綜上所述，本研究通過分析1 685例患者的中藥處方外治CTS發(fā)現(xiàn)，“透骨草-桂枝-威靈仙-伸筋草-紅花”為中藥外治CTS的基本藥物組合，其作用機(jī)制主要為通過PI3K-Akt信號(hào)通路和MAPK信號(hào)通路發(fā)揮抗炎效應(yīng)。