張雪 于瑩 陳正超 劉凱波

世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，截止2019年全球約有2.96億人感染慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B,HBV)，HBV感染不僅通過(guò)引起肝臟損傷直接影響患者健康，并且由于肝功能異常導(dǎo)致的高血壓、高血糖等代謝綜合征和免疫系統(tǒng)疾病及HBV感染潛在的污名化，導(dǎo)致HBV感染對(duì)患者身體功能及心理健康均存在多方面影響[1]。妊娠婦女由于激素水平和血液循環(huán)系統(tǒng)的變化增加了負(fù)面情緒和代謝相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，合并HBV感染不僅增加了HBV感染帶來(lái)的負(fù)面影響，更由于對(duì)HBV母嬰傳播的擔(dān)憂進(jìn)一步增加孕產(chǎn)婦心理與生理健康的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

預(yù)防HBV母嬰傳播技術(shù)進(jìn)展迅速，目前國(guó)內(nèi)外圍產(chǎn)期預(yù)防HBV母嬰傳播的有效干預(yù)措施已基本達(dá)成共識(shí)[2]，世界衛(wèi)生組織也明確提出了消除HBV母嬰傳播目標(biāo)要求[3]，但HBV感染對(duì)孕產(chǎn)婦健康狀況特別是心理健康狀況的影響仍有待進(jìn)一步研究。本研究采用回顧性研究方法對(duì)“北京市圍產(chǎn)保健管理登記卡”登記的孕產(chǎn)婦臨床資料進(jìn)行分析，探討HBV感染對(duì)孕產(chǎn)婦孕期及產(chǎn)后健康狀況的影響，為加強(qiáng)感染孕產(chǎn)婦孕期心理及相關(guān)并發(fā)癥管理提供參考。

資料與方法

一、資料來(lái)源

收集2020年“北京市圍產(chǎn)保健管理登記卡”中填報(bào)了HBV表面抗原結(jié)果的孕產(chǎn)婦臨床資料，共有155 970例，其中HBV表面抗原陽(yáng)性的孕產(chǎn)婦4 246例，HBV表面抗原陰性的孕產(chǎn)婦151 724例。

4 246名HBV感染孕產(chǎn)婦平均年齡為(31.7±4.2)歲，主要為大學(xué)及以上學(xué)歷(3 367例，79.3%)，在校或在職人員(3 808例，89.7%)。其中2 114例(49.8%)夫妻均為外地戶籍，875例(20.6%)孕婦為外地戶籍但其丈夫?yàn)楸臼袘艏? 257(29.6%)例夫妻雙方均為外地戶籍。本研究納入在北京市建立母子健康檔案并在北京市分娩的孕產(chǎn)婦，排除在北京市產(chǎn)檢，但是沒(méi)有在北京市分娩無(wú)法獲得孕產(chǎn)結(jié)局的孕產(chǎn)婦。

二、方法

1.基本研究設(shè)計(jì)：采用隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，對(duì)4 246例HBV表面抗原陽(yáng)性孕婦及151 724例對(duì)照孕婦的一般社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)資料、孕產(chǎn)期心理健康情況、重要孕產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行分析，探討HBV感染對(duì)孕產(chǎn)婦心理及生理健康可能的影響。

2.評(píng)價(jià)指標(biāo):

(1)乙型肝炎病毒感染。

將所有HBV表面抗原陽(yáng)性情況定義為HBV感染，包括乙型肝炎病毒E抗原(HBeAg)陽(yáng)性與陰性，包括肝功能正常與異常，包括乙型肝炎病毒量(HBV DNA)≥2×105IU/mL和<2×105IU/mL。

(2)孕產(chǎn)期心理評(píng)估指標(biāo)。

孕期心理評(píng)估采用抑郁自評(píng)量表(Patient Health Questionnaire PHQ-9)量表[4-5]，本研究納入孕產(chǎn)婦孕早期、孕中期或孕晚期任意一次得分最高的評(píng)分，將孕期心理狀況分為“未見(jiàn)異常”(0～4分)和“可疑高?；蛞钟艨赡苄源蟆?5分及以上)。

產(chǎn)后心理評(píng)估采用愛(ài)丁堡產(chǎn)后抑郁量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale EPDS)量表[5]，將產(chǎn)后心理狀況分為“未見(jiàn)異常”(0～8分)和“可疑高?；蛞钟艨赡苄源蟆?9分及以上)。

(3)重要孕產(chǎn)期并發(fā)癥指標(biāo)。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)、妊娠高血壓綜合征(不包括妊娠合并慢性高血壓及慢性高血壓并發(fā)子癇前期)、妊娠期糖尿病(不包括糖尿病合并妊娠)、妊娠合并免疫系統(tǒng)疾病。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用stata14.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用頻率及百分率表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、HBV感染孕產(chǎn)婦孕期及產(chǎn)后心理健康狀況

106 883名孕婦填寫(xiě)PHQ-9量表，其中HBV感染孕婦2 583例，未感染孕婦104 300例。孕期心理狀況評(píng)分為“可疑高?；蛞钟艨赡苄源蟆钡脑袐D中，HBV感染孕婦有612例，發(fā)生率為23.7%(612/2 583)，未感染HBV孕婦21 298例，發(fā)生率為20.4%(21 298/104 300)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

46 219名產(chǎn)婦填寫(xiě)EPDS量表，其中HBV感染產(chǎn)婦812例，未感染孕婦45 407例。產(chǎn)后心理狀況評(píng)分為“可疑高危或抑郁可能性大”的產(chǎn)婦中，HBV感染產(chǎn)婦133例，發(fā)生率為16.4%(133/812)；未感染HBV產(chǎn)婦7 053例，發(fā)生率為15.5%(7 053/45 407)，兩者差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

考慮可能影響孕期心理的其他社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)影響因素(學(xué)歷，年齡，戶籍，就業(yè)情況)進(jìn)行多因素分析顯示，HBV感染是孕產(chǎn)婦孕期發(fā)生抑郁的危險(xiǎn)因素，同時(shí)孕婦年齡低、學(xué)歷低、孕婦及配偶為外地戶籍和無(wú)業(yè)及失業(yè)均為孕婦孕期發(fā)生抑郁的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表1。

表1 孕期心理影響因素多因素分析

但是針對(duì)產(chǎn)后抑郁的多因素分析顯示，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.05, 95%CI：0.87～1.27,P=0.608)。

三、HBV感染孕產(chǎn)婦孕產(chǎn)期并發(fā)癥情況

1.ICP：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示，HBV感染孕產(chǎn)婦發(fā)生ICP發(fā)生率為0.8%(33/4 246),未感染孕產(chǎn)婦發(fā)生率為0.2%(224/151 724)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]北京市部分HBV感染孕產(chǎn)婦在傳染病專(zhuān)科醫(yī)院接診，此類(lèi)醫(yī)院同時(shí)為處理肝臟及皮膚疾病技術(shù)水平較高醫(yī)療機(jī)構(gòu)，因此，針對(duì)產(chǎn)婦建檔分娩醫(yī)療機(jī)構(gòu)是否為專(zhuān)科醫(yī)院進(jìn)行分層分析，同時(shí)考慮其他可能影響ICP發(fā)生的影響因素進(jìn)行多因素分析，在非傳染病專(zhuān)科醫(yī)院中，HBV感染、多胎妊娠、高血壓是發(fā)生ICP的危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表2)。

表2 ICP多因素分析 - 非傳染病專(zhuān)科醫(yī)院建檔分娩

在傳染病專(zhuān)科醫(yī)院中HBV感染不增加其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.77，95%CI：0.36～1.64，P=0.494)。

2.其他常見(jiàn)孕期并發(fā)癥：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示，HBV感染孕產(chǎn)婦妊娠期糖尿病發(fā)生率為16.1%(682/4 246)、免疫系統(tǒng)疾病發(fā)生率為0.4%(16/4 246)，未感染孕婦妊娠期糖尿病發(fā)生率為16.2%(24 579/151 724)、免疫系統(tǒng)疾病發(fā)生率為0.4%(568/151 724)，兩者差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HBV感染孕產(chǎn)婦妊娠期高血壓綜合征發(fā)病率為2.2%(95/4 246)，未感染孕婦發(fā)生率分別為3.3%(4 998/151 724)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HBV感染孕產(chǎn)婦妊娠期高血壓發(fā)生率較未感染孕婦低。

進(jìn)一步考慮影響妊娠期高血壓發(fā)生的其他因素進(jìn)行多因素分析顯示，HBV感染對(duì)孕產(chǎn)婦妊娠期高血壓綜合征發(fā)生沒(méi)有影響(OR=0.83，95%CI=0.65～1.07，P=0.148)，見(jiàn)表3。

表3 妊娠高血壓綜合征多因素分析

討 論

一、乙型肝炎病毒感染增加孕婦孕期發(fā)生抑郁的風(fēng)險(xiǎn)

國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，HBV對(duì)患者身體功能與心理健康方面都會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響；且不僅慢性乙型肝炎患者，HBV表面抗原攜帶者相比健康人群更有可能患有心理疾病[6-8]。慢性HBV感染可能從多個(gè)方面影響孕期婦女心理健康，首先，與HBV潛在的污名化有關(guān)，HBV感染者在生活、工作、婚育等各方面，均有可能受到“歧視”、“區(qū)別對(duì)待”等，使其產(chǎn)生病恥感，產(chǎn)生負(fù)面心理情緒[9]。其次、HBV患者與抑郁癥發(fā)生存在炎癥和應(yīng)激上的共同機(jī)制[10]。最重要的一方面，因擔(dān)心母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)，HBV感染孕婦對(duì)胎兒健康的憂慮從而影響自身心理健康, 研究表明，采用了預(yù)防母嬰傳播措施后，產(chǎn)婦的負(fù)面情緒得到明顯改善[11]。本研究顯示，HBV感染增加了孕婦孕期抑郁發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但并不增加產(chǎn)后抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究對(duì)象為HBV表面抗原陽(yáng)性孕婦，并不僅為慢性乙型肝炎孕婦，該人群孕期抑郁的主要原因并不是肝臟疾病本身帶來(lái)的，而是孕婦對(duì)胎兒健康的憂慮；分娩后，預(yù)防母嬰傳播獲得成功，新生兒未感染乙型肝炎，感染產(chǎn)婦不再存在比普通產(chǎn)婦更多的負(fù)面情緒；本研究結(jié)果也充分說(shuō)明了這點(diǎn)。研究提示[12-14]，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)HBV感染孕婦健康宣教，使其正確認(rèn)識(shí)孕產(chǎn)期接受規(guī)范預(yù)防母嬰干預(yù)后母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)極低，消除孕產(chǎn)婦對(duì)兒童感染的焦慮情緒；加強(qiáng)孕期健康教育和家庭、社會(huì)、醫(yī)務(wù)人員的社會(huì)支持力度后，HBV感染孕婦焦慮和抑郁程度更低,心理健康狀態(tài)更佳。本研究發(fā)現(xiàn)，孕婦年齡低、學(xué)歷低、孕婦及配偶為外地戶籍和無(wú)業(yè)及失業(yè)均為孕婦孕期發(fā)生抑郁情緒的危險(xiǎn)因素，對(duì)這部分HBV感染人群應(yīng)更加關(guān)注妊娠期心理健康狀況。

根據(jù)原始效度研究PHQ-9量表可細(xì)分為5個(gè)嚴(yán)重程度(0～4分,5～9分,10～14分,15～19分)[5]，本研究為提高孕期抑郁發(fā)現(xiàn)的靈敏度，將截?cái)嘀翟O(shè)置抑郁風(fēng)險(xiǎn)最低的>5分為存在抑郁發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)靈敏度可達(dá)0.97；為更好的評(píng)估產(chǎn)后抑郁情況，本研究采用產(chǎn)后抑郁專(zhuān)用量表EPDS[5]，通常采用截?cái)嘀?～10分為篩查產(chǎn)后抑郁陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，本研究采用截?cái)嘀?，此時(shí)靈敏度為0.85[15]。由于產(chǎn)后量表EPDS填寫(xiě)復(fù)雜，且靈敏度較孕期PHQ-9略低，也可能為未發(fā)現(xiàn)HBV感染增加產(chǎn)后抑郁發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)原因之一。國(guó)內(nèi)已有研究發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)后人群中，PHQ-9 和 EPDS 量表具有良好的同質(zhì)信度，相較于EPDS，PHQ-9填寫(xiě)簡(jiǎn)便,易于理解[16]，在未來(lái)研究中可以考慮產(chǎn)后與孕期同樣采用PHQ-9評(píng)估，以便更科學(xué)地比較分娩前后的心理健康變化。

二、HBV感染增加ICP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)HBV感染是否增加ICP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并不一致[17-19]。本研究結(jié)果顯示，在非傳染病專(zhuān)科醫(yī)院分娩的孕婦乙型肝炎感染增加ICP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而在傳染病專(zhuān)科醫(yī)院，未發(fā)現(xiàn)乙型肝炎感染增加ICP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，考慮可能原因?yàn)閷?zhuān)科醫(yī)院對(duì)肝臟疾病診斷更加明確，ICP為排除性診斷[20]，在傳染病專(zhuān)科醫(yī)院皮膚瘙癢、肝功能受損等癥狀及其他膽汁淤積性疾病更容易給予明確的專(zhuān)科診斷。

ICP為妊娠期較嚴(yán)重的并發(fā)癥，容易發(fā)生一系列不良妊娠結(jié)局[21]。研究表明，乙型肝炎E抗原(HBeAg)攜帶者的ICP風(fēng)險(xiǎn)高于未攜帶HBeAg孕婦，HBeAg通過(guò)免疫反應(yīng)增加HBV對(duì)膽汁酸代謝的影響，從而增加ICP的風(fēng)險(xiǎn)[17]，不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率與患者膽汁酸水平密切相關(guān)[22]。本研究還發(fā)現(xiàn)高血壓及多胎妊娠也同樣為ICP發(fā)生的高危因素，應(yīng)重視HBV感染特別是HBeAg陽(yáng)性合并多胎妊娠及妊娠期高血壓疾病孕婦皮膚瘙癢的主訴，監(jiān)測(cè)此人群血清膽汁酸水平[20]，發(fā)現(xiàn)異常后監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況、降低血清膽汁酸水平、選擇最佳終止妊娠時(shí)機(jī)，從而降低母嬰并發(fā)癥和改善母兒妊娠結(jié)局。

三、HBV感染未增加其他妊娠期并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

本研究并未發(fā)現(xiàn)HBV感染增加免疫系統(tǒng)疾病、妊娠期糖尿病和妊娠高血壓綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)HBV感染是否增加上述三種疾病風(fēng)險(xiǎn)并不一致[23-25]，有文獻(xiàn)報(bào)道，HBV感染者妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與乙型肝炎糖代謝異常與肝炎嚴(yán)重程度及是否發(fā)生肝硬化相關(guān)[26]，肝功能異常增加高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)[27]。本研究的研究對(duì)象為所有HBV表面抗原陽(yáng)性孕產(chǎn)婦,其他研究發(fā)現(xiàn)人群中慢性HBV感染者患慢性乙型肝炎的比例大約為1/3[28]，因此，本研究未顯示出增加上述三種妊娠期并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，也提示HBV感染孕婦加強(qiáng)孕期管理，控制病毒載量，將肝功能控制在正常范圍內(nèi)，并不增加常見(jiàn)妊娠期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步研究需詳細(xì)探討不同病毒載量和肝功能狀態(tài)的HBV感染對(duì)妊娠期并發(fā)癥的影響。