李萌 郭紅燕 高妍 楊菁 周延 吳郁 李圓

子宮內膜間質肉瘤(endometrial stromal sarcoma，ESS)是僅次于子宮平滑肌肉瘤的第二常見子宮肉瘤，占子宮肉瘤的7%～25%[1]。2014年WHO將子宮內膜間質腫瘤分為四類，即子宮內膜間質結節(jié)、低級別子宮內膜間質肉瘤(low grade endometrial stromal sarcoma，LGESS)、高級別子宮內膜間質肉瘤和未分化子宮肉瘤[2]。其中LGESS是一種生長緩慢的低度惡性腫瘤，預后良好，但晚期有復發(fā)可能。該疾病復發(fā)率為23%～59%，復發(fā)后死亡率達15%至25%，目前報道總死亡率不足10%[3]。由于臨床缺乏特異性表現，術前影像學診斷困難，最終需依靠術后病理診斷，往往容易造成誤診、漏診[4]。該疾病罕見，缺乏大樣本的臨床報道，本研究通過回顧及追蹤21例LGESS患者資料，分析其臨床特點、影像學表現、病理特征、治療方式及疾病預后，以期為臨床提供參考。

資料與方法

1.一般資料：2010年1月至2020年10月北京大學第三醫(yī)院婦科收治的LGESS患者共21例，收集其資料，包括患者的年齡、期別、臨床癥狀、影像學檢查、冰凍病理、石蠟病理、手術方式、術后輔助治療、復發(fā)情況及生存狀態(tài)。采取門診復查或電話隨訪的方式了解患者目前狀態(tài)，隨訪時間截止2021年1月31日。年齡范圍17～79歲，平均發(fā)病年齡為(42.1±15.4)歲，術后隨訪10～205個月，中位隨訪時間為85個月，平均隨訪時間(85.7±51.7)個月。

2.統(tǒng)計學處理：采用SPSS 25.0進行統(tǒng)計學分析，計量資料用均數±標準差表示，計數資料用百分數表示。兩組間率比較采用卡方檢驗，理論頻數小于5采取Fisher精確檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結果

21例LGESS患者診斷期別大多為早期，Ⅰ-Ⅱ期(80.9%)。臨床表現分別為月經量增多或陰道不規(guī)則出血(42.8%)、無癥狀(33.3%)、盆腔包塊(14.2%)、下腹痛(9.5%)。術前檢查盆腔B超多提示子宮肌瘤或子宮腺肌癥。僅有1例患者盆腔B超及MRI均提示肉瘤可能。術前盆腔核磁資料較少，多為術后或復發(fā)后檢查。21例患者中有7例患者術中進行了冰凍檢查，僅有1例提示LGESS。12例清掃淋巴結的患者中僅有1例患者病理提示腹主動脈旁淋巴結有轉移，而盆腔淋巴結未見轉移，隨訪8年10個月，并未復發(fā)。截止隨訪時間，有10例患者術后出現復發(fā)，復發(fā)部位主要為盆腔，復發(fā)間隔19～84個月，平均復發(fā)時間(48.5±22.5)個月，5例保留卵巢及1例僅切除子宮病灶患者均復發(fā)，僅切除子宮病灶患者術后成功完成生育，但剖宮產同時切除子宮及雙附件。10例復發(fā)患者中3例已因本疾病死亡，其中2例分期為Ⅲ期，1例保留卵巢。

21例LGESS患者術后復發(fā)情況及影響因素：5例保留卵巢的復發(fā)率為100%，與切除卵巢者比較，差異有統(tǒng)計學意義。淋巴結清掃對比未淋巴結清掃，差異有統(tǒng)計學意義。其余因素比較，差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 21例LGESS患者各種影響因素的術后復發(fā)情況

討論

1.臨床特點:LGESS發(fā)病年齡大多為40～55歲的女性[4]，本研究中患者的平均發(fā)病年齡為(42.1±15.4)歲，與文獻報道相符。其臨床癥狀不具有特異性，往往表現為異常陰道出血、腹痛，也有一部分患者無癥狀。

2.影像學表現:LGESS超聲影像表現多變，腫塊通常位于子宮肌層，有時也可伸入宮腔，并有彌漫性肌層增厚，腫塊內多發(fā)性囊性變性，不易與子宮平滑肌瘤、子宮腺肌病相鑒別[5]。MRI影像表現不一，缺乏典型的影像，表現為息肉樣子宮內膜腫塊或類似平滑肌瘤伴囊性變的肌層腫塊，邊界清楚或者邊界不規(guī)則[6]。向宮腔生長者需要與息肉和內膜癌、宮頸癌鑒別；肌壁間生長者需要與子宮肌瘤變性鑒別。侵犯肌層者往往表現為蠕蟲樣或結節(jié)狀浸潤，邊界不清。由于子宮內膜間質肉瘤易侵犯血管，MRI可表現為蠕蟲樣結節(jié)沿子宮靜脈蔓延。需與靜脈內平滑肌瘤相鑒別[7]。

3.病理特征:LGESS肉眼觀腫瘤呈黃色蠕蟲樣。鏡下表現為舌狀浸潤肌層生長，細胞小而圓，核分裂象少，周圍可見螺旋動脈樣的小血管均勻分布，類似于正常的增生期子宮內膜，?？梢娏馨脱芮址?。免疫組化常見ER、PR、CDl0陽性,融合基因JAZF1 FISH具有特異性[8]。往往需與子宮內膜間質結節(jié)及平滑肌源性腫瘤相鑒別。LGESS的冰凍診斷有一定難度，本研究中僅1例冰凍與石蠟病理一致，難點在于(1)冰凍切片中腫瘤生長的邊界難以全面評估，而LGESS的診斷需要全面評估腫瘤的邊界[8]；(2)子宮內膜間質腫瘤鏡下形態(tài)學與平滑肌源性腫瘤具有相似性，而冰凍切片中的假象會進一步增加診斷的難度；(3)LGESS的診斷需要依據臨床表現、組織形態(tài)、生長方式、免疫組化及分子檢測等多方面情況綜合分析。

4.治療:LGESS治療方式以手術為主，輔以內分泌治療或放化療。但目前治療尚存在爭議，主要表現為以下幾個方面。

(1)手術是否切除淋巴結的問題。Barney等[9]對1 010例ESS患者進行meta分析，發(fā)現進行淋巴結清掃并不會改變患者的生存率。Signorelli等[10]研究隨訪64例LGESS，19例淋巴結清掃患者僅有3名淋巴結受累，16例早期LGESS中僅有1名淋巴結受累(5%)，認為沒有跡象表明可以對早期LGESS進行系統(tǒng)的淋巴結清掃術。目前，NCCN指南已不推薦淋巴結清掃。Chan等[11]對831例ESS研究發(fā)現淋巴結清掃的患者中有近10%發(fā)生淋巴結轉移，其生存率明顯低于無淋巴結轉移者(35.3% vs 80.1%)。本研究12例淋巴結清掃患者中僅有1例淋巴結轉移，術后隨訪8年10個月仍未復發(fā)。鑒于LGESS淋巴結轉移率低，不建議常規(guī)進行淋巴結清掃，術前影像學有淋巴結轉移者除外。本研究中清掃淋巴結較未清掃淋巴結的復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義，與其他研究不一樣，考慮樣本量小，可能存在誤差偏倚。

(2)保留卵巢與保留生育問題。LGESS屬雌激素依賴腫瘤，保留卵巢影響疾病復發(fā)，《2021NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南》[12]建議切除卵巢，但有研究表明保留卵巢并不影響生存率，年輕女性能否保留卵巢？一項涉及17項研究LGESS的meta分析[13]表明，保留卵巢組比切除卵巢組腫瘤復發(fā)率顯著增加(46.8% vs 24.2%)，而兩組死亡率卻沒有差異(5.9% vs 7.0%)。一項納入831名ESS患者的研究[11]發(fā)現，Ⅰ-Ⅱ期年輕女性切除卵巢與保留卵巢的患者5年生存率差異無統(tǒng)計學意義，認為早期ESS的年輕患者可以考慮保留卵巢。本研究中有5例患者切除子宮保留卵巢，術后均復發(fā)(100%)，且其中1例死亡，因此仍建議切除卵巢。

Bai等[14]回顧性研究中19例LGESS進行了子宮病灶切除，其中5名患者術后成功完成生育，認為LGESS可行保留生育能力的手術，但平均復發(fā)間隔僅為20.5個月，建議完成生育后盡早切除子宮。本研究中1例僅切除子宮病灶的患者成功完成生育，但剖宮產同時切除子宮及雙附件，因此對于有強烈生育愿望的女性來說或許可行保留生育功能的手術。

(3)內分泌治療。文獻報道[15]，30年前LGESS病死率可高達19%～50%，而最近的研究顯示，病死率不足10%，有學者認為這歸結于內分泌治療的應用。而多項研究表明，內分泌治療并不能提高生存率，但可以降低復發(fā)或延緩復發(fā)。Barney等[9]對1 010例ESS患者進行meta分析發(fā)現，輔助性激素治療與提高任何期別、分級的存活率不相關。Comert等[16]回顧性分析37例LGESS患者的資料，認為任何期別LGESS術后激素治療均可降低復發(fā)率。本研究中進行內分泌治療與未進行內分泌治療比較，復發(fā)率并無顯著差異。由于樣本量小，存在偏倚誤差，需更多的樣本資料進一步分析證實。

(4)放療與化療。Bai等[14]追蹤153例LGESS的回顧性分析發(fā)現，初治手術后接受輔助治療(放療、激素治療、 化療)的患者5年無復發(fā)生存率(放療者92.0%、激素治療者77.7%、 化療者74.2%)均高于術后未做放化療及激素治療等輔助治療的觀察者(54.8%)，復發(fā)患者再次手術后接受輔助治療(放療、激素治療、 化療)的5年生存率(放療者94.1%,激素治療者96.0%,化療者94.4%)均高于術后未做放化療及激素治療等輔助治療的觀察者(78.6% )，認為術后輔助治療有一定益處。本研究中因放化療樣本例數少，有待大樣本進一步考證。

綜上所述，盡管LGESS臨床診斷困難，但總結病例仍有一些特征可循。本研究認為LGESS有易侵犯肌層及脈管的特點，在影像學上可表現為蠕蟲樣或結節(jié)狀浸潤，邊界不清，及沿子宮靜脈蔓延的特征；治療方式上，認為保留卵巢是影響預后的重要因素，建議切除卵巢；淋巴結轉移率低，不建議常規(guī)淋巴結清掃。術后輔助治療對復發(fā)的影響今后需更多的樣本資料進一步證實。